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第一節(jié) 狼瘡性腎炎發(fā)病機制的研究現(xiàn)狀

SLE是一個自身免疫性疾病,免疫調(diào)節(jié)異常致使機體自身耐受喪失,而誘發(fā)自身免疫反應(yīng)。此病的發(fā)病機制十分復(fù)雜,尚未完全闡明,可能涉及環(huán)境因素、免疫因素及遺傳因素等多個方面,此處僅將近年的某些進展作一簡介。
一、自身抗體與腎臟免疫復(fù)合物沉積
SLE的自身抗體直接針對核抗原,包括DNA (dsDNA和ssDNA)、組蛋白、SSA、SSB及核糖核蛋白等。其中抗dsDNA抗體是SLE的標(biāo)志性抗體,與LN發(fā)病密切相關(guān)。
含抗dsDNA的免疫復(fù)合物是如何沉積于腎小球進而致病的呢?現(xiàn)在認(rèn)為可能有3種機制導(dǎo)致其腎小球沉積:①自身抗體與抗原形成循環(huán)免疫復(fù)合物,而后沉積至腎小球;②自身抗體與腎小球抗原(如層黏連蛋白、膜聯(lián)蛋白A2及硫酸類肝素等)于腎小球原位形成免疫復(fù)合物;③循環(huán)中DNA/核小體通過電荷作用沉積于腎小球基底膜,作為抗原刺激抗dsDNA產(chǎn)生,然后原為形成免疫復(fù)合物。
這些免疫復(fù)合物能通過Fcγ受體(FcγRs)與胞內(nèi)體toll樣受體(TLRs)的復(fù)合刺激,或(和)通過補體系統(tǒng)激活,來進一步放大免疫反應(yīng),導(dǎo)致組織損傷。
二、補體系統(tǒng)激活與抗C1q抗體
補體系統(tǒng)活化對SLE和LN的發(fā)病具有極重要作用,它不但導(dǎo)致腎小球疾病,而且參與腎小管損傷。在SLE和LN發(fā)病中,早已認(rèn)識到補體系統(tǒng)的經(jīng)典途徑激活是補體激活的最主要途徑,但是近年也已肯定補體系統(tǒng)的旁路途徑激活及甘露糖-凝集素途徑激活也起重要作用。
另外,近年還在30%~80%的LN患者血清中發(fā)現(xiàn)了抗C1q特異自身抗體,Ⅳ型LN陽性率尤高。國內(nèi)外觀察均顯示,其抗體滴度與腎臟病變活動指數(shù)及患者蛋白尿程度呈正相關(guān)。血清抗C1q抗體與抗dsDNA抗體并存能加速LN進展。當(dāng)LN治療好轉(zhuǎn)時抗C1q抗體滴度將降低甚至消失,有報道此抗體滴度的顯著下降(≥50%)能預(yù)測疾病緩解;而緩解病例復(fù)發(fā)時此抗體滴度又會升高,有報道抗C1q抗體在預(yù)測LN復(fù)發(fā)上優(yōu)于抗dsDNA抗體。
三、遺傳因素
SLE的發(fā)病機制涉及環(huán)境因素和基因因素兩者的相互作用。現(xiàn)已認(rèn)識到SLE是一種多基因疾病,全基因組掃描使SLE易感基因的研究取得了重要進展,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)約30個易感基因。不過,LN目前還沒有得到這樣的數(shù)據(jù),迄今為止在人群中進行的大多數(shù)關(guān)聯(lián)研究所獲結(jié)果并不一致。
已經(jīng)證明SLE的易感性與 HLA-DRB1* 1501HLA-DRB1* 0301相關(guān),在高加索人群中尤其如此。一些研究發(fā)現(xiàn) HLA-DRB1* 15與LN相關(guān),有研究提示 DRB1* 15DQA1* 01的相互作用增加了LN易感性,然而尚未被獨立驗證。有趣的是有學(xué)者在單變量分析中發(fā)現(xiàn) DRB1* 0301等位基因是LN的保護性因素,但是在多種族隊列的多變量分析中卻未能證實。
最近發(fā)現(xiàn)FcγRⅠ、Ⅱ和Ⅲ基因與SLE的敏感性及嚴(yán)重性密切相關(guān)。然而一項近期的薈萃分析表明,僅在亞洲人群中LN與 FCγ Ra-V/F158的F158等位基因顯著相關(guān),而在歐洲或者非洲裔人群無相關(guān)性。另外,已證明 FCγ Ra-R/H131FCγ Rb-NA1/NA2的基因多態(tài)性與LN無相關(guān)性,關(guān)于 FCγ Rb-232T/I基因多態(tài)性的研究數(shù)據(jù)有限。
有研究觀察了Ⅰ型干擾素通路中的多種候選基因與LN的可能相關(guān)性。其中 STAT4編碼一種轉(zhuǎn)錄因子,可以被包括干擾素α(IFNα)在內(nèi)的多種生長因子和細(xì)胞因子激活。幾個人群的全基因組掃描發(fā)現(xiàn) STAT4是SLE的危險因素。歐洲裔患者的兩個大型研究中發(fā)現(xiàn) STAT4單體型與LN具有相關(guān)性,但是另一個歐洲較小的研究卻未發(fā)現(xiàn)相關(guān),在日本SLE患者及中國漢族人群中也沒有檢測到相關(guān)。提示 STAT4基因型和SLE表現(xiàn)型的相關(guān)性可能存在種族差異。
一個最近的中國漢族人群全基因組掃描發(fā)現(xiàn)了幾個既往在歐洲人群中未發(fā)現(xiàn)的SLE相關(guān)基因,其中 IKZF1被發(fā)現(xiàn)獨特地與LN相關(guān)。這個基因編碼 Ikaros家族的鋅指1轉(zhuǎn)錄因子,能夠促進淋巴細(xì)胞的分化和增殖,部分是通過調(diào)控T細(xì)胞的 STAT4起作用。
干擾素調(diào)節(jié)因子(IRFs)是TLR介導(dǎo)的Ⅰ型IFN表達的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者,隨后誘導(dǎo)許多Ⅰ型IFN調(diào)節(jié)基因。雖然IRF5是SLE明確的危險因素,目前還沒有發(fā)現(xiàn)其與LN顯著相關(guān)。然而在一個中國漢族人群中發(fā)現(xiàn)LN與 IRF7/KIAA1542區(qū)域強烈相關(guān)(1個IRF7多態(tài)性與 KIAA1542的SNP嚴(yán)重的連鎖不平衡)。
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