第三章 微生物：你和地球都是屬于微生物的
“青霉素的故事，我們還沒有走到結(jié)尾。也許我們才剛剛開始。”
——亞歷山大·弗萊明(Alexander Fleming)，諾貝爾獎獲獎致辭，1945年12月
I
深吸一口氣，你興許認為自己的肺部充滿了富含生命的氧氣。其實不然，你吸入的空氣中有80%都是氮氣，它是大氣中最豐富的元素，也對我們的存在至關(guān)重要，但并不與其他元素相互作用。當你吸氣，空氣中的氮進入你的肺部，之后又直接排出，就像是心不在焉的購物者溜達進了錯誤的商店。要把氮利用起來[1]，它必須轉(zhuǎn)化為更友好的形式，如氨，而替我們完成這項轉(zhuǎn)換工作的是細菌。沒有它們的幫助，我們會死，確切地說，我們根本不可能存在。是時候該向你的微生物表達謝意了。
你是數(shù)萬萬億微小生物的家園，它們?yōu)槟銕砹藬?shù)量驚人的好處。它們分解你無法利用的食物，為你提供大約10％的卡路里，并在此過程中提取有益的營養(yǎng)物質(zhì)，如維生素B2、B12和葉酸。根據(jù)斯坦福大學(xué)營養(yǎng)研究主任克里斯托弗·加德納(Christopher Gardner)的說法，人類生成20種消化酶[2]，這在動物界算是一個相當可觀的數(shù)字，但細菌所產(chǎn)生的酶，數(shù)量是人類的500~1000倍。“沒有它們，我們生活的營養(yǎng)將會大大減少。”他說。
從個體來看，細菌趨于無限小，其生命也極為短暫。細菌的平均重量是一張美元紙幣的萬億分之一[3]，壽命不超過20分鐘——但從集體上看，它們無比強大。你生而獲得的基因，就是你日后所擁有的基因。你沒法購買或者交換得到更好的基因，但細菌可以在彼此之間交換基因[4]，好像《寶可夢》里的卡牌一樣，而且，它們可以從死去的鄰居那里獲取DNA。這種水平基因轉(zhuǎn)移大大加速了細菌適應(yīng)自然或科學(xué)條件的能力。細菌DNA的校正也沒那么嚴格，因此，它們經(jīng)常變異，具有強大的遺傳靈活性。
在變化速度上，我們根本沒法跟它們匹敵。大腸桿菌可以在一天內(nèi)繁殖72次，這意味著，它們在三天內(nèi)產(chǎn)生的新世代數(shù)量，跟人類整個歷史繁衍出的同樣多。理論上，單個親本細菌[5]可以用不到兩天的時間產(chǎn)生出數(shù)量大于地球重量的后代。三天之內(nèi)，它的后代[6]就將超過可觀察宇宙的質(zhì)量。很明顯，這種情況永遠不會發(fā)生，但陪伴我們的細菌數(shù)量，遠遠超過想象。如果你把地球上所有的微生物放在一堆[7]，而將其他所有動物生命放在另一堆，微生物堆將比動物堆高出25倍。
別弄錯了。這是一個微生物的星球。我們能在這兒，多虧了它們心情好。它們完全不需要我們；可沒有它們，我們一天都活不了。
我們對于人體內(nèi)外的微生物知之甚少，因為它們絕大多數(shù)無法在實驗室生長，研究起來極其困難。可以這么說，你坐在這里的此刻，很可能就有大約40,000種微生物[8]把你當成家園：你鼻孔里有900種，臉頰上有800多種，牙齦旁邊有1300種，胃腸道里有多達36,000種，不過，這些數(shù)字會隨著新的發(fā)現(xiàn)而不斷調(diào)整。2019年初，劍橋附近的維康桑格研究所(Wellcome Sanger)做了一項僅包括20人的研究，便發(fā)現(xiàn)了105種全新的腸道微生物。根據(jù)你是嬰兒還是長者、你在哪兒和誰一起睡覺、你是否服用抗生素、你是胖還是瘦等因素的不同，腸道微生物的具體數(shù)字也有所不同。(瘦人比胖人有更多的腸道微生物。瘦人擁有吃不飽的微生物，至少部分地解釋了他們?yōu)槭裁词荨?當然，這還僅僅是微生物的種類數(shù)量。就微生物個體而言，其數(shù)量無法想象，根本數(shù)不清：至少得以萬億為單位。你的私人微生物總重[9]約1.3公斤，跟你大腦的重量大致相同。有人甚至開始將微生物菌群形容為我們的一種器官。
多年來，人們普遍認為，我們每個人體內(nèi)的細菌細胞數(shù)量是人自身細胞數(shù)量的10倍。這個自信滿滿的數(shù)字來自1972年的一篇論文，事實證明，這篇論文大體上是出于猜測。2016年，來自以色列和加拿大的研究人員[10]進行了更仔細的評估，并得出結(jié)論：我們每個人含有大約30萬億個人體細胞，以及30萬億~50萬億個細菌細胞(具體的數(shù)字取決于許多因素，如健康和飲食)，故此，兩者的數(shù)量基本相同。雖然，有一點應(yīng)當指出，我們自己的細胞里有85%是紅細胞，由于它們沒有任何常見的細胞機制(如細胞核和線粒體)，并不是真正的細胞，僅僅是血紅蛋白的容器。另一個考慮因素是細菌細胞很小，而人類細胞相對較大，因此，光從質(zhì)量的角度來說，人體細胞無疑更重要，更何況，人體細胞也遠為復(fù)雜。再說一遍：從基因上看，你體內(nèi)大約有2萬種你自己的基因，但興許還有多達2000萬種細菌基因，故此，從這個角度來看，你大約有99%是細菌，不到1%的“你”。
