尿酸（uric acid）是人體嘌呤代謝的終產物，它是一種弱有機酸，電離的尿酸很容易形成尿酸一價鈉鹽，以下簡稱為尿酸鹽（urate）。在血液pH 7. 4時，尿酸主要以尿酸鹽形式分布于血漿、細胞外液和滑膜液，只有4%～5%的尿酸能與血漿蛋白結合。尿酸的溶解度很低，其分解產物尿囊素的溶解度是尿酸的5～10倍，然而人類體內無分解尿酸為尿囊素的尿酸酶，因此在人體內尿酸就是嘌呤代謝的終產物。37℃時血漿中尿酸的飽和濃度是420μmol/L（7. 0mg/dl）。雖然血漿尿酸水平經常超過此值，但尿酸仍可超飽和地存在血漿中而不析出，其確切機制目前尚不清。

嘌呤代謝與尿酸合成過程需要一系列酶的參與，每種酶的異常都會導致尿酸產生異常。目前研究得比較清楚的尿酸代謝相關酶異常導致的疾病有如下幾種：①磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRS1）：其基因突變可導致酶活性增高，從而生成過多的1-焦磷酸5-磷酸核糖（PRPP），導致高尿酸血癥（hyperuricemia）和高尿酸尿癥（hyperuricosuria）。②次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HGPRT）：萊施-奈恩綜合征（Lesch-Nyhan syndrome）是一種X性連鎖的遺傳性疾病，患者的HGPRT活性幾乎完全喪失，造成嘌呤核苷酸補救合成途徑障礙，次黃嘌呤和鳥嘌呤于體內堆積，生成大量尿酸。③葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-PD）：Ⅰ型糖原貯積?。T?吉爾克病，Von Gierke disease）即為一種G-6-PD缺陷所致疾病，患者體內糖原不能分解成葡萄糖，戊糖分解增加，從而合成大量尿酸，出現高尿酸血癥。

尿酸的排泄主要通過腎臟和腎外途徑。每日尿酸的2/3經腎臟從尿中排泄，剩余的1/3經消化道由膽道、胃及小腸排出體外。腎功能受損時消化道的尿酸排泄會大大增加，以維持血尿酸水平穩定。尿酸在腎臟排泄的經典模型是由如下4步組成：①腎小球濾過（血中尿酸能100%濾過）；②腎小管重吸收（達98%～100%）；③腎小管再分泌（達50%）；④分泌后的再重吸收（達40%）。所以，最后只有8%～12%經腎小球濾過的尿酸被尿排出體外。負責尿酸重吸收的轉運蛋白主要是位于近端腎小管刷狀緣側的尿酸鹽轉運蛋白1（URAT1）、尿酸鹽轉運蛋白v1（URATv1）/葡萄糖轉運蛋白9 （GLUT9）及有機陰離子轉運蛋白OAT4；而負責尿酸分泌的轉運蛋白有多藥耐藥蛋白4（MRP4）及有機陰離子轉運蛋白OAT1、OAT2及OAT3。因此，腎臟疾病時引起高尿酸血癥的機制主要有兩方面：①腎小球濾過率（GFR）下降導致血尿酸濾過減少；②腎小管功能異常導致對尿酸的重吸收增加和（或）分泌下降。

尿酸鹽在關節等部位形成結晶沉積并進一步形成結石是痛風（gout）發作的物質基礎。尿酸鹽結石可以直接破壞骨與關節，而尿酸鹽結晶可以誘發炎癥促進痛風發作及進展。尿酸鹽形成結晶甚至結石導致骨關節破壞的證據早在20世紀50年代就已被發現：Levin等發現尿酸鹽形成的結晶及結石可以導致軟骨破壞及關節結構破壞；Guerra和Resnick用影像學和組織化學方法證實尿酸結石可以導致侵蝕性骨破壞；Sokoloff等發現尿酸結石不僅可直接破壞骨組織，還可以侵蝕性地破壞軟骨及肌腱，從而導致明顯的結構損壞。隨著現代組織化學等技術的不斷發展，使人們對痛風的精細病理有了更清楚的認識，發現導致痛風的尿酸鹽結晶或結石周圍被肉芽組織包裹；2006年的兩項研究進一步揭示炎癥在痛風中的重要作用，包括白介素-1β （IL-1β）在內的許多細胞因子都參與發病。

