- 腎內(nèi)科學(xué)(第2版)
- 諶貽璞主編
- 7847字
- 2021-04-16 12:54:52
第三節(jié) 狼瘡性腎炎的治療原則、具體措施、評價及展望
一、制訂狼瘡性腎炎治療方案的原則
LN患者治療方案的制訂主要取決于SLE活動度及LN的活動度,同時要考慮患者的治療反應(yīng)及副作用。評價SLE疾病活動性的標準很多,如下3個標準應(yīng)用最廣泛:①SLEDAI(the Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index,即系統(tǒng)紅斑狼瘡疾病活動指數(shù));②BILAG(the British Isles Lupus Assessment Group Scale,即英國狼瘡評估組評分);③SLAM(the Systemic Lupus Activity Measure,即系統(tǒng)性狼瘡活動測定)。SLEDAI標準較簡明實用,它采集評分時及評分前10天內(nèi)的臨床及實驗室表現(xiàn)進行評分,其中評為8分者包括7個中樞神經(jīng)系統(tǒng)及1個血管異常表現(xiàn),4分者包括4個腎臟及兩個肌肉骨骼異常表現(xiàn),2分者包括兩個漿膜、3個皮膚黏膜及兩個免疫學(xué)異常表現(xiàn),1分者包括發(fā)熱及兩個血液系統(tǒng)異常表現(xiàn)。為此,SLEDAI評分的最高分為105分,詳細內(nèi)容見表3-1-2、表3-1-3。
表3-1-3 SLE疾病活動性的SLEDAI評分

LN病理組織學(xué)檢查顯示的活動病變及慢性化病變已列入表3-1-1,在此基礎(chǔ)上也有學(xué)者制定了病理評分標準。應(yīng)用較多的有1984年Austin等制定的標準,此標準中LN的活動指標有:腎小球毛細血管內(nèi)增生,白細胞滲出,核碎裂及纖維素樣壞死,細胞新月體,玻璃樣沉積物(白金耳病變及血栓)及腎間質(zhì)炎癥。慢性化指標有:腎小球硬化,纖維新月體,腎小管萎縮,腎間質(zhì)纖維化。每個指標根據(jù)病變嚴重度分別授予1、2、3分,而活動性指標中“核碎裂及纖維素樣壞死”及“細胞新月體”這兩項所授分數(shù)加倍,為此,活動性指標的最高分為24分,慢性化指標為12分。
LN的治療目的是控制SLE活動及LN活動,從而保護靶器官包括腎臟。因此治療前一定要對患者的SLE活動及LN活動情況認真評估,權(quán)衡治療利弊,才能制訂合理有效的治療方案。
二、狼瘡性腎炎的具體治療措施
活動性LN的治療,要劃分為誘導(dǎo)期及維持期兩個治療階段。誘導(dǎo)治療階段主要是針對SLE的急性活動病變治療,此期要迅速控制免疫介導(dǎo)性炎癥反應(yīng),減輕器官組織損傷,防止病變慢性化。一般認為LN的緩解標準為:血清補體正常,抗dsDNA抗體轉(zhuǎn)陰或僅低滴度存在,無SLE腎外表現(xiàn),尿化驗蛋白<0. 3g/d,紅、白細胞和管型轉(zhuǎn)陰,腎功能正常。維持治療階段重在穩(wěn)定SLE病情,鞏固治療療效,防止病情復(fù)發(fā)。維持治療期應(yīng)該多長?尚無定論,但對于大多數(shù)LN患者來講,維持治療可能需要3~5年或更長。
本章不準備介紹LN的對癥治療(如利尿消腫、降血壓、調(diào)血脂等)及腎臟替代治療(包括急性腎衰竭的透析治療,及慢性腎衰竭的維持性透析治療及腎移植),有關(guān)內(nèi)容可參閱相關(guān)章節(jié)。此處僅擬著重介紹LN的免疫抑制治療。
(一)糖皮質(zhì)激素
糖皮質(zhì)激素通過其強大的抗免疫-炎癥效應(yīng)治療SLE及LN。激素治療包括常規(guī)口服治療及大劑量沖擊治療,前者適用于SLE(包括LN)疾病一般性活動患者,以潑尼松或潑尼松龍為例,起始劑量為1mg/(kg?d),以后逐漸減量,直至維持量(5~10mg/d)(參見第一篇第一章敘述);后者適用于重癥SLE患者,主要包括:Ⅳ型LN腎功能急劇壞轉(zhuǎn)患者,中樞神經(jīng)狼瘡呈現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀患者,狼瘡性心肌炎嚴重心律紊亂患者,累及血液系統(tǒng)出現(xiàn)嚴重血小板減少或(和)白細胞減少或(和)嚴重貧血患者,沖擊治療能頓挫狼瘡活動,使病情迅速緩解,常用甲潑尼龍靜脈點滴,每次0. 5~1. 0g,每日或隔日1次,3次為1個療程,根據(jù)患者病情可用1~2個療程。