微生物群落可能具有驚人的個體特異性[11]。雖然你我的身體內(nèi)部各有數(shù)千個細菌種群，但我們兩人之間，可能只有極小一部分共同的細菌種群。微生物就像是不留情面的管家。比如，你和伴侶發(fā)生性行為，彼此會交換大量的微生物和其他有機物質(zhì)。按一項研究的估計，光是熱情的接吻，就能讓10億個細菌從一張嘴轉(zhuǎn)移到另一張嘴，此外還包括大約0.7毫克蛋白質(zhì)、0.45毫克鹽、0.7微克脂肪和0.2微克“其他有機化合物”(也就是食物殘渣)。[1]但是一旦狂歡結(jié)束，兩名參與者體內(nèi)的常駐微生物就會開始一場徹徹底底的大掃除，在短短一天之內(nèi)，雙方的微生物特征將多多少少完全恢復(fù)到兩人舌頭相接之前的狀態(tài)。偶爾會有一些病原體潛伏下來，這就是你染上皰疹或感冒的原因，但這屬于例外情況。
幸運的是，大多數(shù)微生物與我們無關(guān)。有些微生物仁慈地居住在我們體內(nèi)，叫作“共生體”。只有一小部分的微生物讓我們生病。在已確定的大約100萬種微生物中，只有1415種微生物會引起人類疾病[12]——這個數(shù)量其實非常之少。反過來說，它們?nèi)匀皇侨烁腥炯膊〉闹饕緩剑@總計1415種沒有意識的微小實體，共同導(dǎo)致了地球上1/3的死亡率。
除了細菌，你的個人微生物儲備還包括真菌、病毒、原生生物(變形蟲、藻類、原生動物等)和古生菌，在很長一段時間里，我們都以為古生菌也是細菌，但它其實代表了另一脈完整的生命形式。古生菌非常像細菌，因為它們非常簡單，沒有細胞核，但它們對我們有很大的好處，任何已知的人類疾病都不是由它們引起的。它們帶給我們的只是一種氣體——甲烷。
有必要記住，所有這些微生物在其歷史和遺傳方面幾乎沒有任何共同之處[13]。它們的唯一共同點就是渺小。對于所有這些微生物而言，你不是一個人，而是一個世界：你是極其豐富的生態(tài)系統(tǒng)所構(gòu)成的一筆龐大財富，你有著方便投入的機動性，外加打噴嚏、撫摸動物、洗澡洗得還不夠真正頻繁等對它們大有助益的習(xí)慣。
II
用英國諾貝爾獎獲得者彼得·梅達沃(Peter Medawar)的不朽名言來說，病毒就是“一個包裹在蛋白質(zhì)里的壞消息”。實際上，很多病毒根本不是壞消息，至少對人類而言不是。病毒有點奇怪，并不能算生命，但又絕非死物。在活細胞之外，它們是些惰性的東西。它們不吃，不呼吸，不做太多其他事情。它們沒有行動的手段。它們不推動自己，只是搭便車。我們必須出門才會收集到它們——從門把手上，從握手之間，或從我們呼吸的空氣里吸入。大多數(shù)時候，病毒像塵埃一樣毫無生氣，但倘若將它們放入活細胞里，它們會驟然變?yōu)樯鷦拥拇嬖冢袢魏位钗镆粯盈偪竦胤敝场?/p>
和細菌一樣，病毒非常成功。皰疹病毒已經(jīng)延續(xù)了[14]數(shù)億年，感染了各種動物——甚至連牡蠣也沒逃過。它們同樣小得可怕——比細菌小得多，用傳統(tǒng)顯微鏡看不到。如果你把一個病毒吹成網(wǎng)球大小[15]，那么，按照同等放大比例，人將高達500英里。相較而言，細菌大約有沙灘球那么大。
“virus”(病毒)這個詞的現(xiàn)代含義(指一種非常小的微生物)可以追溯到1900年，當時，荷蘭植物學(xué)家馬丁努斯·拜耶林克(Martinus Beijerinck)發(fā)現(xiàn)自己正在研究的煙草植物，容易受一種比細菌還小的神秘傳染因子的影響。起初他稱這種神秘因子為“傳染活液”[16](contagium vivum fluidum)，后來，又把它改為了“virus”，這來自一個指代“毒素”的拉丁詞匯。雖然馬丁努斯是病毒學(xué)之父，但這一發(fā)現(xiàn)的重要性在他一生中都沒有受到應(yīng)得的重視，所以他從來沒有獲得過諾貝爾獎(他本來真的配得上這一榮譽)。
人們過去認為，所有病毒都會導(dǎo)致疾病——彼得·梅達沃的引言就是這么來的——但我們現(xiàn)在知道，大多數(shù)病毒只感染細菌細胞，對我們毫無影響。我們可以合理地推斷，病毒有數(shù)十萬種[17]，但已知只有586種會感染哺乳動物，其中263種能影響人類。
我們對大多數(shù)其他非病原性病毒知之甚少，因為只有會引起疾病的病毒才有人去研究。1986年，紐約州立大學(xué)石溪分校一名學(xué)生——麗塔·普魯克特(Lita Proctor)，決定在海水里尋找病毒，其他人認為這是一件很離譜的事情，因為當時普遍認為，海洋里沒有病毒，最多只有通過排污管等帶來的暫時性少量病毒。因此，當普魯克特發(fā)現(xiàn)，每升海水平均含有高達1000億的病毒時，不免令人大感震驚[18]。最近，圣地亞哥州立大學(xué)生物學(xué)家戴娜·維爾納(Dana Willner)研究了健康人肺部發(fā)現(xiàn)的病毒數(shù)量——人們認為，身體其他地方潛藏的病毒都不如肺里多。維爾納發(fā)現(xiàn)，一般人攜帶著174種病毒，其中90％此前從未被發(fā)現(xiàn)過。我們現(xiàn)在知道，地球充斥著多得叫人根本想不到的病毒。根據(jù)病毒學(xué)家多蘿西·克勞福德(Dorothy H. Crawford)的說法，光是海洋病毒，如果將它們挨個擺放在一起[19]，其長度將綿延1000萬光年，這是一個基本無法想象的距離。
