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第三節 特發性膜性腎病治療方案的探索、抉擇與思考

IMN的自然病程差距較大,存在自發緩解和腎功能逐漸惡化兩種結局,且藥物治療時間長、療效不一、副作用多,因此在過去的幾十年中對于臨床治療方案存在較大爭議,人們對其研究的探索也從未停止。2012年改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)發表了《腎小球腎炎臨床實踐指南》(下文簡稱為KDIGO指南),其中第七章專門講述了IMN的治療,包括初治和復發后治療,提出了一些重要推薦及建議,可供我們治療IMN時參考。但由于循證證據的有限性,仍有許多實際應用問題亟待解決,這也是今后研究的方向。
一、病情進展評估與風險分層
正如前述,IMN的自然進程存在較大差異,那么哪些患者可能是進展至ESRD的高危人群?哪些指標能幫助醫師對患者病情進展進行評估?對癥治療與免疫抑制治療的時機該如何選擇?這些都是我們在確定初始治療方案前需要明確的問題。
1992年,Pei及Cattran等創建了一種根據尿蛋白排泄量及持續時間,以及肌酐清除率(CCr)起始水平和變化率來評估IMN疾病進展風險的模型,其陽性預測值及敏感性為66%。其后,Cattran利用此模型將IMN疾病進展風險分成了如下3級:①低風險:患者在6個月的觀察期內,尿蛋白量持續低于4g/d且CCr正常;②中等風險:患者在6個月的觀察期內,CCr正常無變化,但尿蛋白含量處于4~8g/ d;③高風險:患者的尿蛋白持續大于8g/d,伴或不伴有CCr下降。
2005年Cattran及2007年Lai相繼分別在美國腎臟病學會會刊(J Am Soc Nephrol)和國際腎臟病學會會刊(Kidney Int)上發表文章,建議根據上述低中高風險分級來分層地制定治療方案:對于低風險患者推薦應用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素AT1受體阻滯劑(ARB)治療,并限制蛋白質入量;對中、高風險患者應結合患者具體情況采取免疫抑制劑治療(詳見下述)。這一風險評估在很大程度上避免了有可能自發恢復或(和)穩定低水平蛋白尿的病人被過度治療,乃至出現嚴重治療副作用。
2012年的KDIGO指南對IMN患者進行免疫抑制治療的適應證及禁忌證作了明確闡述。指南推薦只有表現為NS且具備如下之一條件者,才用免疫抑制劑作初始治療:①經過至少6個月的降血壓和降蛋白治療,尿蛋白仍然持續大于4g/d和超過基線水平50%以上,并無下降(證據強度1B)。②出現NS引起的嚴重的、致殘或威脅生命的臨床癥狀(證據強度1C)。③明確診斷后6~12個月內血清肌酐(SCr)升高≥30%,但腎小球濾過率(eGFR)不低于25~30ml/(min?1. 73m 2),且上述改變并非由NS并發癥所致(證據強度2C)。而對于SCr持續>309μmol/L(3. 5mg/dl)或eGFR<30ml/ (min?1. 73m 2),及超聲顯示腎臟體積明顯縮小者(例如長度小于8cm),或并發嚴重的或潛在危及生命的感染,建議避免使用免疫抑制治療(無證據強度分級)。
二、免疫抑制藥物的選擇與證據

