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第三節 原發性局灶節段性腎小球硬化的治療原則

與微小病變腎病相比,FSGS患者常表現為大量蛋白尿、血尿、高血壓、腎功能損害、對激素治療不敏感,及疾病持續進行性進展等特點。其中蛋白尿的程度和血清肌酐水平與預后密切相關。有資料顯示,蛋白尿≥3~3. 5g/d的原發性FSGS患者約50%在5~10年后發展至終末期腎病;而蛋白尿>10g/d的患者進展更快,5年內全都進展至終末腎臟病。相比之下,非NS范疇蛋白尿的患者預后就較好,追蹤10年僅20%的患者進展至終末腎臟病。另一組資料顯示,就診時血清肌酐>115μmol/L (1. 3mg/dl)的患者比肌酐小于此值的患者進展至終末腎臟病的風險明顯增加。因此,臨床治療過程中必須密切觀察患者尿蛋白和腎功能的變化,這是判斷治療效果和預后的最重要的指標。
原發性FSGS的治療目標是達到蛋白尿的完全或部分緩解,減少復發,并維持腎功能穩定,延緩腎功能損害進展。具體包括以下幾方面:
一、治療前的初始評估
除詳細詢問病史(包括腎臟病家族史)、進行體格檢查、實驗室檢查及影像學檢查外,患者需經腎活檢病理檢查確診FSGS。2012年改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)強調,對原發性FSGS成人患者進行治療前,應對患者進行徹底檢查以除外繼發性FSGS,但并無必要常規做遺傳學檢查。
二、支持治療
FSGS患者的支持治療包括:尋找并清除潛在感染灶、積極控制高血壓、進行調脂治療等。血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素AT1受體阻滯劑(ARB)能通過血壓依賴性及非血壓依賴性作用機制,來減少蛋白尿及延緩腎損害進展。所以,ACEI或ARB被推薦應用于所有的原發性FSGS患者治療。
三、FSGS病人的初始治療
20世紀80年代以前,原發性FSGS的初始治療一直遵循常規的原發性NS的治療方案:潑尼松0. 5~1. 0mg/(kg?d),連服4~8周;然后逐步減量至停藥。盡管這個方案對微小病變腎病有效,但是對原發性FSGS療效并不理想,緩解率不超過30%,完全緩解率低于20%。
20世紀80年代以后,一些用激素治療原發性FSGS的隊列研究療效顯著提高,完全緩解率超過30%,最高達到40%以上。將完全緩解率<30%與>30%的研究結果做比較,發現兩者潑尼松的用量相同,但是治療持續時間差別極大,低緩解率的激素治療時間≤2個月,而高緩解率的激素治療時間是5~9個月。
Pei等的研究發現,使用足量和長療程的激素治療原發性FSGS,完全緩解率可達到44%,緩解所需時間的中位數是3~4個月。同時,有近一半的患者需加用細胞毒藥物如環磷酰胺(CTX)或硫唑嘌呤。獲得完全緩解的患者15年內腎功能基本穩定,而不能獲得緩解的患者腎功能5年、10年、15年分別下降了27%、42%和49%。對激素治療抵抗的患者中有50%在4年后血清肌酐翻倍。基于上述研究結果,他們推薦呈現NS的原發性FSGS患者足量激素治療時間應為3~4個月,最長可用到6個月。
Ponticelli等報道激素治療少于4個月的患者完全緩解率只有15%,而治療時間≥4個月者,完全緩解率可高達61%。其中首次足量激素治療時間對預后可能起更重要作用。因為FSGS患者激素治療8周獲得完全緩解期患者不到1/3,達到完全緩解所需時間的中位數是3~4個月,絕大多數患者需要5~9個月。因此,有學者提出成人FSGS患者激素抵抗的定義為1mg/(kg?d)潑尼松治療4個月無效者。
隔天大劑量激素治療可減少激素的副作用,但治療效果欠佳,尤其是年輕人。Bolton等觀察了10名平均年齡29歲的患者,潑尼松60~120mg/d,隔天口服,隨訪9~12個月,結果沒有一例獲得完全緩解。Nagai等對一組≥60歲的表現為NS的FSGS患者進行了觀察,隔天頓服潑尼松1. 0~1. 6mg/kg(最大劑量100mg),隨訪3~5個月,有44%的患者獲得完全緩解。其可能原因是老年人對激素的清除率下降,血藥濃度相對較高和(或)激素效果更持久。