病毒所做的事不外是耐心等待，伺機而動。最不尋常的例子發(fā)生在2014年，一支法國團隊在西伯利亞發(fā)現(xiàn)了一種以前未知的病毒，名叫西伯利亞闊口罐病毒(Pithovirus sibericum)。雖然它已經(jīng)在永久凍土帶里沉睡了30,000年，一旦注入了一只變形蟲，它立刻精力充沛地活躍起來。好在事實證明，西伯利亞闊口罐病毒不會感染人類，但天知道還有些什么病毒正靜悄悄地等待被人發(fā)現(xiàn)呢？病毒耐心極佳，關(guān)于這點更常見的例子來自帶狀皰疹病毒。這種病毒會在你小的時候讓你長水痘，接著，它們可能會在神經(jīng)細胞里靜止長達半個世紀，甚至更長時間，再在人進入老年之后，暴發(fā)帶狀皰疹這一可怕而痛苦的羞辱。按照通常的描述，它是軀干上發(fā)作的一陣疼痛性皮疹，但事實上，帶狀皰疹幾乎可以在身體表面的任何地方突然出現(xiàn)。我的一個朋友左眼長了帶狀皰疹，他說，那是他一輩子最糟糕的經(jīng)歷。(順便說一句，在英語里，帶狀皰疹“shingles”也有“屋頂瓦片”的意思，但兩者之間沒有半點關(guān)系。指“疾病狀況”的詞義來自拉丁語cingulus，意思是一種“帶子”；而取“屋頂材料”的詞義則來自拉丁語scindula，意思是“階梯式瓦片”。而它們最終演變出了相同的英語拼寫形式，這純屬偶然。)
說到不受歡迎的病毒，最常見的是普通感冒。人人都知道，如果你感到寒冷，就更容易感冒傷風(fēng)(這就是為什么我們叫它“catch a cold”)，然而，科學(xué)從未能證明為什么會這樣，甚至也從未證明是否真的如此。毫無疑問，感冒在冬天比在夏天更常見[20]，但這有可能只是因為我們在室內(nèi)待的時間太長，更容易接觸到他人呼出的氣體。感冒不是單純的一種疾病[21]，而是由多種病毒產(chǎn)生的一系列癥狀，其中最有害的是鼻病毒。而光是鼻病毒就有100種之多。總之，患上感冒的途徑太多了，你永遠無法產(chǎn)生足夠的免疫力來避免沾染與感冒有關(guān)的所有病毒。
多年來，英國在威爾特郡運營著一家研究機構(gòu)，名叫“常見感冒單位”(Common Cold Unit)，但因為從未找到治愈方法，它已于1989年關(guān)閉。不過，它確實進行了一些有趣的實驗。一項實驗為一名志愿者的鼻孔安裝了一種裝置[22]，讓他能以流鼻涕的速率泄漏稀薄液體。接著，這名志愿者與其他志愿者一起社交，就像在雞尾酒會上一樣。事前，沒人知道這種液體含有僅在紫外燈照射下可見的染料。等志愿者接觸一段時間后，研究人員打開紫外燈，人們驚訝地發(fā)現(xiàn)，染料到處都是：每一名參與者的手上、頭上和上半身，眼鏡上、門把手上、沙發(fā)墊上、零食上，任何你想得到的地方。普通成年人每小時會摸自己的臉16次，每次觸摸都將鼻子處的模擬病原體轉(zhuǎn)移到無辜的第三方——零食碗，再到無辜的第四方——門把手，依此類推，直到所有人和所有東西都蒙上了一層假想中的鼻涕。在亞利桑那大學(xué)進行的一項類似研究中[23]，研究人員在一棟辦公大樓的金屬門把手上涂了顏料，短短四小時之后，“病毒”就擴散到了整棟大樓，感染了半數(shù)以上的員工，并出現(xiàn)在了每一臺公用機器(如復(fù)印機和咖啡機)上。在現(xiàn)實世界中，這種感染[24]可以在長達三天的時間里保持活躍。令人驚訝的是，傳播細菌效果最差的方法是接吻(來自另一項研究)。在威斯康星大學(xué)成功感染感冒病毒的志愿者里，幾乎是完全沒有因為接吻而感染的。打噴嚏和咳嗽的效果也并不太好。轉(zhuǎn)移感冒病菌唯一真正可靠的方法是實體觸摸。
對波士頓地鐵列車的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，金屬桿對微生物來說是一種相當惡劣的環(huán)境。讓微生物茁壯成長的地方是座椅的織物[25]和塑料手柄。細菌轉(zhuǎn)移最有效的方法，似乎是紙幣和鼻涕的組合。瑞士的一項研究發(fā)現(xiàn)，如果流感病毒伴有微量的鼻涕，可以在鈔票上存活兩個半星期。沒有鼻涕，大多數(shù)感冒病毒在折起來的紙鈔上只能存活幾小時。
