第八章　神經系統變性疾病

第一節　癡　呆

一、阿爾茨海默病

阿爾茨海默病（AD）是老年人最常見的神經系統變性病，是癡呆最常見的原因，其發病率隨年齡逐漸增高，65歲以上老年人患病率在發達國家約為4%～8%，我國約為3%～7%，85歲以上老年人約為20%。通常為散發，約5% 的患者有明確家族史。

AD 的病因可能與遺傳和環境因素有關。AD 患者膽堿能神經元遞質功能紊亂可能是記憶障礙和認知功能障礙的原因之一。家族性AD（FAD）為常染色體顯性遺傳，現已發現多個AD 的易感基因，如載脂蛋白E（ApoE）基因、淀粉樣前體蛋白（APP）基因、早老素1（PS1）基因和早老素2（PS2）基因等。

【病理】AD 患者大體病理呈彌漫性腦萎縮，可見腦回變窄，腦溝變寬，尤以顳、頂、前額葉萎縮更明顯，第三腦室和側腦室異常擴大，海馬萎縮明顯。鏡下病理包括以下幾點。

1.老年斑是含β 淀粉樣蛋白（Aβ）、PS1、PS2、α-1抗糜蛋白酶、ApoE、α-2巨球蛋白和泛素等的細胞外沉積物，是大小為50～200μm 的球形結構。

2.神經元纖維纏結（NFTs）是含過磷酸化tau 蛋白和泛素的細胞內沉積物，是異常細胞骨架組成的神經元細胞內結構，為磷酸化tau 蛋白變異型。AD 患者的NFTs 遍及整個大腦，常見于海馬和內嗅皮質，其數量明顯多于正常的老年人，且與神經元死亡及臨床癥狀有關。

3.廣泛神經元缺失是AD 的三大特征性病理改變之一，主要是表淺皮質較大的膽堿能神經元缺失，代之以星形膠質細胞增生和小膠質細胞增生。AD 神經元突觸較正常人減少36%～46%。

4.AD 的其他病理特征包括海馬錐體細胞的顆粒空泡變性，軸索和突觸異常斷裂，血管淀粉樣變等。

【臨床表現】AD 通常隱匿起病，持續進行性發展，主要表現為認知功能減退和非認知性的神經精神癥狀。按照最新指南分期，AD 包括兩個階段：癡呆前階段和癡呆階段。

1.癡呆前階段　此階段分為輕度認知功能障礙發生前期（pre-MCI）和輕度認知功能障礙期（MCI）。AD 的pre-MCI 期沒有任何認知障礙的臨床表現，或者僅有極輕微的記憶力減退，這個概念目前主要用于臨床研究中。AD 的MCI 期，即AD 源性MCI，是引起非癡呆性認知損害的原因之一，主要表現為記憶力輕度受損，學習和保存新知識的能力下降，其他認知域如注意力、執行能力、言語能力和視空間能力等也可出現輕度受損，但不影響基本日常生活能力，未達到癡呆的程度。

2.癡呆階段　即傳統意義上的AD，此階段患者認知功能損害導致了日常生活能力下降，根據認知損害的程度大致可分為輕、中、重三度。

（1）輕度：記憶障礙是AD 的首發癥狀。首先表現的是近事記憶減退，常將日常所做的事和常用的一些物品遺忘。隨后遠記憶受損，即對發生已久的事情和人物的遺忘。部分患者出現視空間障礙，外出后找不到回家的路，不能精準地臨摹立體圖等。面對生疏和復雜的事物容易出現疲乏、焦慮和消極情緒，還會表現出人格方面的障礙，如不愛清潔、不修邊幅、自私多疑、暴躁、易怒等。同時，語言功能也逐步受損，早期可出現找詞和找名字困難的現象。此期患者社交禮儀通常保持良好，但記憶障礙會逐漸開始影響患者的日常生活。

（2）中度：除記憶障礙繼續加重外，工作、掌握新知識和社交等的能力減退，特別是原已掌握的知識和技巧出現明顯的衰退。出現邏輯思維、綜合分析能力減退，語言障礙也越發明顯。出現明顯的視空間障礙，如在家中找不到自己的房間；還可出現失語、失用、失認等。有些患者還會出現癲癇、強直- 少動綜合征等。此時患者常有較明顯的行為和精神異常，原本性格內向的患者變得易激惹、興奮欣快、言語增多；而原來性格外向的患者則可變得沉默寡言，對任何事情提不起興趣，出現明顯的人格改變。