(一)糖皮質激素

半個多世紀以來,已有極多的用糖皮質激素治療IMN的報道,結果十分不同。1979年一個多中心對照研究顯示,給予潑尼松治療(125mg隔日口服,共8周)能顯著降低腎功能惡化的發生率。1981年美國的一個協作研究組用潑尼松100~150mg隔日口服8周治療IMN,得到了相似結果,能降低患者蛋白尿至2g/d以下,并降低SCr倍增風險。這些研究結果曾鼓勵臨床醫師用糖皮質激素治療IMN。
但是,1989年加拿大學者Cattran等的一項前瞻性研究按潑尼松45mg/m 2體表面積隔日給藥治療IMN(包括尿蛋白≤0. 3g/d的患者),結果顯示潑尼松對降低蛋白尿和改善腎功能均無效。1990年英國學者Cameron等也用類似方案治療IMN,觀察3~9個月,結果也未發現治療能改善腎功能,而尿蛋白和血漿白蛋白的改善也只是暫時的。
2004年Schieppati等對免疫抑制劑治療成人IMN療效進行了系統評價,納入了18個隨機對照研究,包含1025例患者,結果顯示,與安慰劑對照組比較,單用糖皮質激素并不能提高蛋白尿緩解率,也不能提高患者腎臟長期存活率。
所以近代研究結果多不支持單獨應用糖皮質激素治療IMN。為此,2012年的KDIGO指南已明確指出,不推薦糖皮質激素單一療法用于IMN的初始治療(證據強度1B)。

(二)細胞毒藥物 1.苯丁酸氮芥

在20世紀80年代意大利學者Ponticelli進行了一項設計嚴謹的前瞻隨機對照試驗治療IMN,后被稱為“意大利方案”。試驗共入選了81例表現為NS而腎功能正常的IMN患者,被隨機分為免疫抑制治療組[42例,第1、3、5個月用甲潑尼龍1g靜脈輸注連續3天,余27天每日頓服甲潑尼龍0. 4mg/(kg?d);第2、4、6個月僅口服苯丁酸氮芥0. 2mg/(kg?d),交替使用,總療程6個月]和對癥治療組(39例),進行了為期10年的隨訪觀察,結果顯示:存活且未發生ESRD的患者試驗組占92%,對照組僅60%( P=0. 0038);疾病緩解率試驗組為61%(40%完全緩解),對照組為33% (5%完全緩解)( P = 0. 000)。隨后,Ponticelli等在另一項隨機對照試驗中,又將這一方案與單獨口服潑尼松龍0. 5mg/(kg?d)進行對比,為期6個月。結果顯示,與單用潑尼松龍組比較,聯合苯丁酸氮芥治療組的疾病緩解率高及持續緩解時間長。
2002年西班牙學者Torres等發表了他們的回顧性研究結果。他們將1975年至2000年已出現腎功能不全的39例IMN患者,分成免疫抑制治療組[19例,口服潑尼松6個月,并在治療初14周里聯合口服苯丁酸氮芥0. 15mg/(kg?d)]和保守治療組(20例),進行比較分析。治療前兩組患者的腎功能和腎臟病理改變并無差異,但是其后保守治療組腎功能逐漸惡化,而大部分免疫抑制治療組患者尿蛋白下降,腎功能改善或穩定。因此作者認為,對早期腎功能損害的IMN患者仍應給予糖皮質激素聯合苯丁酸氮芥進行免疫抑制治療。
由此可見,用糖皮質激素配合苯丁酸氮芥治療IMN出現NS腎功能正常的患者,乃至輕度腎功能不全的患者,均有療效。