糖皮質(zhì)激素類治療具有多方面副作用,例如:誘發(fā)感染(包括結(jié)核),高血壓,水鈉潴留,消化道潰瘍甚至出血穿孔,類固醇糖尿,高脂血癥,血鉀降低,眼壓增高,精神興奮,股骨頭無菌性壞死,骨質(zhì)脫鈣疏松,傷口愈合不良,向心性肥胖及痤瘡等。具體應(yīng)用時應(yīng)予注意。
(二)環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)
CTX是一種細胞毒藥物,具有免疫抑制作用,特別是對B細胞的抑制。它與激素合用治療Ⅳ型LN療效很好,緩解率可達70%~80%。CTX可常規(guī)口服治療或大劑量靜脈滴注治療。CTX口服的常用劑量為2mg/(kg?d),成人常為100mg/d,一般認為累積劑量達8~12g即停藥。大劑量CTX靜脈滴注治療的方案如下:每次0. 5~0. 75g/m 2(外周血白細胞大于4×10 9/L時,可增量至1g/m 2),以生理鹽水稀釋后靜脈滴注,每月1次,共6次;6個月后,每3個月再靜滴1次,又6次,總治療療程為24個月。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)于1996年最早報道此大劑量CTX靜脈滴注療法,認為尤適用重癥增生性Ⅳ型LN,能改善疾病預(yù)后,減少復(fù)發(fā)。
CTX的主要副作用有:骨髓抑制(外周血白細胞減少,腎衰竭時更易發(fā)生此時用藥要減量),中毒性肝炎、胃腸反應(yīng)、性腺抑制(主要為男性)、脫發(fā)及出血性膀胱炎等。另外,用藥時間過長、藥物累積量過大時還可能誘發(fā)腫瘤。
(三)嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)
MMF是一種新型免疫抑制劑,口服吸收后它將在腸壁和肝臟代謝為嗎替麥考酚酸,后者能抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶,從而阻斷鳥嘌呤核苷酸的從頭合成,抑制T、B淋巴細胞增殖而發(fā)揮免疫抑制作用。因此MMF現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于LN治療。對于應(yīng)用CTX治療療效欠佳者、或出現(xiàn)毒副作用不能耐受者均可改用MMF。成人誘導(dǎo)期治療劑量一般為1. 5~2. 0g/d,維持期治療劑量并未統(tǒng)一,常用1. 0g/d。有條件時可監(jiān)測藥物濃度作治療參考。一般均與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用。
MMF的不良反應(yīng)主要有:①胃腸道反應(yīng):腹痛、腹脹、腹瀉、嘔吐和食欲不振,主要見于治療初期。此時可以暫時將MMF減量,待癥狀緩解后再逐漸加到全量,病人多能耐受,不影響療效。②感染:感染是MMF治療中最嚴重的不良反應(yīng)。帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒等病毒感染,細菌及霉菌感染較常見,而且已有卡氏肺孢子菌病感染的報道,嚴重可以致死,這必須注意。③骨髓抑制:比較少見,但還是有個別病人出現(xiàn)白細胞減少、貧血和血小板減少。一般MMF減量或停藥后骨髓抑制多可以恢復(fù)。④肝功能損害:可見血清轉(zhuǎn)氨酶一過性升高。
(四)來氟米特(leflunomide,LEF)
LEF是異
唑類化合物,口服吸收后在腸壁和肝臟內(nèi)通過打開異