（3）重度：此期的患者除上述各種癥狀逐漸加重外，還有情感淡漠、哭笑無常、言語能力喪失，以至不能完成日常簡單的生活事項如穿衣、進食等，完全需要他人照料。終日無語而臥床，與外界逐漸喪失接觸能力。四肢出現強直或屈曲癱瘓，括約肌功能障礙，癲癇發作罕見。此外，此期患者常可并發全身系統疾病的癥狀，如肺部和尿路感染、壓瘡和全身衰竭癥狀等，最終因并發癥而死亡。

【輔助檢查】

1.影像學檢查　頭顱CT 和MRI 檢查可見側腦室擴大和腦皮質萎縮。SPECT 灌注成像和氟脫氧葡萄糖PET 成像可見頂葉、顳葉和額葉，尤其是雙側顳葉海馬區血流和代謝減低。使用各種配體的PET 成像技術（如PIBPET）可見腦內Aβ 沉積。

2.實驗室檢測　血、尿常規，血生化檢查均可正常。腦脊液檢查可發現Aβ42水平降低，總tau 蛋白和磷酸化tau 蛋白增高。

3.神經心理學檢查　對AD 的認知評估領域應包括記憶功能、言語功能、定向力、應用能力、注意力、知覺（視、聽、感知覺）和執行功能等七個領域。使用相應量表對癡呆的診斷及鑒別診斷可起到重要作用，臨床上常用的量表可分為：①大體評定量表，如簡易精神狀態量表（MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、阿爾茨海默病認知功能評價量表（ADAS-cog）、長谷川癡呆量表（HDS）、Mattis 癡呆量表、認知能力篩查量表（CASI）等。②分級量表，如臨床癡呆評定量表（CDR）、總體衰退量表（GDS）等。③精神行為評定量表，如癡呆行為障礙量表（DBD）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、神經精神問卷（NPI）等。④用于鑒別的量表，如Hachinski缺血量表等。注意應選擇合適的量表，結合臨床表現和其他輔助檢查結果綜合進行判斷。

4.基因檢測　有明確家族史的患者可進行APP，PS1，PS2基因檢測來確診FAD，ApoE4基因檢測可作為散發性AD 的參考診斷依據。

5.腦電圖　早期通常正常，以后可逐漸出現α 節律喪失及電位降低，可見彌漫性慢波，腦電圖減慢的程度和癡呆的嚴重程度具有相關性。

6.腦活檢　一般不用于本病的臨床診斷。

【診斷】目前應用最廣泛的AD 診斷標準是由美國國立神經病語言障礙卒中研究所和阿爾茨海默病及相關疾病學會（NINCDS-ADRDA）在1984年制定的，2011年美國國立老化研究所和阿爾茨海默病協會對此標準進行了修訂，制定了AD 不同階段的診斷標準，并推薦將AD 癡呆階段和MCI 期的診斷標準用于臨床。

1.AD 癡呆階段的臨床診斷標準

（1）很可能的AD 癡呆

核心診斷標準：①符合癡呆診斷標準。②起病隱匿，癥狀在數月至數年中逐漸出現。③有明確的認知損害病史。④表現為遺忘綜合征（學習和近記憶下降，伴1個或1個以上其他認知領域損害），或者非遺忘綜合征（語言、視空間或執行功能三者之一有損害，伴1個或1個以上其他認知領域損害）。

排除標準：①伴有與認知障礙發生或惡化相關的卒中史，或存在多發或廣泛腦梗死，或存在嚴重的腦白質病變。②有路易體癡呆的核心癥狀。③有額顳葉癡呆的顯著特征。④有原發性進行性失語的顯著特征。⑤有其他引起進行性記憶和認知功能損害的神經系統疾病，或非神經系統疾病，或藥物過量/ 藥物濫用證據。

支持標準：①在以知情者提供和正規神經心理測驗得到的信息為基礎的評估中，發現進行性認知下降的證據。②找到致病基因（APP、PS1、PS2）的突變證據。

（2）可能的AD 癡呆：有以下任一情況時，即可診斷。

1）非典型過程：符合很可能的AD 癡呆診斷標準中的第1條和第4條，但認知障礙突然發生，或病史不詳，或認知進行性下降的客觀證據不足。

2）滿足AD 癡呆的所有核心臨床標準，但具有以下證據：①伴有與認知障礙發生或惡化相關的卒中史，或存在多發或廣泛腦梗死，或存在嚴重的腦白質病變。②有其他疾病引起的癡呆特征，或癡呆癥狀可用其他疾病和原因來解釋。