2.環磷酰胺

1998年Ponticelli等對腎功能正常的IMN患者,進行了甲潑尼龍聯合苯丁酸氮芥0. 2mg/(kg?d)口服(50例),或甲潑尼龍聯合環磷酰胺2. 5mg/(kg?d)口服(45例)的對比治療觀察。治療6個月,結果顯示兩者都能有效緩解蛋白尿,延緩腎功能損害進展,但是苯丁酸氮芥副作用較大,由于副作用停藥的患者占12%,而環磷酰胺治療組僅占4%。
1998年Branten等對伴有腎功能不全的IMN患者給予潑尼松聯合環磷酰胺1. 5~2. 0mg/(kg?d)口服治療(17例),或甲潑尼龍聯合苯丁酸氮芥0. 15mg/(kg?d)(15例)口服治療,療程6個月,結果顯示苯丁酸氮芥治療組療效較環磷酰胺組差,且副作用大。
2004年du Buf-Vereijken等給65例腎功能不全(SCr>135μmol/L)的IMN患者,予糖皮質激素(潑尼松0. 5mg/kg,隔日口服,共6個月,并于第1、3、5個月靜脈滴注甲潑尼龍1g/d,連續3天)及環磷酰胺[1. 5~2. 0mg/(kg?d)口服,共12個月]治療,隨訪51個月(5~132個月),發現糖皮質激素聯合環磷酰胺治療能有效延緩腎損害進展。隨訪結束時,16例(24. 6%)完全緩解,31例(47. 7%)部分緩解;患者5年腎臟存活率是86%,顯著高于歷史對照32%。但是仍有28%的患者5年內疾病復發,而且如此長期地服用環磷酰胺副作用大,約2/3患者出現了治療相關性并發癥,主要為骨髓抑制及感染,2例出現了癌癥。
由此看來,環磷酰胺與苯丁酸氮芥相似,與糖皮質激素聯合治療時,對IMN呈NS的腎功能正常患者,乃至輕度腎功能不全患者均有效。而且與苯丁酸氮芥比較,環磷酰胺的副作用較輕。不過長期服用時仍能出現骨髓抑制、感染及癌癥等不良反應。

3.硫唑嘌呤

1976年加拿大西部腎小球疾病研究組報道,表現為NS的IMN病患者應用硫唑嘌呤治療無效。Ahuja等用潑尼松聯合硫唑嘌呤治療IMN患者,也得到同樣結論。2006年Goumenos等發表了一項10年隨訪觀察資料,33例患者接受潑尼松龍(初始量60mg/d)及硫唑嘌呤[初始量2mg/ (kg?d)]治療,治療26±9個月,17例患者不接受任何免疫抑制劑治療。隨訪結束時,治療組14例(42%)、對照組6例(35%)出現SCr翻倍( P>0. 05);治療組7例(21%)、對照組3例(18%)進展至ESRD( P>0. 05);二組NS的緩解率分別為51% 及58%( P>0. 05)。所以認為對于呈現NS的IMN患者用潑尼松龍聯合硫唑嘌呤治療無益。
2012年KDIGO指南關于細胞毒藥物的應用作了如下推薦及建議:推薦在開始治療時,應用口服或靜脈糖皮質激素與口服烷化劑每月交替治療,共治療6個月(證據強度1B);初始治療建議應用環磷酰胺而非苯丁酸氮芥(證據強度2B)。指南并未推薦或建議使用非烷化劑的細胞毒藥物硫唑嘌呤治療IMN。

(三)鈣調神經磷酸酶抑制劑 1.環孢素A

2001年Cattran等報道了北美11個中心完成的前瞻單盲隨機對照研究結果,將51例伴有NS范疇蛋白尿潑尼松治療失敗的IMN患者分為如下兩組:治療組用環孢素A[起始量3. 5mg/(kg?d)]聯合低劑量潑尼松[劑量0. 15mg/ (kg?d),最大劑量為15mg]治療;對照組用安慰劑聯合低劑量潑尼松治療。26周治療結束時,治療組的完全及部分緩解率為75%,而對照組為22%( P<0. 001);隨訪78周結束時,兩組緩解率分別為39% 和13%( P=0. 007)。在52周時治療組中9例患者(43%)及對照組中2例患者(40%)病情復發。因此作者認為,對糖皮質激素抵抗的IMN患者仍可考慮給予環孢素A治療,盡管有一定復發率,但仍能提高疾病總療效。
2006年希臘學者Alexopoulos等將表現為NS 的IMN患者分為兩組,其中31例給予潑尼松龍聯合環孢素A,20例單獨應用環孢素A,環孢素A的起始量均為2~3mg/(kg?d),治療時間為12個月。結果顯示,聯合用藥組的26例(83. 9%)患者、單一用藥組的17例(85. 0%)患者尿蛋白都均獲得了完全或部分緩解,兩組患者腎功能無明顯變化,單一用藥組患者的復發率為47%,聯合用藥組為15%。因此作者認為對表現為NS的IMN患者單用環孢素A或聯合糖皮質激素治療均有效,但聯合用藥組可減少復發率。另外,作者還給治療12個月時達到完全或部分緩解的患者,繼續用低劑量環孢素A維持治療,聯合用藥組服環孢素A 1. 3±0. 4mg/(kg ?d)共26±16個月,單一用藥組服用環孢素A 1. 4 ±0. 5mg/(kg?d)共18±7個月,結果顯示兩組在維持緩解上均獲得了良好療效。
2010年Kosmadakis等對比研究了甲潑尼龍(12. 5mg/d口服)聯合環孢素A[3. 0~3. 5mg/ (kg?d)]及甲潑尼龍[0. 75mg/(kg?d)]聯合環磷酰胺[2mg/(kg?d)]治療IMN呈現NS患者的療效。治療9個月,兩組尿蛋白均減少,血清白蛋白均增高,但是環磷酰胺組腎功能顯著改善,而環孢素A組腎功能卻顯著減退。治療結束時,環磷酰胺組4/8例完全緩解,4/8例部分緩解,而環孢素A組1/10例完全緩解,5/10例部分緩解。作者認為環孢素A為基礎的治療療效不如環磷酰胺為基礎的治療。