潛伏在我們體內(nèi)的另外兩種常見微生物是真菌和原生生物。在很長的時間里，用科學(xué)始終無法解釋真菌是怎么回事，于是，就把它歸類為一種略微奇怪的植物。事實上，從細胞層面上看，它們和植物完全不同。它們沒有光合作用，所以沒有葉綠素，因此不是綠色的。它們跟動物的關(guān)系，實際上比跟植物更密切。直到1959年，科學(xué)研究才確定它們是獨立品種，擁有了自己的王國。它們基本上分為兩組：霉菌和酵母。真菌基本上不搭理我們。在數(shù)百萬物種中，只有大約300種真菌對我們有所影響，而且，這些真菌病大多數(shù)并不會讓你真的生病，而是只引起輕微不適或刺激，比如香港腳。當然，有幾種真菌病比香港腳麻煩多了，而且它們的數(shù)量也在增加。
白色念珠菌(Candida albicans)，也就是鵝口瘡背后的真菌，直到20世紀50年代，還只在口腔和生殖器中被發(fā)現(xiàn)，但如今，它們有時會侵入身體更深處，長在心臟甚至其他器官上，就像水果上的霉菌一樣。同樣的情況還有數(shù)十年來都只存在于加拿大不列顛哥倫比亞省的隱球菌[26]，它主要存在于樹木或周圍的土壤里，從未傷害過人類。可1999年，它發(fā)展出一種突如其來的毒力，在加拿大西部和美國的一群受害者中引發(fā)了嚴重的肺部和腦部感染。由于這種疾病常遭誤診，而且在加利福尼亞這一主要發(fā)生地也并沒有登記報告，因此我們無法給出確切的患者人數(shù)。但自1999年以來，北美西部地區(qū)有300多例病例得到證實，其中1/3的受害者死亡。
球孢子菌病(更常為人知的名字叫溪谷熱)的患病數(shù)字有比較完善的報告。它幾乎都發(fā)生在加利福尼亞州、亞利桑那州和內(nèi)華達州，每年感染10000~15000人，殺死大約200人。盡管可能跟肺炎混淆，但是實際由它引起的患病數(shù)字可能更高。這種真菌常駐土壤，每當土壤受到擾動(如地震和沙塵暴)，病例數(shù)字就會增加。據(jù)信，真菌每年會導(dǎo)致全球大約100萬人死亡，故此，也不能說它們無關(guān)緊要。
最后是原生生物(protist)。原生生物是指除了明顯不是植物、動物或真菌之外的任何東西，這一門類專為各種與其他生命形式不相吻合的生命形式所保留。最初，在19世紀，所有單細胞生物都被稱為原生動物(protozoa)。人們認為它們?nèi)济芮邢嚓P(guān)，但隨著時間的推移，細菌和古生菌獨立成國。原生生物是一個巨大的類別，包括變形蟲、草履蟲、硅藻、黏菌和其他許多除了生物領(lǐng)域工作者之外誰都搞不清楚的東西。從人類健康的角度來看，最著名的原生生物來自瘧原蟲屬。它們是從蚊子轉(zhuǎn)移到我們身上，讓我們沾染瘧疾的邪惡小生物。原生生物還要對弓形蟲病、賈第蟲病和隱孢子蟲病負責(zé)。
簡而言之，我們身邊有著種類繁多、數(shù)量驚人的微生物，而它們對我們的影響，無論好壞，我們都幾乎毫無了解。1992年，英格蘭北部西約克郡布拉德福德的老磨坊鎮(zhèn)出現(xiàn)過一個有趣的例子[27]：政府派微生物學(xué)家提摩西·勞勃瑟姆(Timothy Rowbotham)到當?shù)厝フ{(diào)查肺炎暴發(fā)的根源。他從水塔取出的水樣里發(fā)現(xiàn)了一種微生物，跟他或其他人從前見過的任何東西都不一樣。他暫時將它歸類為一種新細菌，這倒不是因為它在本質(zhì)上特別像細菌，而是因為它除了細菌不可能是其他東西。因為想不到更合適的名字，他把這種細菌叫作“布拉德福德球菌”。雖然勞勃瑟姆自己不知情，但他改變了微生物學(xué)的世界。
勞勃瑟姆將樣品在冰箱里保存了六年，自己提前退休時移交給了同事。最終，樣本來到了在法國工作的英國生物化學(xué)家理查德·伯特斯(Richard Birtles)手里。伯特斯意識到，布拉德福德球菌不是細菌，而是一種病毒，但又跟病毒的任何定義都不相吻合。首先，這種病毒比從前所知的所有病毒都大得多——大到100倍以上。大多數(shù)病毒只有十來個基因，這種病毒卻有1000多個基因。在人們眼里，病毒并非生物，但它的遺傳密碼包含了由62個字母組成的片段[2]，這一片段，跟創(chuàng)始之初在所有生物里能找到的一樣，這就令得它不僅可以說是活的，而且跟地球上的其他一切生物同樣古老。
伯特斯將這種新型病毒命名為“擬菌病毒”(mimivirus，其中，“mimi”是“microbe-mimicking”的縮寫，即“類似細菌的”)。伯特斯和同事們寫下了發(fā)現(xiàn)結(jié)果，由于太過怪異，一開始找不到任何期刊愿意發(fā)表。20世紀90年代末，布拉德福德的水塔被拆除，這種離奇的古老病毒唯一的棲息地似乎就這么消失了。
然而，自那以后，人們發(fā)現(xiàn)了更多巨型病毒的棲息地。2013年，讓-米歇爾·克拉夫利(Jean-Michel Claverie)率領(lǐng)的艾克斯馬賽大學(xué)(伯特斯在研究擬菌病毒時就暫時掛靠在這家機構(gòu)下)的一支研究團隊發(fā)現(xiàn)了一種巨型病毒，他們稱之為“乳多孔病毒”，它含有不少于2500個基因，其中90%不見于自然界的其他任何地方。后來，他們又發(fā)現(xiàn)了第三組病毒，即前文提到的闊口罐病毒，它更大，至少可算同樣奇怪。截至撰寫本文期間，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了五組巨型病毒，這些病毒不僅與地球上其他一切病毒不同，彼此之間也存在很大差異。有人認為，這種奇特的外來生物粒子是存在第四重生命象限的證據(jù)(前三者是細菌、古生菌和真核生物，而最后一重就包括了像我們一樣的復(fù)雜生命)。就對微生物的關(guān)注而言，我們真的才只開了個頭。