2.AD 源性MCI 的臨床診斷標準

（1）符合MCI 的臨床表現：①患者主訴，或者知情者、醫生發現的認知功能改變。②一個或多個認知領域受損的客觀證據，尤其是記憶受損。③日常生活能力基本正常。④未達癡呆標準。

（2）發病機制符合的AD 病理生理過程：①排除血管性、創傷性、醫源性引起的認知功能障礙。②有縱向隨訪發現認知功能持續下降的證據。③有與AD遺傳因素相關的病史。

在臨床研究中，MCI 和Pre-MCI 期的診斷標準還采納了兩大類AD 生物標志物。一類反映Aβ 沉積，包括腦脊液Aβ42水平檢測和PET 淀粉樣蛋白成像；另一類反映神經元損傷，包括腦脊液總tau 蛋白和磷酸化tau 蛋白水平檢測、結構MRI 顯示海馬體積縮小或內側顳葉萎縮、氟脫氧葡萄糖PET 成像、SPECT 灌注成像等。目前對這些生物標志物的理解還有限，其臨床應用尚有待進一步完善和推廣。

【鑒別診斷】

1.血管性癡呆（VD）　急性起病，偶可亞急性甚至慢性起病，癥狀波動性進展或階梯性惡化，有神經系統定位體征。既往有高血壓或動脈粥樣硬化等血管病危險因素，可能有多次腦卒中史，影像學可發現多發的腦血管性病灶。Hachinski 缺血量表評分≥7分提示VD，≤4分提示AD，5分或6分提示為混合性癡呆。

2.額顳葉癡呆和Pick 病　與AD 有許多共同點，早期表現為出現明顯的人格改變、行為異常和言語障礙，空間定向力和記憶力保存較好，CT 或MRI 提示額葉、前顳葉萎縮。約1/4的額顳葉癡呆的患者存在Pick 小體，可診斷為Pick 病。

3.路易體癡呆　是以出現波動性認知功能障礙、視幻覺和帕金森病為臨床特點，以發現路易體為病理特征的神經變性疾病。與AD 患者相比，本病患者的回憶及再認功能相對保留，而言語流暢性、視覺感知及操作任務的完成等方面損害更嚴重，生活自理能力更差。

4.抑郁癥等精神障礙　有明顯抑郁傾向，表現為心境惡劣，對各種事物缺乏興趣，易疲勞無力，注意力難以集中而導致近記憶減退，但抑郁癥所致的所謂“假性癡呆”通常不是進行性的。抗抑郁治療有效。

5.帕金森病　早期出現錐體外系運動障礙癥狀，多巴類藥物治療有效，認知障礙在晚期出現。

6.Creutzfeldt-Jakob 病　表現為肌陣攣和特征性腦電圖改變。

7.其他癡呆性疾病　如正常顱壓腦積水表現為癡呆、步態不穩、尿失禁三聯征。Huntington 病為常染色體顯性遺傳，表現為運動障礙、精神癥狀和癡呆。進行性核上性麻痹表現為核上性眼肌麻痹、假性延髓性麻痹、軸性肌張力障礙，伴或不伴肢體錐體外系強直。

【治療】目前尚無特效治療可以逆轉或阻止病情進展，可采用以下對癥治療。

1.膽堿酯酶抑制劑　本藥針對AD 患者腦膽堿能神經元通路變性和AChE 耗損，可輕微改善其認知功能。臨床常用的藥物有他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、石杉堿甲等。

（1）他克林：10mg 口服，每日4次；6周后可加至20mg，每日4次口服。為第一代可逆性膽堿酯酶抑制劑，肝臟毒性明顯，須每周查一次轉氨酶。

（2）多奈哌齊：5mg 睡前口服，4～6周加至10mg。每日1次用藥和副作用較輕，故常被選用。

（3）卡巴拉汀：臨床常用的是膠囊（1.5～6mg 口服，每日2次）和透皮貼片（每24h 一貼）。

（4）加蘭他敏：4～12mg 口服，每日2次，副作用有惡心、嘔吐、腹瀉、畏食等。

2.N- 甲基-D- 天門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑　美金剛能夠拮抗NMDA 受體，具有調節谷氨酸活性的作用，主要推薦用于治療中、重度癡呆，5～10mg 口服，每日2次。