一個回顧性研究比較了足量潑尼松治療[始量1mg/(kg?d)至少服用4個月,然后逐漸減量]與低劑量潑尼松[始量0. 5mg/(kg?d)]聯合環孢素A[CsA,始量3mg/(kg?d),逐漸減量至50mg/d]或硫唑嘌呤治療[始量2mg/(kg?d),逐漸減量至0. 5mg/(kg?d)]。低劑量潑尼松主要用于合并肥胖、骨病或輕度糖尿病的患者。平均治療20個月。結果顯示:足量潑尼松治療緩解率為63%;低劑量潑尼松聯合硫唑嘌呤治療為80%;低劑量潑尼松聯合CsA治療為86%。提示對足量長療程激素可能不耐受的患者,改用低劑量激素聯合免疫抑制劑治療同樣有效。
2012年KDIGO指南建議的FSGS患者NS治療方案如下:足量激素如潑尼松1mg/(kg?d)治療至少4周,如果NS未緩解且患者能耐受,則可繼續足量用藥達4個月,NS完全緩解后,再用半年以上時間緩慢減量。對激素相對禁忌或不能耐受的患者,可選用鈣調神經磷酸酶抑制劑(包括CsA及他克莫司)。此建議可供參考。
四、FSGS復發病人的治療
既往的研究資料證實,FSGS患者治療后緩解期越久,其復發率越低。緩解期長達10年甚至更久的患者預后好,很少復發。大多數(>75%)復發的FSGS患者經合理治療能仍能獲得緩解。
2012年KDIGO指南建議,FSGS患者NS復發的治療與成人微小病變腎病復發的治療相同。具體如下:口服CTX 2~2. 5mg/(kg?d),共8周;使用CTX后仍復發或希望保留生育能力的患者,建議使用鈣調神經磷酸酶抑制劑如CsA 3~5mg/(kg?d)或他克莫司0. 05~0. 1mg/(kg?d),分次口服,共1 ~2年;不能耐受糖皮質激素、CTX和鈣調神經磷酸酶抑制劑的患者,可以使用嗎替麥考酚酯(MMF)0. 75~1. 0g/次,每天2次,共1~2年。此指南建議可予參考。
環磷酰胺:研究發現CTX與激素聯用可使30%~60%的NS患者完全緩解,降低復發率,并可減少激素用量及其不良反應。近年來多項研究認為CTX的治療療效往往與患者本身對激素的敏感程度相關,用于頻繁復發及激素依賴的FSGS常有效,而對激素抵抗型則療效有限。
環孢素A:CsA的療效也取決于患者對激素治療的敏感程度,在激素治療敏感的患者中,應用CsA治療后獲得完全緩解、部分緩解和無效的患者比例分別為73%、7%和20%。應用CsA治療原發性FSGS的多中心前瞻性隨機對照研究顯示,CsA治療FSGS的緩解率明顯優于單用激素治療或CTX治療。盡管CsA在復發的FSGS患者的治療中顯示出良好的療效,但其治療的最大問題仍是停藥后復發。Ponticelli等比較了激素加CTX 2. 5mg/(kg?d)和激素加CsA5~6mg/(kg?d)治療的療效,隨訪2年,CsA治療組的復發率是75%,而CTX治療組的復發率是37%。因此,如何在獲得良好治療效果的同時,減少或避免FSGS復發是臨床醫師需要解決的問題。
他克莫司:目前已有多項關于他克莫司治療FSGS的臨床研究,提示他克莫司聯合激素治療兒童及成人FSGS都可誘導NS緩解,在短期內可減少蛋白尿,延緩腎病進展。有研究表明他克莫司與CTX在誘導FSGS緩解以及預后方面無明顯差異,但他克莫司聯合激素治療可以有效控制難治性NS。目前國內應用他克莫司治療原發性FSGS推薦劑量為0. 05~0. 1mg/(kg?d),維持血清谷濃度在5~10ng/ml范圍。
嗎替麥考酚酯:MMF是近十余年來用于治療原發性NS的新型抗代謝類免疫抑制劑。有報道用MMF治療難治性FSGS能增加NS緩解率、降低復發率、減少不良反應,但多為小樣本研究,治療效果亦不一致。有限的臨床數據顯示MMF能使對激素和CsA抵抗的FSGS患者得到部分和全部緩解。有研究表明在CsA抵抗型FSGS患者中,聯合應用CsA和MMF治療12個月能使部分患者蛋白尿減少,但未能阻止腎功能惡化。目前還不清楚MMF停藥后的復發率。
五、激素抵抗病人的治療