2.他克莫司

此藥與環孢素A同屬鈣調神經磷酸酶抑制劑(CNI),其免疫抑制作用是環孢素A 的10~100倍。作為一種新型免疫抑制劑,其相關研究數據相對較少。2007年Praga等完成了一項治療IMN的隨機對照試驗,患者均呈現NS而腎功能正常,治療組(n = 25)使用他克莫司單藥治療[0. 05mg/(kg?d),治療12個月,6個月后逐漸減小劑量],對照組(n = 23)采用保守療法。18個月后,他克莫司組患者疾病緩解率為94%,對照組僅為35%;他克莫司組有1例(4%)而對照組有6例(26. 1%)患者SCr升高50%。不過,治療組在停用他克莫司后有一半以上患者疾病復發。因此,他克莫司是否也能像環孢素一樣用低劑量長期服用來維持緩解呢?目前尚無報道。
2010年國內一項多中心隨機對照試驗對IMN呈現NS的患者用糖皮質激素聯合他克莫司或環磷酰胺治療進行對比觀察。他克莫司治療組(n= 39)用0. 05mg/(kg?d)劑量口服6個月,再3個月逐漸減量至停;環磷酰胺組(n= 34)以100mg/d劑量口服4個月,累積量達12g停藥。治療6個月時,他克莫司組在疾病緩解率及尿蛋白減少上均優于環磷酰胺組( P<0. 05);而隨訪至12個月時兩組患者的療效基本相當,但是他克莫司組不良反應較多如糖代謝異常、感染及高血壓。兩組都有約15%患者復發。此試驗結果提示糖皮質激素聯合他克莫司可以作為治療IMN患者的一個替代方案,但是需要注意藥物不良反應。長期應用他克莫司治療IMN的療效和不良反應如何?目前尚缺經驗。
2012年KDIGO指南關于CNI治療IMN作了如下推薦及建議:推薦用環孢素A或他克莫司作為IMN初始治療的替代治療方案,用于不愿接受烷化劑或應用烷化劑有禁忌證的患者,至少治療6個月(證據強度1C)。盡管目前他克莫司治療IMN的臨床研究證據遠不如環孢素A多,但是2012年的KDIGO指南仍將他克莫司提到了與環孢素A并列的重要地位。