III
進入現(xiàn)代很久之后，人們?nèi)匀徽J為，那些小得像微生物一樣的東西，竟然可能會給我們造成嚴重的傷害，這種想法太過荒唐。1884年，德國微生物學(xué)家羅伯特·科赫(Robert Koch)報告說，霍亂完全是由一種桿菌(桿狀的細菌)引起時，他著名的同事馬克斯·馮·佩滕科弗(Max von Pettenkofer)對此心存懷疑，強烈反對[28]，甚至喝下一大口桿菌病毒，想要以此證明科赫錯了。倘若佩滕科弗因此患上重病，放棄了他這個毫無根據(jù)的異議，這段逸事會更為貼切，只可惜，他完全沒生病。有時候的確會出現(xiàn)這樣的事情。如今，人們相信，這是因為佩滕科弗從前就患上過霍亂，有著一定殘余的免疫力。但不太為人所知的是，他的兩個學(xué)生也喝了霍亂提取物，而他們兩人都病得很重。不管怎么說，這段插曲推遲了人們對細菌理論的普遍接受。從某種意義而言，導(dǎo)致霍亂或許多其他常見疾病的原因到底是什么，其實并不太重要，反正當時也沒有任何治療方法。[3]
在青霉素出現(xiàn)之前，最接近萬用靈藥的是德國免疫學(xué)家保羅·恩里克(Paul Ehrlich)1910年開發(fā)的砷凡納明(Salvarsan，也叫灑爾佛散)，但砷凡納明僅對幾種東西(主要是梅毒)有效[29]，而且缺點眾多。首先，它由砷制成，因此有毒，而治療過程涉及每周一次向患者手臂注射大約1品脫的溶液，需要持續(xù)50周甚至更長時間。如果注射方法不完全正確，液體可能會滲入肌肉，導(dǎo)致疼痛，有時會帶來嚴重的副作用(包括截肢)。能夠安全注射它的醫(yī)生備受推崇。具有諷刺意味的是，亞歷山大·弗萊明(Alexander Fleming)就是備受推崇的醫(yī)生之一。
弗萊明偶然發(fā)現(xiàn)青霉素的故事已經(jīng)有很多人講過了，但幾乎沒有哪兩個版本完全相同。對這一發(fā)現(xiàn)的首次全面描述，直到1944年才發(fā)表，此時距離它描述的事件已經(jīng)過去了15年，時間細節(jié)早已模糊，故事似乎是這樣的：1928年，醫(yī)學(xué)研究員亞歷山大·弗萊明離開倫敦圣瑪麗醫(yī)院去度假，一些來自青霉屬的霉菌孢子飄進了他的實驗室，并降落在他無人看管的培養(yǎng)皿上。得益于一連串的偶然事件——弗萊明在度假前沒有清理培養(yǎng)皿；那個夏天的天氣異常涼爽(因此對孢子有益)；弗萊明離開的時間足夠長，生長緩慢的霉菌才得以活躍——等他回來之后發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)皿中的細菌生長受到明顯抑制。
按通常的寫法，落在弗萊明培養(yǎng)皿上的是一種罕見的霉菌，所以，該發(fā)現(xiàn)是個奇跡，但這樣的故事似乎來自新聞人士的創(chuàng)作。那種霉菌其實就是黃霉素，在倫敦很常見，因此，有幾個孢子飄進他的實驗室，在他的瓊脂上扎了根，這其實并沒有什么大不了的。此外，故事里還常常提到，弗萊明未能利用自己的發(fā)現(xiàn)，過了很多年，其他人才把他的發(fā)現(xiàn)變成有用的藥物。這種解釋多少有些狹隘。首先，弗萊明值得稱贊的地方在于，他認識到了霉菌的意義：換作一個沒那么警覺的科學(xué)家，說不定會把整個培養(yǎng)皿都扔掉。此外，弗萊明盡職盡責(zé)地報告了自己的發(fā)現(xiàn)，甚至在一本受人尊敬的期刊中提及了它的抗菌意義。他還做出了一些努力，想憑借這一發(fā)現(xiàn)研發(fā)出可用的藥物，但這在技術(shù)上很棘手(其他人后來也都發(fā)現(xiàn)了這一點)，他自己有更緊迫的研究興趣要去追尋，所以才沒有堅持下去。人們經(jīng)常忽視，在發(fā)現(xiàn)青霉素之前，弗萊明就已經(jīng)是一位杰出而又忙碌的科學(xué)家了。1923年，他發(fā)現(xiàn)了溶菌酶，并致力于探索其性質(zhì)。溶菌酶是一種可在唾液、黏液和眼淚中找到的抗菌酶，是身體抵抗入侵病原體的第一道防線。和故事中暗示的不同，弗萊明并不愚蠢，也不馬虎。