唑環(huán)轉(zhuǎn)化成活性代謝物,后者能抑制二氫乳清酸脫氫酶,從而拮抗嘧啶核苷酸的從頭合成,抑制激活狀態(tài)下的淋巴細胞增殖,發(fā)揮免疫抑制作用。適合于SLE(包括LN)治療。LEF治療LN的起始劑量為1mg/(kg?d),最大不超過50mg/d,連續(xù)服用3天,然后改為20~30mg/d繼續(xù)服用半年。緩解期服用10~20mg/d維持治療。來氟米特一般均與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療。


LEF的不良反應(yīng)主要有消化道癥狀(惡心、嘔吐及腹瀉等,癥狀輕重與劑量相關(guān)),肝臟損害(可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高),外周血白細胞下降,感染。另外,還可見皮疹及脫發(fā)。
(五)環(huán)孢素A(cyclosporin A,CsA)
CsA為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑,能抑制白介素-2(IL-2)產(chǎn)生,從而選擇性抑制T輔助細胞及T細胞毒細胞效應(yīng),發(fā)揮免疫抑制作用。常用劑量為3~5mg/(kg?d),分2次口服,服藥期間需監(jiān)測并維持其血濃度谷值為100~200ng/ml。出現(xiàn)明顯療效后,緩慢減量至維持量1. 0~1. 5mg/(kg?d),必要時可服1~2年。CsA若與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療,后者的起始劑量應(yīng)減半,如潑尼松0. 5mg/(kg?d)。
CsA的主要不良反應(yīng)有腎毒性、肝毒性、高血壓、高尿酸血癥、震顫、多毛癥和齒齦增生,并偶見高鉀血癥。CsA的腎毒性分為急性及慢性兩種,前者與CsA起始用藥劑量過高相關(guān),為腎前性急性腎損害,及時停藥多能完全恢復(fù);慢性腎毒性是長期應(yīng)用CsA導(dǎo)致的腎間質(zhì)纖維化,是不可逆性不良反應(yīng),應(yīng)高度警惕,因此臨床應(yīng)用CsA治療時,需密切監(jiān)測血清肌酐變化,若血清肌酐較基線升高30%,即應(yīng)減量或停藥。
(六)他克莫司(tacrolimus)
他克莫司又稱為普樂可復(fù)(prograf)及FK506,是一種新型的免疫抑制劑,與CsA一樣同屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑,其作用機制也與CsA相似。臨床上他克莫司的起始用量為0. 05~0. 1mg/(kg?d),分2次空腹服用。用藥期間須每月監(jiān)測血藥濃度,目標谷濃度一般為4~8ng/ml,如果超過此值或出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)時應(yīng)減量。6個月后如病情緩解,應(yīng)逐步減少劑量。同CsA一樣,若與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療,后者的起始劑量應(yīng)減半。
他克莫司的不良反應(yīng)在某些方面與CsA相似,如腎毒性、肝毒性、高血壓、震顫、高鉀血癥等,另外還可以引起血糖升高,但是齒齦增生及多毛癥罕見。其毒副作用與藥物劑量相關(guān),因此治療過程中應(yīng)密切檢測血藥濃度。
(七)硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)
AZA是具有免疫抑制作用的抗代謝藥物,主要抑制T淋巴細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng),可用于LN的維持治療,劑量為1~2mg/(kg?d)。不良反應(yīng)主要是骨髓抑制,肝損害,胃腸道反應(yīng)等。用藥期間一定要密切監(jiān)測外周血白細胞變化,警惕嚴重骨髓抑制作用發(fā)生。
(八)羥氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)
