- 耐藥結核病化學治療指南·2019年
- 肖和平
- 1790字
- 2020-09-09 12:24:52
三、我國結核分枝桿菌的耐藥疫情特征
耐藥結核病流行現狀
1.我國耐藥結核病的流行特征
我國于2007—2008年和2013年進行了兩次全國結核病耐藥性基線調查。2007—2008年結果顯示,初治患者利福平耐藥率為6.6%,復治患者利福平耐藥率為30.0%;2013年初治患者利福平耐藥率為7.1%,復治患者利福平耐藥率為24.0%,均高于全球初治和復治患者利福平耐藥率(3.6%、17.0%)。我國2013年結核病任何耐藥率和耐藥譜詳見表1-1至表1-4。
2.交叉耐藥
病原體對某種藥物耐藥后,對于結構近似或作用性質相同的藥物也可顯示耐藥性,稱之為交叉耐藥(cross resistance)。根據程度的不同,又有完全交叉耐藥和部分交叉耐藥之分。
交叉耐藥是指對某一種抗結核藥物產生耐藥突變,可能也對該類藥物中的其他或全部藥物產生耐藥。對不同種類藥物的交叉耐藥少見。交叉耐藥具有復雜性、不完全性,甚至矛盾性。越來越多的證據顯示,對于大多數藥物來說,耐藥表型和基因突變存在聯系。但也不是所有的基因突變都會導致耐藥,同時很多的基因突變并未被闡明。
表1-1 2013年全國結核病耐藥監測患者分離株的任何耐藥率

表1-2 2013年全國結核病耐藥監測結核病患者單耐藥譜

表1-3 2013年全國結核病耐藥監測結核病患者多耐藥譜

表1-4 2013年全國結核病耐藥監測患者分離株的耐多藥譜

續表

(1)單向交叉耐藥:
MTB對A藥耐藥時,對B藥并不耐藥;但對B藥耐藥時,對A藥也同時耐藥。如為2種以上藥物,對A藥耐藥時,對B、C藥并不耐藥;而對C藥耐藥時,對A、B藥均同時耐藥。明確有單向交叉耐藥性的藥物有乙(丙)硫異煙胺和氨硫脲;阿米卡星(卡那霉素)與鏈霉素,如對耐鏈霉素的MTB使用阿米卡星(卡那霉素)往往有效,但耐阿米卡星(卡那霉素)時對鏈霉素也通常耐藥。
(2)雙向交叉耐藥:
MTB對A藥耐藥的同時對B藥也耐藥;而對B藥耐藥的同時也對A藥耐藥。確定有雙向交叉耐藥性的藥物有異煙肼和異煙腙、利福類藥物(利福平、利福定、利福噴丁和利福布汀等)、阿米卡星和卡那霉素、乙硫異煙胺和丙硫異煙胺、氟喹諾酮類藥物(氧氟沙星、左氧氟沙星、環丙沙星、加替沙星和莫西沙星等)、環絲氨酸和特立齊酮、紫霉素和卷曲霉素、紫霉素和結核放線菌素。但雙向交叉耐藥也有不完全性。有資料表明少數菌株對利福平耐藥,但在體外可能對利福布汀敏感;對氧氟沙星耐藥,但仍可以考慮用莫西沙星替代(見表1-5)。
表1-5 抗結核藥物的交叉耐藥性

續表

引自:World Health Organization.Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis.WHO/HTM/TB/2014.11.Geneva:World Health Organization,2014.
3.耐藥的穩定性
MTB產生耐藥后的耐藥穩定性并非一成不變,隨著MTB菌株的傳代,耐藥性會產生或多或少的變化,不同藥物、不同程度的耐藥性將表現出不同程度的穩定性或易變性。臨床上耐藥產生后初期并不穩定,表現為波浪形,耐藥菌和敏感菌交替出現或混合存在;而隨著時間的推移,在藥物暴露產生的篩選作用下,耐藥MTB逐漸成為優勢細菌,耐藥程度增高,耐藥的穩定性增強,保持時間長。在MTB耐藥性不嚴重的情況下,其耐藥性也可能會隨著MTB的傳代逐漸減弱甚至消失,從而恢復對藥物的敏感性,稱之為MTB產生耐藥后的復敏現象。但也不盡如此,針對不同的抗結核藥物,MTB耐藥的穩定性也各不相同,大體可分為以下三類。
(1)耐藥穩定性強類 1)鏈霉素:
MTB對鏈霉素產生的耐藥性比較穩定。對鏈霉素耐藥者,在停用鏈霉素1~2年后,其耐藥程度沒有多大變化。此時如果使用異煙肼或/和對氨基水楊酸,MTB耐鏈霉素的穩定性可受到一定程度的影響,耐藥性減弱。
2)氨硫脲:
穩定性很好,少見有復敏現象。
3)環絲氨酸和乙(丙)硫異煙胺:
一旦耐藥則不易恢復,穩定性強,停藥后亦是如此。
4)氟喹諾酮類藥物:
耐藥后不易恢復,較難復敏。無論是臨床分離耐藥株或誘導耐藥菌株,經10代以上的傳代,未見氟喹諾酮類藥物的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)值有變化,仍需進一步觀察。
(2)耐藥穩定性中等類:
代表性藥物為利福平。耐利福平的MTB一般在停藥后仍有少部分可恢復對利福平的敏感性,復敏率約4.2%,分別發生于停藥后的第6個月、15個月、31個月、52個月等時段。
(3)耐藥穩定性差類 1)異煙肼:
MTB對異煙肼耐藥的穩定性是所有已知抗結核藥物中最差的,耐藥性很容易減弱。停止使用異煙肼36周,MTB對異煙肼的復敏率大約為88.5%。MTB對異煙肼耐藥性的減弱不但會經常發生在停藥后,甚至在用藥期間也有可能發生。異煙肼的復敏現象在臨床上已被觀察到,并得到了實驗室的證實。
2)對氨基水楊酸:
有研究提示,使用對氨基水楊酸120天而形成耐藥的患者,在停用對氨基水楊酸一段時間后,絕大多數都恢復了敏感性,復敏率約83.3%。