3.其他　抗精神病藥、抗抑郁藥及抗焦慮藥對控制AD 伴發的行為異常有作用。

（1）抗精神病藥：利培酮每日2～4mg 口服，副作用有帕金森病、靜坐不能、遲發性運動障礙等。

（2）抗抑郁藥：可用選擇性5-HT 再攝取抑制劑如氟西汀或西酞普蘭20mg 口服，每日一次。避免使用三環類抗抑郁藥如阿米替林、丙咪嗪、多慮平等。

（3）抗焦慮藥：如丁螺環酮5mg 口服，每日3次。

4.神經保護性治療　有延緩AD 進展的輕微療效證據，可用維生素E 或單胺氧化酶抑制劑如司來吉蘭等。

5.腦代謝賦活劑　如銀杏葉制劑、都可喜、奧拉西坦等均可試用。

6.康復　鼓勵患者盡量維持生活能力和參與社會活動，加強家庭和社會對患者的照顧和幫助，進行康復治療和訓練。

【預后】AD 病程約5～10年，少數患者可存活10年或更長時間，多死于肺感染、泌尿系統感染及壓瘡等并發癥。

二、額顳葉癡呆

額顳葉癡呆（FTD）是一組以額顳葉萎縮為特征的非阿爾茨海默病癡呆綜合征，是神經變性癡呆較常見的病因，約占全部癡呆患者的1/4。其臨床表現和病理學特征均具有明顯的異質性。約1/4的額顳葉癡呆患者存在Pick小體，可診斷為Pick病。目前將FTD 分為兩大類：以人格和行為改變為特征的行為異常性FTD（bvFTD）和以語言功能隱匿性下降為主要特征的原發性進行性失語（PPA），后者又分為進行性流利性失語（PNFA）和語義性癡呆（SD）。

【病理】額顳葉癡呆和Pick 病的組織學病理學特點是特征性局限性額顳葉萎縮，杏仁核、海馬、黑質和基底節均可受累；Pick 病可見Pick 細胞和Pick 小體。

1982年Pick 首先描述了一組少見的患者，以額顳葉萎縮為病理特征，表現為緩慢進展的行為異常、認知障礙和失語。Alzheimer 于1911年通過組織學觀察發現這類患者的神經元彌漫性腫脹、染色質松散，稱為Pick細胞，胞質內有嗜銀包涵體（Pick 小體），無神經元纖維纏結和老年斑，1962年Onari 和Spatz 將本病命名為Pick 病。

【臨床表現】發病年齡在45～70歲，絕大部分患者在65歲以前發病，無明顯性別差異。隱匿起病，緩慢進展。臨床上以明顯的人格改變、行為異常和語言障礙為特征。神經系統體征在病程早期可見吸吮反射、強握反射，晚期出現肌陣攣、錐體束征及帕金森綜合征。

1.行為異常性FTD（bvFTD）是最常見的FTD 類型。人格、情感、行為改變出現早且突出，貫穿于疾病全過程。患者常表現為固執、易激惹或者情感淡漠，之后逐漸出現行為異常、舉止不當、刻板行為、對外界漠然、無同情心以及沖動行為。90% 的FTD 患者部分或完全缺乏自知力，尤其是男性患者。隨病情進展患者會出現認知障礙，與AD 的認知障礙不同，FTD 患者的記憶障礙較輕，尤其空間定向力保存較好，但行為、判斷、語言能力出現明顯障礙。患者變得無法思考，言語減少，詞匯貧乏，刻板語言和模仿語言，甚至緘默。晚期患者可出現妄想以及感知覺障礙等精神癥狀，部分患者可出現錐體系或錐體外系損害的表現。

2.原發性進行性失語（PPA）包括進行性流利性失語（PNFA）和語義性癡呆（SD）兩種類型。PNFA 多在60歲緩慢起病，主要臨床特點是緩慢進行性語言障礙不伴其他認知功能障礙，表現為語言表達障礙，對話能力下降，語言減少，找詞困難，語音和語法錯誤，患者不愿交談，喜歡聽而不喜歡說，最后變得緘默不語，閱讀和寫作困難，但理解力相對保留，日常生活能力保留，行為和性格改變極為罕見。SD 以語義記憶損害出現最早，且最嚴重。患者言語流利，但不能理解單詞含義，找詞困難，語言不能被他人理解，喪失物品常識，伴有不同程度面孔失認，命名性失語是SD 的特異性表現。晚期可出現行為異常，但視空間、注意力、記憶力相對保留。