抗瘧藥羥氯喹能阻斷抗原呈遞,調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),抑制炎性細胞因子產(chǎn)生,減輕炎癥反應(yīng),故已被應(yīng)用于SLE治療。2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)制定的腎小球腎炎臨床實踐指南指出,若無禁忌證,所有類型的LN都應(yīng)該用羥氯喹治療,指南推薦的最大用量為6. 0~6. 5mg/(kg?d),現(xiàn)在臨床上常每日服藥2次,每次0. 1~0. 2g。羥氯喹對血象、肝腎功能影響小,主要副作用為視力減退,服藥期間應(yīng)定期做眼科檢查,并建議每服藥半年,即停藥1月,以減少視力損害。
(九)丙種球蛋白(gamma globulin)
大劑量丙種球蛋白靜脈輸注治療SLE(包括LN)的作用機制尚未完全清楚,可能與其封閉巨噬細胞及B細胞上Fc受體,活化T抑制細胞CD8,從而減少自身抗體產(chǎn)生相關(guān)。常用劑量為400mg/ (kg?d),連續(xù)5日1個療程,必要時可重復(fù)治療。一些小型非對照研究結(jié)果顯示此治療對活動性SLE(包括LN)有效,但是尚缺高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。一般認為,此治療尤適用于合并感染而不能應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑治療的患者。大劑量丙種球蛋白靜脈輸注的不良反應(yīng)較少,偶見發(fā)熱及過敏反應(yīng)。
(十)其他免疫治療措施 1.血漿置換治療
理論上講,血漿置換(plasmapheresis)可以清除SLE患者的致病自身抗體、循環(huán)免疫復(fù)合物、凝血因子等,從而對疾病發(fā)揮有益效應(yīng)。但是,臨床實踐中血漿置換對LN的療效并未肯定。1992年公布了一項大樣本隨機對照多中心試驗的研究結(jié)果,該研究對46例嚴重LN患者采用潑尼松和CTX治療,另40例采用上述藥物聯(lián)合血漿置換治療(每周置換3次,共4周),平均隨訪136周,兩組結(jié)局并無差異,血漿置換并未改善疾病預(yù)后。為此,目前國內(nèi)外指南均不推薦血漿置換作為LN的常規(guī)治療。盡管如此,血漿置換對下列LN患者仍然可能有益:①LN合并嚴重的肺出血、狼瘡性腦病、抗磷脂抗體綜合征或狼瘡相關(guān)性血栓性血小板減少性紫癜(TTP)患者;②常規(guī)藥物治療無效的重癥患者;③骨髓抑制等原因不能應(yīng)用細胞毒性藥物的患者。因此,上述情況仍可考慮應(yīng)用。
2.免疫吸附治療
免疫吸附療法能選擇性地清除患者血液中的內(nèi)源性致病因子,從而達到凈化血液和緩解病情的目的。免疫吸附目前已經(jīng)廣泛用于自身免疫性疾病的治療。對重癥狼瘡患者,免疫吸附治療可能較血漿置換更有效。
3.造血干細胞移植治療
對于嚴重的頑固性SLE(包括LN)可以進行造血細胞和免疫系統(tǒng)的深層清除,隨后進行造血干細胞移植,有可能緩解甚至治愈SLE,具有一定的應(yīng)用前景,目前還在研究和論證之中。
三、新的治療策略及在開發(fā)的新生物制劑
(一)多靶點療法
LN的免疫介導(dǎo)炎癥發(fā)病機制非常復(fù)雜,在這樣情況下,單獨用一種藥物,專攻某一種病變很難全面奏效。2005年,我國已故腎臟病學(xué)家黎磊石院士提出了針對重癥LN患者的多靶點免疫療法,即聯(lián)合應(yīng)用激素、MMF及他克莫司進行治療,利用它們作用于不同疾病環(huán)節(jié)的協(xié)同作用提高療效,并通過減小藥物劑量而減少副作用。
(二)生物制劑治療 1.貝利木單抗
2011年貝利木單抗(belimumab)同時被美國食品與藥物管理局(FDA)和歐洲藥品審理部門批準用于SLE治療,是近十年來第一個被批準治療SLE的新藥。它是一個完全針對人B淋巴細胞刺激物(BLyS)的單克隆抗體,BLyS也被稱作B細胞活動因子(BAFF),是一種為B細胞提供生存信號的細胞因子,在SLE患者中過表達。應(yīng)用貝利木單抗抑制BlyS導(dǎo)致循環(huán)CD20 +B淋巴細胞和短效漿細胞亞型減少,從而發(fā)揮免疫抑制作用。