2012年KDIGO指南建議,對激素抵抗型FSGS患者采用CsA治療,CsA 3~5mg/(kg?d),分次服用,療程≥4~6個月。如果獲得了部分或完全緩解,則繼續CsA治療達≥12個月,然后逐漸減量。若對CsA不能耐受,則應用MMF與大劑量地塞米松聯合治療。此建議也可供參考。
已有的臨床研究結果發現,應用CsA治療成人和兒童激素抵抗的FSGS有較高的緩解率,并對患者的腎功能有保護作用。約有48%激素抵抗型FSGS患者能獲得緩解,兒童患者的療效比成人好。低劑量潑尼松和CsA聯合治療能增加激素抵抗型FSGS患者的緩解率。目前使臨床醫師困惑的最大問題仍然是CsA減量或停藥后的復發。Cattran等發現60%的患者于停藥1年后復發,而Ponticelli等則發現75%的患者1年后復發。因此,如何在取得較好療效的同時減少NS的復發是亟待解決的重要問題。
對激素抵抗的FSGS兒童患者,有報道采用大劑量甲潑尼龍沖擊加烷化劑治療緩解率可達60%以上,但更多的臨床研究并沒能支持上述結論。相反在唯一的一個評價CTX對激素抵抗FSGS患兒療效的前瞻性隨機試驗中,潑尼松(40mg/m 2,隔天口服共12個月)加與不加CTX[2. 5mg/(kg?d),治療90天]的完全和部分緩解率并無統計學差別(分別為56%和50%)。因而對激素抵抗的FSGS患者加用細胞毒藥物的作用似乎并不太大,尤其是兒童患者。
近年來,有一些小標本的研究結果顯示,MMF或他克莫司在激素抵抗的FSGS患者取得較好的療效,能較好地減少蛋白尿和延緩腎功能的惡化,且副作用輕微,但仍需增大樣本數繼續觀察驗證。
六、其他治療及展望
利妥昔單抗(rituximab)是抗CD20抗原的單克隆抗體,它與B淋巴細胞表面的CD20抗原結合后,能通過補體依賴性細胞毒作用及抗體依賴細胞的細胞毒作用,而導致B細胞溶解,此藥原用于抵抗性B淋巴細胞型非何杰金淋巴瘤的治療,但是它也能作為免疫抑制劑治療某些難治性免疫介導性疾病,包括難治性FSGS。迄今,用利妥昔單抗治療FSGS的臨床試驗病例數都很少,初步觀察顯示它能提高FSGS緩解率,對激素有效患者它的治療效果較好,但對激素抵抗患者治療效果較差。其確切治療療效尚需多中心前瞻性隨機對照試驗驗證。
鑒于循環因子很可能是移植腎FSGS的重要致病因素,FSGS患者腎移植前和移植后復發時都可進行血漿置換或免疫吸附治療。而原發性FSGS患者血漿置換療效欠佳,一般不推薦采用。
另外,近年對家族性FSGS的認識在逐漸深入, NPHS2基因突變甚至還能見于散發性FSGS病例,這些病例用激素及免疫抑制劑治療療效均差。所以如何從FSGS病人中篩選出這些基因變異病例,是臨床醫師的一個重要任務,這可避免對這些患者盲目應用激素及免疫抑制劑治療,甚至引起嚴重副作用。
目前還有一些新治療藥物正在研究中,包括:①半乳糖(galactose):有研究認為循環因子是與腎小球血管內皮表面糖萼中的糖起反應,而導致血管通透性增加,因此口服或靜脈投給半乳糖即可能拮抗循環因子的這一致病作用。初步臨床觀察顯示,此藥單獨應用或與免疫抑制劑聯合應用都能減少尿蛋白排泄。進一步評估其療效的臨床試驗正在進行中。②吡非尼酮(pirfenidone):為抗纖維化制劑,動物試驗顯示它能拮抗肺及腎纖維化。少數臨床試驗已觀察了它對原發性FSGS及移植腎FSGS的治療療效,發現它能顯著延緩腎小球濾過率下降。進一步評估其療效的臨床試驗也在進行中。③脫氧精胍菌素衍生物(deoxyspergualin derivates):能調節T淋巴細胞功能,發揮免疫抑制作用。動物試驗用LF15-0195治療Buff/Mna大鼠的自發性FSGS及移植腎FSGS均顯示出良好效果,能使尿蛋白正常,腎損害減輕。但是這類藥物尚未進入臨床試驗。
FSGS的預后主要與其臨床-病理表現和病理類型有關。進行性發展的危險因素包括:血清肌酐水平>115μmol/L(1. 3mg/dl)、大量蛋白尿(>3. 5g/ d)、腎間質纖維化>20%。在FSGS亞型中塌陷型療效及預后最差,頂端型比較好。

(余學清)

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