【輔助檢查】早期腦電圖正常，少數波幅降低，α 波減少。晚期出現不規則中幅波，少數患者見有尖波。CT 或MRI 顯示特征性額葉和（或）前顳葉萎縮，SPECT 顯示不對稱性額顳葉血流減少。PET 顯示不對稱性額顳葉代謝降低，較MRI 敏感，可用于早期診斷。遺傳學檢查發現多種tau 蛋白基因突變有利于確診。

【診斷】FTD 的診斷尚無統一標準。McKhann 于2001年提出的FTD 臨床診斷標準如下。

1.行為或認知損害的進展表現為：①早期和進行性人格改變，以調整行為困難為特征，經常導致不恰當的反應。②早期和進行性語言改變，以語言表達困難或嚴重命名障礙和找詞困難為特征。

2.上述行為或認知損害導致顯著的社會或職業功能缺損，與病前功能水平比較有明顯下降。

3.病程以隱匿起病、持續加重為特征。

4.上述行為或認知損害并不是由于其他神經系統疾病（如腦卒中）、軀體疾病（如甲狀腺功能減低）或藥物依賴所致。

5.排除譫妄期間發生的損害。

6.損害不能用精神疾病（如抑郁癥）解釋。

【治療】本病目前尚無有效治療方法，主要以對癥治療為主。乙酰膽堿酯酶抑制劑通常無效。對于易激惹、好動、有攻擊行為的患者可給予選擇性5-HT 再攝取抑制劑、小劑量地西泮等。病程晚期主要是防止呼吸系統、泌尿系統感染以及壓瘡等。有條件者可以由經過培訓的看護者給予適當的生活及行為指導和對癥處理。

【預后】預后較差，病程為5～12年，多死于肺部感染、泌尿系統感染及壓瘡等并發癥。

三、路易體癡呆

路易體癡呆（DLB）是以波動性認知障礙、視幻覺和帕金森綜合征為特點，以路易小體為病理特征的神經變性病。

【病理】1912年德國病理學家Lewy 首先發現了路易體。這是一種見于神經元內的圓形嗜酸性（HE 染色）包涵體，它們彌漫分布于大腦皮質，并深入邊緣系統（海馬和杏仁核等）、黑質或腦干其他核團。20世紀80年代通過細胞免疫染色方法發現路易體內含有泛素蛋白，以后又用抗α- 突觸核蛋白抗體進行免疫標記，使診斷率進一步提高。

路易體并不是DLB 所特有的，帕金森病等神經退行性疾病也可出現。另外DLB 神經元中或腦內可能還有以下非特異性變化：神經炎性斑、神經元纖維纏結、局部神經元丟失、微空泡變、突觸消失、神經遞質枯竭等，這些變化在帕金森病和AD 也可見到，但分布和嚴重程度不一，因此可以鑒別。

【臨床表現】發病年齡在50～85歲，主要表現為進行性癡呆、錐體外系運動障礙及精神障礙等三組癥狀；認知障礙與帕金森病癥狀在一年內相繼出現具有診斷意義；精神癥狀以成形的視幻覺為特點；可出現肌陣攣、肌張力障礙、吞咽障礙、睡眠障礙和自主神經功能紊亂等。

【輔助檢查】DLB 無特異性實驗室檢查方法，檢查的目的是鑒別診斷。需要進行的檢查有：血常規、甲狀腺功能、維生素B12 水平、梅毒抗體、HIV 抗體、萊姆病抗體等。MRI 和CT 沒有典型表現，SPECT 和PET 發現DLB 患者枕葉皮質代謝率下降，紋狀體多巴胺能神經活性降低，有一定鑒別意義；睡眠腦電圖出現快速眼動期異常對診斷有一定價值。

【治療】本病目前尚無有效治療方法，用藥主要是對癥治療。對于改善認知，可首選膽堿酯酶抑制劑。當膽堿酯酶抑制劑對精神癥狀無效時，可謹慎選用新型非典型抗精神病藥物如奧氮平、氯氮平，這些藥物相對安全。經典抗精神病藥物如氟哌利多和硫利達嗪可用于AD，但禁用于DLB，因這類藥物會加重運動障礙。左旋多巴可加重視幻覺，也應當慎用。

【預后】預后差，壽命預期為5～7年，患者最終死因常為營養不良、肺部感染、摔傷、壓瘡等。