第二節　肝豆狀核變性

肝豆狀核變性（HLD）又稱威爾遜病（WD），1912年由Wilson 首先進行了描述，是一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底核為主的腦部變性疾病。臨床特征為進行性加重的錐體外系癥狀、精神癥狀、肝硬化、腎功能損害及角膜色素環（K-F 環）。

【臨床表現】患者常于5～35歲發病，少數發病可遲至成年期，男性稍多于女性。以肝臟癥狀起病者平均年齡約為11歲，以神經癥狀起病者平均年齡約為19歲。

1.神經癥狀　主要是錐體外系癥狀，表現為肢體舞蹈樣及手足徐動樣動作，肌張力障礙，怪異表情，靜止性、意向性或姿勢性震顫，肌強直，運動遲緩，構音障礙，吞咽困難，屈曲姿勢及慌張步態等。20歲之前起病常以肌張力障礙、帕金森綜合征為主，年齡更大者多表現震顫、舞蹈樣或投擲樣動作。小腦損害導致共濟失調和語言障礙，錐體系損害出現腱反射亢進、病理反射和假性延髓性麻痹等，下丘腦損害產生肥胖、持續高熱及高血壓，少數患者可有癲癇發作。病情常緩慢發展，呈階段性緩解或加重，亦有進展迅速者，特別是年輕患者。

2.精神癥狀　主要表現為情感障礙和行為異常，如淡漠、抑郁、欣快、興奮躁動、動作幼稚或怪異、攻擊行為、生活懶散等，少數可有各種幻覺、妄想、人格改變、自殺等。

3.肝臟癥狀　約80% 的患者發生肝臟受損的征象。大多數表現為非特異性慢性肝病癥狀群，如倦怠、無力、食欲缺乏、肝區疼痛、肝大或縮小、脾大及脾功能亢進、黃疸、腹水、蜘蛛痣、食管靜脈曲張破裂出血及肝性腦病等。10%～30% 的患者發生慢性活動性肝炎，少數患者呈現無癥狀性肝、脾大，或僅轉氨酶持續升高。因肝損害可使體內激素代謝異常，導致內分泌紊亂，出現青春期延遲、月經不調或閉經，男性乳房發育等。極少數患者以急性肝衰竭和急性溶血性貧血起病，多于短期內死亡。

4.眼部異常　K-F 環是本病最重要的體征，見于95%～98% 的患者，絕大多數為雙眼，個別為單眼。大多在出現神經系統受損征象時就可發現K-F環，位于角膜與鞏膜交界處，在角膜的內表面上，呈綠褐色或金褐色，寬約1.3mm，光線斜照角膜時看得最清楚，但早期常需用裂隙燈檢查方可發現。少數可出現晶狀體混濁、暗適應下降及瞳孔對光反射遲鈍等。

5.其他　大部分患者有皮膚色素沉著，尤以面部及雙小腿伸側明顯。銅離子在近端腎小管和腎小球沉積，造成腎小管重吸收障礙，出現腎性糖尿、蛋白尿、氨基酸尿等；少數患者可發生腎小管性酸中毒。尚可有肌無力、肌萎縮、骨質疏松、骨和軟骨變性等。

【輔助檢查】

1.血清銅藍蛋白及銅氧化酶活性　正常人血清銅藍蛋白值為0.26～0.36g/L，HLD 患者顯著降低，甚至為零。血清銅藍蛋白降低是重要的診斷依據之一，但其值與病情、病程及驅銅治療效果無關。應注意此值降低還可見于腎病綜合征、慢性活動性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、某些吸收不良綜合征、蛋白-熱量不足性營養不良等。

2.人體微量銅

（1）血清銅：正常人血清銅為14.7～20.5μmol/L，90%HLD 患者的血清銅降低。血清銅與病情、治療效果無關。

（2）尿銅：大多數患者24h 尿銅含量顯著增加，未經治療時增高數倍甚至數十倍，服用排銅藥物后尿銅進一步增高，待體內蓄積銅大量排出后，尿銅含量又逐漸降低，這些變化可作為臨床排銅藥物劑量調整的參考指標。正常人尿銅含量少于50μg/24h，未經治療的患者多為200～400μg/24h，個別患者可高達1200μg/24h。對尿銅改變不明顯的可疑患者可采用青霉胺負荷試驗。

（3）肝銅量：被認為是診斷HLD 的“金標準”之一。經體檢及生化檢查而確診的病例測定肝銅量是必要的。絕大多數患者肝銅含量在250μg/g干重以上（正常值為50μg/g）。

3.肝腎功能　以肝損害為主要表現者可出現不同程度的肝功能異常，如血清總蛋白降低、γ- 球蛋白增高等；以腎功能損害為主者可出現尿素氮、肌酐增高及蛋白尿等。

4.影像學檢查　CT 顯示雙側豆狀核區低密度灶，MRI 顯示T1低信號、T2高信號；大腦皮質萎縮。約96% 患者的骨關節X 線平片可見骨質疏松、骨關節炎或骨軟化等，最常見于手部。