高尿酸血癥可以導致如下3種腎損害：

急性高尿酸血癥常導致急性腎損害，呈現急性腎衰竭，被稱為急性尿酸性腎?。╝cute uric acid nephropathy）。其發病機制是腎小球濾過的大量尿酸鹽在腎小管及集合管析出，形成結晶堵塞管腔所致。一項報道稱，正常人聯用吡嗪酰胺和高嘌呤飲食數天后出現了急性高尿酸血癥，但卻不出現腎損害。吡嗪酰胺能抑制尿酸鹽從腎臟排泄，所以即使產生了高尿酸血癥，尿中尿酸鹽水平仍舊很低，故無腎損害發生。為此，急性高尿酸血癥時，采取措施（如堿化尿液及水化）防止腎小管中尿酸鹽析出及沉積是預防其急性腎損害發生的重要措施。

急性尿酸性腎病通常發生在體內大量組織破壞時，如橫紋肌溶解綜合征及惡性腫瘤化療后，大量細胞破壞釋放大量嘌呤導致急性高尿酸血癥，而誘發腎損害。急性高尿酸血癥患者不宜應用促尿酸排泄藥物來降低血尿酸，這些藥物抑制了尿酸在近段腎小管的重吸收，導致大量尿酸涌入遠端腎小管及集合管堵塞管腔，誘發急性尿酸性腎病。許多年前應用替尼酸造成急性可逆性腎衰竭的報道就是一個實例，替尼酸是一種能促進尿酸排泄的利尿劑，在患者使用其他利尿劑已造成體液不足情況下，換用替尼酸，首次用藥即可引發急性尿酸性腎病。

慢性高尿酸血癥引起的慢性腎臟損害稱為慢性尿酸性腎病（chronic uric acid nephropathy），習慣稱為痛風性腎?。╣outy nephropathy），是最常見的高尿酸血癥腎臟損害。尿酸鹽結晶沉積于腎組織（主要沉積于腎間質）導致間質性腎炎及纖維化是其主要致病機制。此外，尿酸鹽也可阻塞腎小管及集合管。高尿酸血癥常合并肥胖、糖尿病、高血壓及高脂血癥等病，這些疾病也都能加重慢性尿酸性腎病的腎損害。

尿酸在尿路的結晶可引起結晶尿、尿路結石和梗阻。在美國尿酸結石占整個腎臟結石的5%～10%，但是這一比例在全球不同地區各不一樣，英國接近這一比例，德國和法國稍高于這一比例，以色列報道的比例最高，占結石的75%。尿酸結石多在痛風的關節癥狀出現前就已形成，隨著血尿酸水平升高和尿尿酸排泄增加，尿酸結石形成的幾率增大。

如前所述，高尿酸血癥的發病與嘌呤代謝異常和（或）尿酸排泄障礙有關。關于嘌呤代謝異常，目前除前面提到的幾個已知的先天性疾病外，知之甚少；而腎臟排泄尿酸障礙，除腎小球濾過功能減低外，人們現已十分注意腎小管尿酸轉運蛋白的異常。