(四)嗎替麥考酚酯

2007年Branten等的一項研究入選了64例腎功能不全的IMN患者,一組(n= 32)口服嗎替麥考酚酯2g/d及糖皮質激素;另一組(n= 32)口服環磷酰胺1. 5mg/(kg?d)及糖皮質激素。兩組均治療12個月,結果顯示兩組SCr、尿蛋白排泄量及尿蛋白緩解率均無統計學差異,兩組患者不良反應發生率相似,但嗎替麥考酚酯組復發率較高。
2008年Dussol等發表了一個治療IMN呈NS患者的前瞻隨機對照試驗結果,治療組(n = 19)每日口服2g嗎替麥考酚酯,不并用糖皮質激素;對照組(n=19)僅用保守治療。治療12個月后,結果顯示兩組的疾病完全及部分緩解率相似,提示單用嗎替麥考酚酯治療IMN療效不佳。
2012年KDIGO指南建議不單用嗎替麥考酚酯作為IMN的初始治療(證據強度2C)。其聯合激素治療是否確能取得較好療效,還需要更多的隨機對照研究去評估。

(五)利妥昔單抗

目前有關利妥昔單抗(抗B細胞抗原CD20的單克隆抗體)用于IMN患者的治療尚無隨機對照研究證據,僅有一些規模較小的研究提供了一些鼓舞人心的結果。2003年Ruggenenti等用利妥昔單抗(375mg/m 2,每周靜脈輸注1次,共4次)治療了8例呈大量蛋白尿的IMN患者,并進行了為期1年的隨訪。隨訪結束時所有患者的尿蛋白均顯著減少,血清白蛋白顯著上升,腎功能穩定,而且并無明顯不良反應發生。此后又有幾篇小樣本的治療觀察報道,顯示部分IMN患者經利妥昔單抗治療后病情確能獲得完全或部分緩解。
2012年KDIGO指南認為,盡管上述初步結果令人鼓舞,但是利妥昔單抗的確切療效(包括長期復發情況)尚需隨機對照試驗來肯定。基于此,KDIGO指南尚不能對其治療IMN作出推薦。
三、免疫抑制治療方案與思考

(一)初始治療方案

2012年KDIGO指南關于IMN初始治療方案作了如下推薦或建議:①推薦口服和靜脈糖皮質激素與口服烷化劑每月1次交替治療,療程6個月(證據強度1B)。②建議首先選用環磷酰胺而非苯丁酸氮芥(證據強度2B)。③根據病人的年齡和eGFR水平調整環磷酰胺及苯丁酸氮芥的劑量(證據強度未分級)。④可以每日連續(并非周期性)服用烷化劑治療,此治療也有效,但有增加藥物毒性作用風險,尤其是使用藥物>6個月時(證據強度2C)。⑤不推薦單獨應用糖皮質激素(證據強度1B)或嗎替麥考酚酯(證據強度2C)做初始治療。
由于目前對于腎功能不全的IMN患者用免疫抑制劑治療的前瞻對照研究較少,因此該指南未對這類患者的治療提出推薦意見或建議,今后需要進行更多高質量的隨機對照臨床研究來提供循證證據。而且,目前對預測IMN治療療效及疾病結局的有價值的指標(包括臨床病理表現、血和尿生物學標志物如PLA2R抗體等)的研究還很不夠,今后也需加強,若能更準確地判斷哪些患者能從治療中獲益,哪些難以獲益,這對避免過度治療及減少藥物副作用均具有重要意義。這些都應該是未來的研究內容。