20世紀30年代初，德國研究人員制成了一組名為磺胺類(sulphonamides)的抗菌藥物，但它們的效果不是隨時都足夠好，還經(jīng)常帶來嚴重的副作用。在牛津，一隊生物化學(xué)家，在澳大利亞出生的霍華德·弗洛里(Howard Florey)領(lǐng)導(dǎo)下，開始尋找更有效的替代方案，在此過程中，他們重新發(fā)現(xiàn)了弗萊明的青霉素論文。牛津大學(xué)的首席研究員[30]是一位名叫恩斯特·錢恩(Ernst Chain)的古怪德國人，跟阿爾伯特·愛因斯坦驚人地相像(甚至都留著濃密的小胡子)，但性格卻更為苛厲。錢恩在柏林一戶富裕的猶太家庭中長大，阿道夫·希特勒當權(quán)后，他逃到了英格蘭。錢恩在很多領(lǐng)域都很有天賦，他從事科學(xué)工作之前，是眾人眼里公認的鋼琴演奏家。但他也是一個很難相處的人，脾氣反復(fù)無常，還有著略帶偏執(zhí)的本能——不過，公平地說，如果哪一個時期猶太人偏執(zhí)些當屬正常，那就是20世紀30年代了。乍看上去，他不像是個能做出任何重大科學(xué)發(fā)現(xiàn)的人[31]，因為他病態(tài)地害怕被毒死在實驗室里。盡管害怕得不得了，錢恩仍堅持了下來，他驚訝地發(fā)現(xiàn)，青霉素不僅殺死了小鼠的病原體，還沒有明顯的副作用。他們找到了一種完美的藥物：一種可以破壞目標，而不會造成附帶傷害的藥物。可一如弗萊明的認識，生產(chǎn)出臨床可用劑量的青霉素，實在太難了。
在弗洛里的指揮下，牛津大學(xué)投入了大量的資源和研究空間來種植霉菌，耐心地從中提取微量青霉素。到1941年初，他們終于有了足夠的青霉素[32]，便在一名名叫艾伯特·亞歷山大(Albert Alexander)的警察身上進行了藥物試驗。說到在抗生素出現(xiàn)之前人類有多么容易受到感染，亞歷山大簡直是個悲慘的完美例子。他在花園里修剪玫瑰時，臉被荊棘擦了一下，劃痕感染并擴散。亞歷山大失去了一只眼睛，此刻正神志不清，瀕臨死亡。青霉素發(fā)揮了奇跡般的效果。兩天之內(nèi)，他坐了起來，幾乎恢復(fù)了正常。但存儲的青霉素很快就不夠用了。絕望之中，科學(xué)家們對亞歷山大的小便做過濾，并將提取物重新注射到他身上，即使這樣，四天之后，青霉素的存量還是最終告罄。可憐的亞歷山大就此復(fù)發(fā)并死亡。
此刻，英國正全神貫注地投入第二次世界大戰(zhàn)，美國尚未參戰(zhàn)，生產(chǎn)大批量青霉素的嘗試，轉(zhuǎn)移到設(shè)在伊利諾伊州皮奧里亞的一家美國政府研究機構(gòu)。來自各同盟國的科學(xué)家和其他有關(guān)方面人士，都被秘密要求送去土壤和霉菌樣本。數(shù)百人對此做出回應(yīng)，但事實證明，他們送去的所有東西都沒有什么指望。測試開始兩年后，皮奧里亞的一位實驗室助理瑪麗·亨特[33](Mary Hunt)帶去了從當?shù)匾患译s貨店買的香瓜。她后來回憶說，瓜上長著一種“非常好的金色霉菌”。結(jié)果，這種霉菌比此前測試過的任何東西效力都強200倍以上。瑪麗·亨特購買香瓜的商店叫什么名字、位置在哪里，如今已無人記得，那個具有歷史紀念意義的香瓜本身也沒有被保留下來：刮下霉菌后，工作人員把它切成塊吃掉了。但霉菌繼續(xù)存活著。自那天以后，人們生產(chǎn)的每一丁點青霉素[34]，都來自那個隨便買來的香瓜。
一年之內(nèi)，美國制藥公司每月生產(chǎn)1000億單位的青霉素。英國發(fā)現(xiàn)者們十分懊惱地發(fā)現(xiàn)[35]，生產(chǎn)方法已經(jīng)由美國人申請了專利保護，如今必須支付版稅才能使用。
亞歷山大·弗萊明直到戰(zhàn)爭快結(jié)束時才以“青霉素之父”的身份成名，這時距離他偶然發(fā)現(xiàn)青霉素已經(jīng)20多年了，但此后，他的確非常有名。他獲得了來自世界各地形形色色的189項榮譽，甚至還有一座以他的名字命名的月球火山口。1945年，他與恩斯特·錢恩、霍華德·弗洛里共同獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。錢恩和弗洛里從未能在大眾中獲得應(yīng)得的榮譽，部分原因是他們不像弗萊明那樣合群，還有部分原因是弗萊明意外發(fā)現(xiàn)青霉素的故事，比他們勤勤懇懇搞應(yīng)用的故事更容易流傳開來。盡管共同分享了諾貝爾獎，錢恩[36]仍然覺得弗洛里沒有給予他足夠的榮譽，兩人的友誼也就此化為泡影。
早在1945年，弗萊明就在諾貝爾獎獲獎致辭中警告說，如果濫用抗生素的話，微生物很容易就會演化出抗藥性。再沒有哪一場諾貝爾講演比這更有先見之明了。
IV
青霉素的巨大優(yōu)點(能橫掃各種細菌)也是它基本的缺點。微生物接觸抗生素的機會越多，就越容易產(chǎn)生抗藥性。畢竟，完成抗生素療程之后，剩下的是最耐藥的微生物。對廣譜細菌的攻擊[37]，會激活身體的大量防御行為。與此同時，你還引來了一些不必要的附帶損害。抗生素就跟手榴彈一樣，爆炸起來不分青紅皂白。不管是好的微生物還是壞的微生物，它們一視同仁地消滅。越來越多的證據(jù)表明，一些好微生物可能再也無法還原，讓我們付出永久性的代價。