兩個應(yīng)用貝利木單抗聯(lián)合潑尼松、免疫抑制劑或抗瘧藥治療活動性SLE患者的Ⅲ期臨床試驗,已證明它在減少疾病活動性和復(fù)發(fā)方面有效。這兩個臨床試驗均未納入嚴重活動的LN患者,但貝利木單抗在糾正抗dsDNA抗體和低補體水平上的顯著效果,提示它對LN也可能有益。
2.利妥昔單抗和奧瑞珠單抗
利妥昔單抗(rituximab)是抗CD20嵌合體的單克隆抗體,能溶解前B淋巴細胞體和成熟B淋巴細胞,發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)。2008年歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(EULAR)制訂的“系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療推薦”總結(jié)說,一些小的非對照短期治療觀察已顯示,約50%CTX治療抵抗的SLE患者改用利妥昔單抗后病情能顯著改善。2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)公布的“狼瘡性腎炎篩查、治療及管理指南”明確提出,利妥昔單抗可以應(yīng)用于MMF或靜脈CTX誘導(dǎo)治療無效的患者。
利妥昔單抗最常見的不良反應(yīng)是感染,輸液反應(yīng)也較多見(多發(fā)生于首次靜脈滴注時),而最值得關(guān)注的副作用是進行性多灶性腦白質(zhì)病,2006年美國FDA已為此發(fā)出警告。
一項應(yīng)用完全人化的抗CD-20單克隆抗體奧瑞珠單抗(ocrelizumab)與糖皮質(zhì)激素和MMF或CTX聯(lián)合治療LN的Ⅲ期臨床試驗正在進行中(www.clinicaltrials.gov)。
3.其他生物制品
例如依帕珠單抗(epratuzumab,抗CD22的人源性單克隆抗體),阿巴他塞(abatacept,通過與CD28競爭性結(jié)合CD80/86,來阻止T細胞活化),阿塞西普(atacicept,是一種重組融合蛋白,能影響B(tài)細胞發(fā)育,減少B細胞數(shù)量),阿貝莫司(abetimus,為B細胞耐受原,可與B細胞抗dsDNA抗體交聯(lián)而誘導(dǎo)B細胞產(chǎn)生免疫耐受)等,它們都具有免疫抑制作用,那么能否用于SLE 及LN治療呢?目前尚無研究,還有待今后臨床試驗觀察。而腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑及白介素-1 (IL-1)受體拮抗劑目前不建議用于LN治療。
四、狼瘡性腎炎治療臨床實踐指南
近年LN治療已有不少進展,許多國家的風(fēng)濕病或腎臟病學(xué)會或組織已紛紛發(fā)布了各自的LN治療指南或推薦意見。最新的指南是2012年ACR、歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會/歐洲腎臟協(xié)會-歐洲透析和移植協(xié)會(EULAR/ERA-EDTA)及KDIGO分別發(fā)表的LN治療指南,現(xiàn)將這些指南的主要內(nèi)容簡述如下。
(一)Ⅰ型和Ⅱ型狼瘡性腎炎
KDIGO指南建議,Ⅰ型LN應(yīng)根據(jù)SLE的腎外臨床表現(xiàn)來決定治療;Ⅱ型LN尿蛋白<3g/d的患者也應(yīng)根據(jù)SLE的腎外臨床表現(xiàn)來決定治療;對Ⅱ型LN尿蛋白>3g/d的患者,則應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑進行治療,具體方案與治療微小病變腎病相同(證據(jù)強度2D)。而ACR指南對于Ⅰ型或Ⅱ型LN患者的腎臟損害,不建議使用免疫抑制療法。
(二)Ⅲ型和Ⅳ型狼瘡性腎炎 1.Ⅲ/Ⅳ型LN的誘導(dǎo)治療