某些慢性腎臟病患者腎小球濾過率（GFR）已明顯下降但血尿酸水平卻正常，而另一些慢性腎臟病患者GFR并無顯著下降血尿酸水平卻已明顯升高，這些事實即提示腎小管尿酸轉運蛋白在其中發揮著重要作用。關于這些轉運蛋白表達或功能異常導致高尿酸血癥的研究甚少，目前研究比較明確的主要有兩種轉運蛋白：URAT1和URATV1/ GLUT9。URAT1基因突變可以導致腎小管重吸收尿酸的功能改變，臨床上出現高尿酸或嚴重的低尿酸血癥。我們通過對部分IgA腎病患者的分析證實了腎功能正常的IgA腎病也有很大一部分伴有高尿酸血癥，而且發現伴有高尿酸血癥的這部分IgA腎病患者腎臟血管病變和腎小管間質病變明顯重于血尿酸正常的IgA腎病患者，這與Myllymaki等報道的一致。我們進一步用免疫組化染色檢查發現伴有高尿酸血癥的IgA腎病患者腎臟URAT1表達明顯高于血尿酸正常的IgA腎病患者。體外試驗證明醛固酮可以刺激腎小管上皮細胞高表達URAT1，提示腎臟疾病時局部醛固酮增加可能是刺激URAT1表達增加從而導致高尿酸血癥的重要機制之一。URATV1/GLUT9的系統性敲除可引起輕至中度高尿酸血癥及嚴重高尿酸尿癥，而肝臟特異性URATV1/GLUT9敲除可引起嚴重高尿酸血癥，說明URATV1/GLUT9在肝臟的尿酸轉運及腎臟的尿酸重吸收中發揮著重要作用，關于URATV1/ GLUT9基因突變與血尿酸水平的關系已有報道。

尿酸鹽結晶及結石、以及隨后發現的炎癥反應固然在痛風的發病及進展過程中發揮著重要作用，但是近年來的深入研究發現，痛風的發病機制遠非那么簡單，事實上，許多組織、細胞、甚至生物分子均參與了該病的發生發展過程。

尿酸鹽結石的逐漸擴大可機械性地逐漸增加壓力破環周圍骨組織，但是更為重要的是結石周圍的許多細胞及其分泌的細胞因子、化學趨化因子及某些酶類，在侵蝕性骨破壞及關節損害中發揮著重要作用。這些細胞包括單核/巨噬細胞、肥大細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞等，其中單核/巨噬細胞系統發揮決定性作用。實驗研究證明尿酸鹽結晶可促使單核/巨噬細胞分泌環氧化酶-2（COX-2）和前列腺素E2（PGE2），二者均可促進破骨細胞的形成及增殖。IL-1β是另一個介導骨破壞的重要炎癥介質，IL-1β不僅可以促進破骨細胞形成和增殖，而且可以促使間充質細胞分泌基質金屬蛋白酶（MMPs）促進骨基質的降解。單核/巨噬細胞還可以表達腫瘤壞死因子（TNF-α），促進破骨細胞的形成及增殖。痛風發病過程中IL-1β和TNF-α活化破骨細胞的機制與類風濕關節炎的發病機制十分相似。

通過對類風濕關節炎及銀屑病性關節炎的研究發現，破骨細胞在侵蝕性骨及關節破壞中發揮著重要作用。隨后的許多研究也證實，破骨細胞在痛風性關節炎的發病中起著與類風濕關節炎及銀屑病性關節炎相似的作用。破骨細胞是一種多核的吞噬細胞，通過吸收礦化的骨組織在骨的重塑中發揮著重要作用。骨髓的造血細胞含有破骨細胞的前體細胞，這類細胞的表面有一種膜受體，稱為核因子κB受體激活因子（RANK），當成骨細胞、骨髓間充質細胞等細胞分泌的RANK配體（RANKL）與破骨細胞前體細胞表面上的RANK結合，并有單核細胞集落刺激因子（M-CSF）參與，就能促使破骨細胞的前體細胞分化成為成熟的破骨細胞。骨保護素（osteoprotegerin，OPG）是一種由成骨細胞等細胞分泌的可溶性誘餌受體，它的配體也是RANKL，當它與RANKL結合時，即能抑制RANKL與RANK結合，從而抑制破骨細胞成熟。因此機體能通過OPG、RANK和RANKL的變化來調控成骨與破骨之間的動態平衡，調控骨重塑。痛風患者外周血中破骨細胞樣多核細胞明顯增多，在RANKL及M-CSF存在時，這些細胞很容易被誘導成酒石酸抗酸性磷酸酶（TRAP）染色陽性的破骨細胞。雖然用尿酸鹽結晶直接刺激破骨細胞前體細胞并不能使其分化為成熟的破骨細胞，但是用尿酸鹽結晶刺激過的成骨細胞條件培養液卻可誘導破骨細胞前體細胞分化為成熟的破骨細胞，提示尿酸鹽結晶系通過體液調節來誘導破骨細胞形成。后來的實驗證實，尿酸鹽結晶及結石均可以誘導RANKL和M-CSF分泌、抑制 OPG基因轉錄及蛋白表達，從而促進破骨細胞分化成熟。