(二)初始治療的替代治療方案

2012年KDIGO指南對IMN初始治療的替代治療方案作了如下推薦及建議:①對于符合初始治療標準但不愿接受激素及烷化劑治療或存在禁忌證的患者,推薦應用環孢素A或他克莫司,至少治療6個月(證據強度1C)。②用CNI治療6個月而未獲得完全或部分緩解時,建議停用CNI(證據強度2C)。③若達到持續緩解且無CNI治療相關腎毒性出現時,建議CNI在4~8周內逐漸減量至起始劑量的50%,并至少維持12個月(證據強度2C)。④建議在開始治療期間及SCr異常增高(大于基線值20%)時要規律地檢測藥物血濃度(無證據強度分級)。
指南也給出了CNI為基礎的治療方案中藥物的參考劑量,環孢素A 3. 5~5. 0mg/(kg?d),每12小時口服1次,同時給予潑尼松0. 15mg/(kg?d),共治療6個月;他克莫司0. 05~0. 075mg/(kg?d),每12小時口服1次,不并用潑尼松,共治療6~12個月。為避免急性腎毒性發生,建議兩藥均從低劑量開始應用,然后逐漸加量。
治療期間應定期檢測CNI的血藥濃度及腎功能,宜將患者環孢霉素A的血藥谷濃度維持于125~175ng/ml或峰濃度維持于400~600ng/ml水平;將他克莫司的血藥谷值濃度維持于5~10ng/ml水平。
CNI在IMN治療中最突出的問題是停藥后疾病的高復發率,由于尚缺高水平證據,因此KDIGO指南并未對此復發問題提出具體推薦意見和建議,已有學者應用低劑量環孢素A進行較長期維持治療來減少復發,但目前尚缺乏高水平的隨機對照試驗來評價長期應用CNI(尤其是他克莫司)對減少復發的確切效果及安全性。另外,對于IMN腎功能不全患者是否還能用CNI?目前也缺乏足夠證據來做肯定回答。這些也應是我們今后研究的方向。

(三)對初始治療抵抗病例的治療方案

2012年KDIGO指南建議如下:對烷化劑及激素為基礎的初始治療抵抗者,建議使用CNI治療(證據強度2C);對CNI為基礎的初始治療抵抗者,建議應用烷化劑及激素治療(證據強度2C)。

(四)NS復發的治療方案

2012年KDIGO指南建議如下:NS復發的IMN患者,建議使用與初始誘導緩解相同的治療方案(證據強度2D);對于初始治療應用糖皮質激素與烷化劑交替治療6個月的患者,疾病復發時建議此方案僅能重復使用1次(證據強度2B)。
應用烷化劑治療的IMN患者,治療后5年內的疾病復發率為25%~30%;應用CNI治療者,治療后1年內疾病復發率為40%~50%。一些低級別證據提示,再次使用與初始誘導緩解相同的治療方案仍然有效,但是較長期地使用烷化劑有增加腫瘤、機會性感染和性腺損害的風險。文獻報道,環磷酰胺累積量超過36g(相當于100mg/d,持續1年)時,可使韋格納肉芽腫患者膀胱癌風險增加9. 5倍,烷化劑療程的延長同樣也增加了淋巴組織增生病和白血病的風險。因此指南強調初始治療用糖皮質激素與烷化劑交替方案治療6個月的患者,疾病復發時最多再使用此方案1次。也有報道利妥昔單抗對一些CNI依賴的復發患者有較好療效,但是證據尚欠充分,指南還未做推薦。
關于重復使用免疫抑制治療的大多數資料,均來自于腎功能正常的復發患者,幾乎沒有資料指導如何治療腎功能不全的復發患者。另外,今后還應進行隨機對照試驗來評估其他藥物如嗎替麥考酚酯及利妥昔單抗對治療IMN復發患者的療效。
綜上所述,基于循證醫學證據而制定的2012 年KDIGO指南為臨床合理治療IMN提供了指導性意見,但是目前絕大部分循證醫學證據都來自國外;高質量的前瞻性、大樣本隨機對照研究尚缺乏;研究隨訪期限普遍偏短,對于治療的遠期預后評估不足;不同免疫抑制劑方案之間尚缺乏大樣本的對比性研究。這些問題依然存在,因此尚需繼續努力來解決。另外,在臨床實際應用指南內容時,切忌盲目教條地照搬,要根據患者的具體情況具體分析進行個體化治療。
最后還要指出,在實施免疫抑制治療同時,還應配合進行對癥治療(如利尿消腫,糾正脂代謝紊亂、服用ACEI或ARB減少尿蛋白排泄等)及防治并發癥治療,其中尤其重要的是預防血栓栓塞并發癥。2012年KDIGO指南建議,對伴有腎病綜合征且血清蛋白<25g/L的IMN患者,應預防性的應用抗凝藥物,予口服華法林治療。

(李英 張濤)

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