KDIGO指南和ACR指南均推薦應(yīng)予以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX或MMF進行治療(證據(jù)強度1A和1B)。
ACR指南推薦先用甲潑尼龍靜脈滴注沖擊(500~1000mg/d)3天,然后再予足量激素口服,并認為用上述方案治療半年無效時,宜將其中CTX換成MMF,或?qū)MF換成CTX,如果再無效,對某些病例可考慮用利妥昔單抗治療。而KDIGO指南建議,如果經(jīng)過上述方案治療3個月,患者病情未控制反而惡化(血清肌酐上升,尿蛋白增加)時,則應(yīng)改變治療方案,或重復(fù)腎活檢來指導(dǎo)后續(xù)治療。
2.Ⅲ/Ⅳ型LN的維持緩解治療
KDIGO指南及ACR指南均推薦用AZA或MMF聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素(≤10mg/d)進行維持治療(證據(jù)強度1B)。
當(dāng)患者不能耐受上述治療時,KDIGO指南建議,可改為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑及小劑量糖皮質(zhì)激素治療。
(三)Ⅴ型狼瘡腎炎
對于單純Ⅴ型LN呈現(xiàn)非腎病水平蛋白尿及腎功能正常的患者,KDIGO指南推薦應(yīng)用抗蛋白尿及抗高血壓藥物治療,至于是否需用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑?指南認為應(yīng)根據(jù)SLE的腎外表現(xiàn)來決定(證據(jù)強度2D),而ACR指南對這部分患者未作建議。
對于單純Ⅴ型LN并呈現(xiàn)腎病水平蛋白尿的患者,KDIGO指南建議用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑進行治療,后者包括CTX(證據(jù)強度2C),鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(證據(jù)強度2C),MMF(證據(jù)強度2D)或AZA(證據(jù)強度2D);而ACR指南推薦用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合MMF或CTX治療。
對于伴增殖性病變的Ⅴ型LN患者,即Ⅴ+Ⅲ或Ⅴ+Ⅳ型患者,KDIGO指南及ACR指南均認為治療方案應(yīng)與Ⅲ型或Ⅳ型相同。
(四)Ⅵ型狼瘡性腎炎
KDIGO指南推薦,此型患者需根據(jù)SLE的腎外表現(xiàn)來決定是否使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療,而ACR指南對于這部分患者未作建議。
(五)狼瘡性腎炎的輔助治療
兩KDIGO指南及ACR指南都指出,若無禁忌證,所有類型的LN患者均應(yīng)加用HQC作為基礎(chǔ)治療;除此而外,ACR指南還強調(diào)應(yīng)用腎素-血管緊張素系統(tǒng)拮抗劑、進行降血壓及調(diào)血脂治療在LN基礎(chǔ)治療中的重要性。
關(guān)于復(fù)發(fā)性LN、難治性LN、合并血管病變(血管炎、微血管病等)的LN、及LN孕婦的治療,KDIGO指南和ACR指南也都給出推薦意見或建議。
除了KDIGO及ACR指南外,EULAR/ERA-EDTA指南也對成人和兒童LN的治療作了如下推薦:①對于Ⅲ/Ⅳ型LN、或Ⅲ/Ⅳ型+Ⅴ型LN患者,推薦采用CTX或MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素進行治療;②對于單純Ⅴ型LN伴大量蛋白尿的患者,也推薦采用CTX或MMF聯(lián)合激素治療;③對于Ⅱ型LN尿蛋白>1g/d用腎素-血管緊張素系統(tǒng)拮抗劑治療無效的患者,推薦用小至中等劑量糖皮質(zhì)激素如潑尼松0. 25~0. 5mg/(kg?d)治療,或用上述劑量激素與AZA聯(lián)合治療;④對于Ⅰ型LN合并足細胞病的患者,可考慮用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。