成骨細胞負責新骨形成，它與破骨細胞一起是調控骨重塑的兩種主要細胞。成骨細胞的前體細胞分化為成熟成骨細胞的過程需要多種因子參與，這些因子包括RUNX2、osterix、骨涎蛋白（IBSP）、骨γ-羧基谷氨酸蛋白（BGLAP）等。尿酸鹽結晶顯著抑制這些因子，從而抑制成骨細胞的成熟及骨礦化；尿酸鹽結晶周圍招募的中性粒細胞，還能進一步抑制成骨細胞分化成熟。這些研究表明，尿酸鹽結晶一方面可以直接抑制成骨細胞的形成及骨礦化從而減少新骨形成，而另一方面又可以通過調控RANKL與OPG的比例，間接促進破骨細胞分化成熟，從而使生理狀態下的骨重塑平衡遭受破壞，抑制新骨形成及加快骨吸收從而導致侵蝕性骨破壞。

軟骨細胞代謝相對緩慢，在關節軟骨中，軟骨細胞在細胞外基質形成和維持中發揮著重要作用，這些細胞外基質包括各種膠原纖維、蛋白多糖等。尿酸鹽結晶很容易沉積于關節軟骨表面，導致骨關節炎。關于尿酸鹽結晶導致軟骨破壞的機制尚不十分清楚，但近期的研究表明，一氧化氮（NO）可能發揮著重要作用，尿酸鹽結晶導致的前炎癥狀態可以導致軟骨細胞NO活化，NO可顯著抑制蛋白多糖及MMPs的合成，加快軟骨細胞的變性，導致骨關節炎，在這一過程中Toll樣受體2（TLR2）介導的核轉錄因子NF-κB活化也發揮了重要作用。此外，COX-2和PGE2也參與這一發病過程。

炎癥小體（inflammasome）是由多種蛋白組成的復合體，現已證實它在尿酸鹽結晶導致的炎癥反應中擔負著重要角色。NALP3炎癥小體能介導尿酸鹽結晶誘發的IL-1β和白介素-18（IL-18）分泌，促進炎癥反應。 NALP3基因敲除可以顯著抑制IL-1β和IL-18水平及IL-1β受體表達，從而減輕尿酸鹽結晶導致的炎癥反應。

前已述及，這是因急性高尿酸血癥致使大量尿酸從腎小球濾過涌入腎小管及集合管堵塞管腔而發病。如此可導致腎小管內壓增加，腎小囊壓增加，從而腎小球濾過壓下降；尿酸結晶也可以通過血管外擠壓腎內小靜脈網，而導致腎臟血管阻力增加，腎血流量減少，腎小球濾過率降低。上述機制共同誘發急性腎衰竭。關于急性尿酸性腎病發生過程中，炎癥介質及細胞因子等是否參與了疾病發病過程？目前尚缺研究。