5.離體皮膚成纖維細胞培養　經高濃度銅培養液傳代孵育的患者皮膚成纖維細胞，其胞質內銅/ 蛋白比值遠高于雜合子及對照組。

6.基因檢測　HLD 具有高度的遺傳異質性，致病基因突變位點和突變方式復雜，故尚不能取代常規篩查手段。利用常規手段不能確診的病例，或對癥狀前期患者或基因攜帶者篩選時，可考慮行基因檢測。

【診斷及鑒別診斷】

1.診斷　臨床診斷主要根據4條標準：①肝病史、肝病征或錐體外系表現。②血清銅藍蛋白顯著降低和/ 或肝銅增高。③角膜K-F 環。④陽性家族史。符合①、②、③或①、②、④可確診HLD；符合①、③、④為很可能的HLD；符合②、③、④很可能為癥狀前HLD；如具有4條中的2條則為可能的HLD。

2.鑒別診斷　本病臨床表現復雜多樣，鑒別應從肝臟及神經系統兩個主要方面的癥狀及體征考慮，須重點鑒別的疾病有急（慢）性肝炎、肝硬化、小舞蹈癥、亨廷頓病、原發性肌張力障礙、帕金森病和精神病等。

【治療】

治療的基本原則是低銅飲食、用藥物減少銅的吸收和增加銅的排出；治療越早越好，對癥狀前期患者也需及早進行治療。

1.低銅飲食　應盡量避免食用含銅多的食物，如堅果類、巧克力、豌豆、蠶豆、玉米、香菇、貝殼類、螺類、蜜糖、各種動物肝和血等。此外，高氨基酸、高蛋白飲食能促進尿銅的排泄。

2.阻止銅吸收

（1）鋅劑：競爭性抑制銅在腸道吸收，促進糞銅排泄，尿銅排泄也有一定增加。鋅劑可能增加腸細胞與肝細胞合成金屬硫蛋白而減弱游離銅的毒性。常用的為硫酸鋅200mg，每日3次；醋酸鋅50mg，每日3次；葡萄糖酸鋅70mg，每日3次；以及甘草鋅等。副作用輕，偶有惡心、嘔吐等消化道癥狀。

（2）四巰鉬酸銨：在腸黏膜中形成銅與白蛋白的復合物，后者不能被腸吸收而隨糞便排出；另能限制腸黏膜對銅的吸收。劑量為20～60mg，每日6次（3次在就餐時、另3次在兩餐之間服用）。由于過量的鉬可能滯留在肝、脾及骨髓內，故不能用作維持治療。副作用較少，主要是消化道癥狀。

3.促進排銅　各種驅銅藥物均為銅絡合劑，通過與血液及組織中的銅形成無毒的復合物從尿排出。

（1）D- 青霉胺：治療HLD 的首選藥物，藥理作用不僅在于絡合血液劑組織中的過量游離銅從尿中排出，而且能與銅在肝中形成無毒的復合物而消除銅在游離狀態下的毒性。首次使用應做青霉素皮試，成人量為每日1～1.5g，兒童為每日20mg/kg，分3次口服，需終生用藥。有時需數月方起效，可動態觀察血清銅代謝指標及裂隙燈檢查K-F 環以監測療效。少數患者可引起發熱、藥疹、白細胞減少、肌無力、震顫（暫時加重）等，極少數可發生骨髓抑制、狼瘡樣綜合征、腎病綜合征等嚴重副作用。

（2）三乙基四胺：也是一種絡合劑，療效和藥理作用與D- 青霉胺基本相同。成人用量為1.2g/d。副作用小，可用于D- 青霉胺出現毒性反應的患者。

（3）二巰丁二鈉：含有雙巰基的低毒高效重金屬絡合劑，能與血中游離銅、組織中已與酶系統結合的銅離子結合，形成解離及毒性低的硫醇化合物從尿排出。將其溶于10% 葡萄糖注射液40ml 中緩慢靜注，每次1g，每日1～2次，5～7d 為一療程，可間斷使用數個療程。排銅效果優于二巰丙醇，副作用較輕，牙齦出血和鼻出血較多見，可有口臭、頭痛、惡心、乏力、四肢酸痛等。

（4）其他：如二巰丙醇、二巰丙磺酸、依地酸鈣鈉等也有治療作用，但現已較少應用。

4.中藥治療　大黃、黃連、姜黃、魚腥草、澤瀉、莪術等由于具有利尿及排銅作用而對HLD 可能有效，少數患者服藥后早期出現腹瀉、腹痛，其他不良反應少。單獨使用中藥治療HLD 的效果常不滿意，中西醫結合治療效果會更好。

5.對癥治療　如有肌強直及震顫者可用金剛烷胺和/ 或苯海索，癥狀明顯者可用復方左旋多巴。有精神癥狀可酌情選用抗精神病藥、抗抑郁藥、促智藥等。無論有無肝損害均需行護肝治療，可選用葡醛內酯、肌苷、維生素C 等。

6.手術治療　包括脾切除和肝移植。脾切除適用于：嚴重脾功能亢進，長期白細胞和血小板顯著減少，經常出血或/ 和感染；因白細胞和血小板降低不能應用D- 青霉胺，或D- 青霉胺治療效果不明顯者。經各種治療無效的嚴重病例可考慮肝移植。