02 無菌注射劑數字化車間試點示范

——悅康藥業集團有限公司

一、項目實施背景與狀況

（一）項目實施背景

在醫藥工業4.0指導下，緊跟《高端智能再制造行動計劃（2018—2020 年）》，在國家《智能制造標準體系框架》下，為了使無菌藥品生產過程標準化，重復優良生產過程，穩定產品質量，降低生產成本，滿足現代企業對市場及客戶靈活多變的需求。悅康藥業集團有限公司（簡稱：悅康藥業），依據新版GMP要求，結合悅康藥業建設符合美國FDA及歐盟標準的國際化生產廠房和物流中心，并進行無菌注射劑數字化車間裝備和技術的研發。

（二）項目實施的設計理念和目標

本項目以建設無菌注射劑數字化車間為目標，在大數據平臺基礎上，采用知識圖譜與深度學習等人工智能技術，與制藥生產工藝技術深度融合，建成無菌注射劑生產線。其設計采用數字化車間的追溯性、同步性、一致性、原始性、完整性、準確性等先進理念，保證藥品生產過程中數據的完整性，確保藥品質量的持續穩定（見圖 2-1）。

圖 2-1 項目設計理念

二、項目的主要實施內容和措施

（一）項目實施的主要內容

本項目采用數字化裝備、數據采集與監控、智能化分析與控制、信息化管理等技術，對無菌注射劑的生產過程進行信息化管理，以滿足無菌注射劑生產過程“安全、有效、穩定、可控”的質量要求，建立符合智能制造系統架構的數字化車間（見圖 2-2）。

圖 2-2 項目建設內容簡圖

（二）采取的主要措施

本項目通過自主研發 MES 平臺，建設以物料追溯、工藝、質量、設備管理為核心的生產管理信息系統，應用工藝過程控制、PAT、機械人和潔凈室環境控制等技術，實現生產智能化管理；以“數據”為基礎，提高生產透明度及真實性，保證全生產流程嚴格符合法規要求，實現藥品生產過程的強制合規性控制和物料的全程跟蹤防錯；滿足 GMP 符合性、數據完整性要求，保障藥品生產質量。

系統總體架構如圖 2-3 所示。

圖 2-3 系統功能總體流程圖

1．生產過程智能化裝備系統

無菌注射劑關鍵操作區采用隔離系統保護和數字化控制技術，移動式RGV 小車自動進出料，滿足四臺凍干機的自動進出料操作；采用完全自動化無人操作的隔離型無菌裝卸玻瓶系統，將人員與半壓膠塞的液體玻瓶處于完全隔離的狀態；最大程度減少人員與物料的接觸機率，能夠有效降低產品被塵粒和微生物污染的風險。

2．純化水、注射用水分配系統

通過無菌注射劑車間水系統監控與智能調度系統，對純化水及注射水TOC 在線檢測，對用水質量進行實時監控，并進行參數分析與水質趨勢報警和預測。通過系統協調各用水工位的生產用水、純蒸汽，保證無菌注射劑車間合理有序地進行安全、穩定、連續的生產（見圖2-4）。

圖 2-4 系統功能結構

3．凍干機工藝數據在線智能分析系統

結合過程分析技術（PAT）對無菌注射劑生產過程的溫度、壓力、時間等關鍵質量參數進行在線智能分析，保證關鍵生產工序過程質量（見圖2-5）。

4．生產管理信息系統（MES系統）

MES系統包括系統管理、處方管理、物料管理、設備管理、生產管理、質量管理、偏差管理、指令管理、電子批記錄、數據分析、審計追蹤等核心功能模塊；按照生產順序首先進行工單的下單，通過信息傳遞，對從訂單下達開始到產品完成的整個產品生產過程進行優化管理；以“數據”為基礎，提高生產透明度和真實性，保證全生產流程嚴格符合法規要求，實現藥品生產過程的強制合規性控制和物料的全程跟蹤防錯。

圖 2-5 在線智能分析

三、實施成效

（一）符合 GMP 規范的柔性生產

通過網絡化生產工藝、質量、設備信息的管理和控制，全方位的生產過程檢測，實現對制藥生產工藝過程的遠程監控、設備故障診斷、性能參數分析記錄和預警；實現藥品生產多規格、多品種符合生產要求和 GMP 規范的柔性切換。

（二）面向制藥行業的 MES 信息開發平臺

本項目的實施，在國內增加了一個架構合理、深度復用，符合 GMP、GAMP5 要求，應對信息化項目快速實施的信息化技術平臺，依托此平臺能夠快速響應制藥行業的信息化建設需求。

（三）基于統計過程控制和大數據的凍干多因素分析與評價

以無菌注射劑的內在質量為核心，利用 SPC、工業大數據技術形成相關參數，對核心工藝參數影響的多維度評價分析體系，實現由控制指標向控制參數轉變，由人工控制經驗決策向自動化控制科學決策轉變。

（四）基于實時數據采集的電子批次記錄和追溯系統

本項目采用各種智能制造技術和智能制造裝備，實現生產設備的先進控制與在線優化、生產流程監控與環境監控可視化、生產過程控制智能化、產品檢測包裝自動化和生產管理信息化網絡化；通過內部各個系統的信息集成以及各種數字化裝備的集成與數據采集，實現各種系統和裝備的互聯互通；MES 系統之間的數據實現完全共享，實現產品生產全過程的無紙化和可追溯化，對生產過程的實時事件及時做出相應的反應和報告，保證 100%符合 GMP 要求。

四、實施經驗

（一）提高藥品質量、完善質量追蹤系統

本項目實施后，實現了藥品生產管控一體化，無菌制劑產品生產的數據完整性得到了有效控制，滿足了工藝一致性要求，產品質量追溯機制得到了完善，在無菌制劑產品生產企業具有較高的推廣價值。

（二）提高患者用藥安全

無菌注射劑數字化智能車間的理念完全符合 2010 版 GMP 要求，物料全部在密閉狀態下轉移，不與外部環境接觸，可減少藥品的交叉污染。數字化智能車間生產出來的藥品，在澄清度、色級、毛點等理化指標上都較傳統車間生產出來的藥品有一個穩定的提高，為患者用藥安全提供可靠的保障。

（三）提高行業勞動保護與安全衛生

生產線密閉與隔離，在保護藥品的同時也避免了操作人員與有毒有害、生物毒性、放射性等物品的接觸，工作環境內的有害物質如粉塵、噪 音、氣體等控制在職業暴露限度以內，從而保證從業人員在一個可靠、安 全的環境中工作，實現了清潔、安全生產。

（四）提高勞動效率、降低生產成本

數字化智能車間可實時監測無菌生產環境壓差、溫度、相對濕度等參數的變化，調整設備運行狀態，合理分配能源，降低生產成本，提高設備利用率與勞動效率，實現精益生產的理念。

（何英俊 供稿）