許多隨機對照研究證實高尿酸血癥是慢性腎臟病進展的獨立危險因素。早期的研究發現腎髓質間質有尿酸鹽小結石形成，圍繞結石會有巨細胞反應，因此認為尿酸鹽結石的形成以及結石導致的異物反應最終導致慢性炎癥和腎臟纖維化。但是后來的多項大型研究顯示，慢性高尿酸血癥或痛風患者事實上鮮有尿酸鹽結石甚至尿酸結晶直接沉積在腎臟，而且發現有尿酸結晶在腎臟沉積者也只有部分患者會發生難以解釋的腎功能不全。因此，目前最新的假說是，高尿酸血癥可能導致腎臟的自身調節能力遭到破壞，從而導致高血壓、微量白蛋白尿直至顯性蛋白尿，最終導致腎功能不全的持續進展。動物實驗研究結果顯示尿酸可以通過活化腎素-血管緊張素系統（RAS）以及COX-2促進血管平滑肌細胞增殖，也可以通過增強單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）表達和活化核轉錄因子NK-κB來增強炎癥，從而使腎小球前小動脈增厚，導致腎小球及球后缺血。RAS阻斷劑可以預防氧嗪酸（oxonic acid）誘導的高尿酸大鼠的腎小球前血管病變、抑制尿酸介導的血管平滑肌細胞增殖，然而，這些可能的分子機制在人體尚缺乏有力的研究證據。

人們對痛風發病機制的認識經歷了漫長的過程，最初將其多歸咎于淫亂、奢靡的生活，是上帝的懲罰，后來發現尿酸鹽結晶及結石是其病因，人們對其發病機制的研究才步入正軌。后來的研究證明尿酸鹽結晶及其結石，以及由其導致的炎癥是痛風發作的主要機制，為此，人們使用非甾體抗炎藥（NSAID）治療痛風急性發作獲得成功；而通過控制血尿酸水平顯著抑制了慢性痛風的發展。然而，通過對痛風發病機制的深入研究發現，痛風的發病及進展過程遠非人們最初想象的那么簡單，包括破骨細胞、成骨細胞、軟骨細胞、中性粒細胞及單核/巨噬細胞等許多細胞都參與其中，NO、TLR2、IL-1β、IL-18、COX-2、PGE2等多種分子也在其中發揮著重要作用。而在痛風發病機制的研究過程中尚存一些難以解釋的問題，這些問題值得我們去積極思考和探索。

尿酸是一種弱有機酸，37℃，pH 7. 4時，98%的尿酸在血漿中以一價鈉鹽形式存在，當其濃度超過420μmol/L（7. 0mg/dl）時易在關節等部位析出形成結晶，導致痛風發作。但問題是某些痛風患者在血尿酸不太高甚至沒有大于420μmol/L時就能導致痛風發作，而另外一些高尿酸血癥患者（例如腫瘤化療后患者）血中尿酸水平即便達到甚至遠遠超過1000μmol/L也不容易導致痛風發作，分析可能的原因是這些患者血漿中有增加尿酸溶解度的物質存在，但是這樣的物質是否真存在？是什么物質？它們導致尿酸溶解度發生改變的確切機制是什么？均值得我們探索。

尿酸的一價鈉鹽在關節等部位析出結晶是痛風發作的始動因素，然而痛風的嚴重程度與尿酸鹽結晶的量以及結晶形成的大小是否直接相關？尚需進一步研究。從尿酸鹽結晶形成后機械性破壞及導致炎癥反應的角度看，似乎結晶形成的多少及結晶的大小與痛風的嚴重度相關；但是也有證據證明，一旦尿酸鹽結晶促發破骨細胞、成骨細胞、軟骨細胞及某些分子導致痛風發病后，炎癥破壞將持續進行，與尿酸鹽結晶的大小并無明顯關系。這就提示我們在思考痛風發病機制的時候需要多方位、多角度地考慮，甚至通過分析現有發病機制的合理之處及尚存問題，設計更加科學的實驗來解決目前尚不清楚和存在爭議的問題。