西方世界的大多數(shù)人，到成年時，接受過5~20次抗生素治療。令人擔心的是，這些影響可能會累積起來，每一代人傳遞下去的微生物都少于前一代人。一位名叫邁克爾·金奇(Michael Kinch)的美國科學(xué)家對此深有感觸。2012年，金奇在耶魯大學(xué)康涅狄格分校的分子發(fā)現(xiàn)中心擔任主任，他12歲的兒子格蘭特患上了嚴重的腹痛。“他就是在夏令營的第一天吃了些紙杯蛋糕，”金奇回憶說，“起初，我們以為這就是孩子太興奮，吃得太多了，但癥狀越來越嚴重。”格蘭特最終被送進了耶魯紐黑文醫(yī)院[38]，那里發(fā)生了許多令人警覺的事情。原來，格蘭特的闌尾破裂，腸道微生物逃逸到腹部，讓他患上了腹膜炎。腹膜炎感染發(fā)展成敗血癥，也就是說，病情已經(jīng)擴散到血液，可以進入他身體的任何地方。令人沮喪的是，醫(yī)生為格蘭特注射的四種抗生素，對正在肆虐的細菌都毫無作用。
“這真是令人震驚，”金奇現(xiàn)在回憶說，“這孩子一輩子就因為耳朵感染用過一次抗生素，但他的腸道細菌卻對抗生素產(chǎn)生了耐藥性。不該是這樣的。”幸運的是，另外兩種抗生素發(fā)揮了作用，格蘭特的生命得以挽救。
“他運氣不錯，”金奇說，“如今，人體內(nèi)的細菌對我們所用2/3的抗生素產(chǎn)生了耐藥性，從這種趨勢看來，它們對全部抗生素產(chǎn)生耐藥性的一天很快就會到來。到時候，我們可就真的碰到大麻煩了。”
今天，金奇是圣路易斯華盛頓大學(xué)商業(yè)研究創(chuàng)新中心的主任。他在一座曾遭廢棄、現(xiàn)經(jīng)時尚翻新的電話工廠里工作。對這座工廠的翻新，屬于大學(xué)開展的社區(qū)救助項目的一部分。“這里以前是圣路易斯嗑藥的最佳場所。”他的語氣既驕傲，又帶著一絲諷刺。金奇是個剛步入中年的開朗男子，華盛頓大學(xué)請他來是為了培養(yǎng)創(chuàng)業(yè)精神，但就他自己而言，制藥行業(yè)的未來和新抗生素的來源仍然是他的核心熱情所在。2016年，他就這一主題寫了一本令人警醒的書，叫《變革的處方：藥物開發(fā)中迫在眉睫的危機》(A Prescription for Change: The Looming Crisis in Drug Development)。
“從20世紀50年代到90年代，”他說，“美國每年推出三種抗生素。如今，大約每隔一年會出現(xiàn)一種新的抗生素。抗生素因無效或過時而停用的速度，是新藥推出速度的兩倍。這樣做最顯而易見的后果是，我們治療細菌感染的藥品庫存不斷減少。而且，沒有跡象表明這種趨勢會停下來。”
更糟糕的是，人類是瘋了才會用這么多抗生素。在美國，每年開出的4000萬份抗生素處方，有近3/4用在了抗生素?zé)o法治愈的疾病上。根據(jù)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)教授杰弗里·林德(Jeffrey Linder)的說法，70％的急性支氣管炎治療病例都開出了抗生素處方[39]，盡管指南明確指出抗生素用在此處無效。
更令人震驚的是，在美國，80％的抗生素用于飼養(yǎng)農(nóng)場動物，主要是為了讓它們增肥。水果種植戶也用抗生素來對抗作物中的細菌感染。因此，大多數(shù)美國人在不知情的情況下，在飲食中攝入了二手抗生素[40](甚至連一些標記為有機食物的食物也含有二手抗生素)。瑞典于1986年禁止農(nóng)用抗生素[41]。歐洲聯(lián)盟于1999年跟進。1977年，美國食品和藥物管理局[42]曾下令停止使用抗生素對農(nóng)場動物增肥，但在農(nóng)業(yè)利益集團和支持他們的國會領(lǐng)導(dǎo)人的強烈抗議下退縮了。
1945年，也就是亞歷山大·弗萊明獲得諾貝爾獎的那一年，40,000單位的青霉素就可清除典型的肺炎球菌肺炎病例。今天，由于耐藥性增加，可能需要每天超過2000萬單位、連續(xù)多天使用才能達到相同的效果。對某些疾病，如今的青霉素根本沒有效果。因此，感染性疾病的死亡率一直在上升[43]，并退回到大約40年前的水平。
細菌真的不容小覷。它們不僅穩(wěn)扎穩(wěn)打地變得更具耐藥性[44]，而且，毫不夸張地說，還已經(jīng)演變出了超級細菌等可怕的新型病原體。金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是一種可見于人體皮膚和鼻孔的微生物。一般而言，它并無害處，但它是個投機分子，一旦人的免疫系統(tǒng)遭到削弱，它就可能偷偷潛入，造成嚴重破壞。20世紀50年代，它就演化出了對青霉素的耐藥性，但幸運的是，出現(xiàn)了另一種名為甲氧西林的抗生素，可阻止金黃色葡萄球菌感染。但甲氧西林推出僅兩年后，在倫敦附近的吉爾福德皇家薩里郡醫(yī)院，兩名患者身上發(fā)展出了對甲氧西林無反應(yīng)的金黃色葡萄球菌感染。金黃色葡萄球菌幾乎在一夜之間就演變出了新的耐藥形式[45]。新菌株被稱為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌或MRSA。不到兩年，它就蔓延至歐洲大陸，又過了不久，它登陸美國。