這3部LN治療指南的發(fā)布對于規(guī)范臨床實踐具有重要的指導(dǎo)意義,但是任何指南的制定均是基于目前現(xiàn)有的證據(jù),都有其特定的背景,不可避免地具有一定的局限性。因此在應(yīng)用指南時,一定要結(jié)合自己國家國情,特別要結(jié)合每例患者的具體病情,來個體化地制定出最合理治療方案。
五、狼瘡性腎炎的預(yù)后和復(fù)發(fā)
影響LN預(yù)后的因素頗多。男性、高血壓、大量蛋白尿、血清肌酐增高、貧血、白細胞及血小板減少、抗dsDNA抗體滴度高及低補體血癥,均被認為是影響預(yù)后的臨床因素;而新月體比例、腎小球硬化及間質(zhì)纖維化程度、及腎臟血管病變,是影響預(yù)后的重要病理指標。研究還發(fā)現(xiàn),誘導(dǎo)治療6個月后重復(fù)腎活檢,觀察病理指標的變化,將有助于判斷5年內(nèi)腎功能不全發(fā)生的風(fēng)險。此外,LN的預(yù)后還與治療因素相關(guān),積極的誘導(dǎo)治療及其后的長程維持治療,可以使患者病情持續(xù)緩解、不復(fù)發(fā)。
一般而言,Ⅰ型和Ⅱ型LN患者除非轉(zhuǎn)型,一般預(yù)后較好。增殖性病變只累及少數(shù)腎小球的Ⅲ型LN患者對藥物治療反應(yīng)較好,5年內(nèi)終末期腎病發(fā)生率<5%。而腎小球有壞死性病變或(和)新月體形成的Ⅲ型LN患者,預(yù)后與Ⅳ(A)型LN患者類似。多數(shù)研究認為Ⅳ型LN的預(yù)后不佳,Ⅳ-S型患者的預(yù)后較Ⅳ-G型更差。V型LN患者腎功能減退相對緩慢,5年、10年腎存活率分別為96. 1%、92. 7%。
SLE復(fù)發(fā)在臨床上較常見,27%~66%的患者會出現(xiàn)SLE復(fù)發(fā)。腎臟病復(fù)發(fā)的表現(xiàn)包括出現(xiàn)明顯的血尿及無菌性白細胞尿,尿蛋白排泄量增加和血清肌酐水平上升。由于LN復(fù)發(fā)與腎功能減退風(fēng)險的增加獨立相關(guān),因此對治療緩解的SLE患者,一定要定期檢驗狼瘡活動指標(補體C3水平及自身抗體滴度等)及腎病狀況(尿化驗及腎功能檢測等)。若有復(fù)發(fā),就要盡早重新開始誘導(dǎo)治療,研究顯示,絕大部分的LN復(fù)發(fā)患者,通過再次誘導(dǎo)治療病情仍能緩解。
六、對狼瘡性腎炎治療的展望
近年來,隨著遺傳學(xué)、免疫學(xué)、細胞分子生物學(xué)的突飛猛進發(fā)展,SLE及LN發(fā)病機制中的免疫-炎癥級聯(lián)反應(yīng)環(huán)節(jié)已被日益了解,這對尋找更具靶向性、更有效及毒性更小的治療藥物提供了前提。實際上,近年已涌現(xiàn)出不少很有希望的新藥物(如針對不同把抗原的單克隆抗體及一些新型生物制劑)及新療法(如免疫系統(tǒng)深層清除后的造血干細胞移植),它們很可能打破傳統(tǒng)免疫抑制治療模式,為SLE及LN帶來新希望。但是,由于這些藥物及療法價格昂貴或(和)需要一定特殊的醫(yī)療條件,從而限制了它們的臨床應(yīng)用,更難以組織大規(guī)模前瞻隨機對照試驗對療效及副作用進行評價,這一局面需要盡力改變。
現(xiàn)在能應(yīng)用于治療SLE及LN的免疫抑制劑的確不少,除了糖皮質(zhì)激素及CTX這些已于臨床用了幾十年的藥物外,而且近二十余年又涌現(xiàn)出了一些療效不錯的新藥如MMF及鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑等。對于上述藥物的應(yīng)用,指南已提出了一些推薦意見及建議,但是還需要從臨床實踐中去摸索更多經(jīng)驗,尤其是如何減少它們在治療中的不良反應(yīng)。臨床醫(yī)師都知道,在已有不少強效免疫抑制劑可供選用的今天,SLE患者死于狼瘡活動已越來越少,而死于治療副作用(尤其是嚴重感染)卻越來越多,這是一個必須高度關(guān)注的問題。
(王力寧 范秋靈)
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