今天，MRSA及其近親[46]每年在全球造成大約70萬人死亡。一種名為萬古霉素的藥物曾對MRSA有效，但MRSA現(xiàn)在已開始出現(xiàn)耐藥性。與此同時，我們面臨著令人聞風(fēng)喪膽的碳青霉烯類耐藥腸桿菌科(或CRE)感染，此類感染幾乎對我們能用的一切抗生素免疫。CRE感染能殺死一半左右的受害者[47]。幸運的是，到目前為止，它一般不感染健康人。但要警惕它是否一直如此。
然而，隨著問題的發(fā)展，制藥行業(yè)逐漸放棄制造新的抗生素。“這對他們來說太貴了。”金奇說。在20世紀50年代，用相當于今天10億美元的資金，你可以開發(fā)大約90種藥物。今天，同樣的錢，你平均只能完成一種藥物1/3的開發(fā)進度。藥物專利只能維持20年，臨床試驗期也包括在這20年當中。制造商通常只有5年的排他性專利保護期。因此，在全世界最大的18家制藥公司里，除了兩家例外[48]，其余全都放棄了對新抗生素的研究。人們最多服用抗生素一兩個星期。而類似他汀類藥物或抗抑郁藥，人們多多少少要無限期地服用，把重點放在它們身上回報更高。“制藥公司只要還有理智，就不會再開發(fā)新的抗生素了。”金奇說。
問題不一定毫無指望，但確實有待加以正視。按照目前的傳播速度[49]，預(yù)計30年內(nèi)，抗生素耐藥性每年將導(dǎo)致1000萬人死亡(比目前死于癌癥的人要多)，而這些死亡本可避免。按今天的幣值，其代價可能高達100萬億美元。
幾乎人人都同意，我們需要一種更有針對性的方法。有一種有趣的潛在方法是瓦解細菌的溝通渠道。除非累積了足夠的數(shù)量，細菌值得發(fā)動攻擊，否則，它絕不會這么做(這叫作quorum，群體感應(yīng))。人們設(shè)想，生產(chǎn)出帶群體感應(yīng)的藥物[50]，不會殺死所有細菌，而是把數(shù)量永久性地控制在觸發(fā)攻擊的閾值之下。
另一種可能性是使用噬菌體(一種病毒)來捕獲并殺死有害細菌。我們大多數(shù)人并不熟悉噬菌體，但它們是地球上最豐富的生物粒子[51]。實際上，地球上所有的表面，包括我們，都覆蓋在噬菌體下。它們很擅長做一件事：每一種噬菌體，都吞噬特定的一種細菌。這意味著，臨床醫(yī)生必須識別出有害的病原體，并選擇合適的噬菌體來殺死它，這是一個更加昂貴和耗時的過程，但這樣一來，細菌也更難以產(chǎn)生耐藥性。
可以肯定的是，必須采取一些措施。“我們愛把抗生素危機稱為迫在眉睫的危機，”金奇說，“的確如此。這是一場當下就要面對的危機。我兒子的例子說明，如今問題已經(jīng)來到我們身邊了，而且會越變越糟糕。”
還有一位醫(yī)生曾告訴我：“我們正在思考會不會出現(xiàn)這樣的狀況：因為感染風(fēng)險太高，我們連髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或者其他常規(guī)手術(shù)都不能做了。”
因為臉被玫瑰的刺給扎了一下就死掉，這樣的日子說不定很快會再度降臨。
[1] 按照牛津大學(xué)安娜·梅欽博士(Anna Machin)的說法，當你和另一個人接吻時，其實也是在對其組織相容性基因做采樣，這些基因參與免疫反應(yīng)。雖然在那一刻，這件事在你腦海里可能并不占首要地位，但從本質(zhì)上看，你也是在從免疫學(xué)的角度測試對方是否屬于好配偶。
[2] 這一片段如下：GTGCCAGCAGCCGCGGTAATTCAGCTCCAATAGCGT ATAT TAAAGTTGCTGCAGTTAAAAAG。
[3] 科赫的發(fā)現(xiàn)當然廣為人知，他也是因此而出名的。然而，人們往往會忽視偶然的小貢獻能給科學(xué)進步帶來怎樣巨大的影響，科赫自己的生產(chǎn)實驗室對此做了最好不過的說明。培養(yǎng)大量不同的細菌樣本會占用大量的實驗室空間，并且不斷增加交叉污染的風(fēng)險。幸運的是，科赫有一位名叫朱利葉斯·理查德·佩特里(Julius Richard Petri)的實驗室助理，他設(shè)計出了一種帶有保護蓋的淺盤，上面寫有他自己的名字。佩特里的培養(yǎng)皿占用空間非常少，提供了無菌和統(tǒng)一的環(huán)境，有效地消除了交叉污染的風(fēng)險。但此外還需要的是培養(yǎng)基質(zhì)。人們嘗試過各種明膠，但都不夠令人滿意。接著，另一位初級研究員的妻子，出生于美國的范妮·黑塞(Fanny Hesse)，建議他們嘗試瓊脂(一種植物膠)。范妮從祖母那里學(xué)到了使用瓊脂制作果凍的方法，因為瓊脂在美國的炎夏里不會融化。瓊脂也非常適合實驗室用途。如果沒有這兩項發(fā)展，科赫可能需要更長時間才能實現(xiàn)突破(甚至根本無法成功)。