老藥新用的玄機|兩款常見處方藥進入診療方案，既考慮療效，也兼顧了國情

（記者/韓璐編輯/陳曉平）

疫情嚴峻，確診人數累計數萬。新冠病毒前所未見，又無特效藥，每一個人都著急抓住一根稻草，篩選治療藥物是優(yōu)先事項。

抗疫藥物的討論多次更迭，進入臨床的新藥瑞德西韋一度大熱，最終入選的卻是兩款常見處方藥。

2月19日，第六版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行）》公布，其中刪除“沒有確認有效的抗新型冠狀病毒治療方法”的說法，在一般治療試用藥物中，增加“阿比朵爾（成人200mg，每日3次）”和“磷酸氯喹（成人500mg，每日2次）”兩款抗病毒試用藥物。

兩款試用藥物的確定，燃起了患者和大眾的希望，也凝聚著一線醫(yī)務和研究人員的努力，既有療效的驗證，也有成本和可及性的現實考量。

老藥新用

在抗疫一線上，臨床已有多款已上市藥物，比如有抗艾滋病毒的克力芝（洛匹那韋/利托那韋片），磷酸氯喹也是常見處方藥。

阿比朵爾為一款抗病毒老藥，由蘇聯藥物化學研究中心研制，適應于流行性感冒，對其他呼吸道病毒也有作用。2月4日，其由國家衛(wèi)健委高級別專家組成員李蘭娟推薦納入診療方案。

關于磷酸氯喹，更廣為人知的藥品，其實是奎寧，以抗瘧疾起家。1934年，根據奎寧的結構，德國拜耳優(yōu)化改造，人工合成氯喹，相比化學結構相近的奎寧，安全性更佳，用于瘧疾的預防和治療，只是，依然有病患會產生眼疾的副作用。

其后，科學家們權衡療效與毒性，不斷修改和優(yōu)化化合物，研發(fā)了毒副作用明顯減輕的氯喹衍生物：羥氯喹和磷酸氯喹，兩者在體內代謝為同樣的4-氨基喹啉類有效成分。

抗瘧一線用藥后轉向青蒿素，失之東隅收之桑榆，基于氯喹的廣譜抗病毒和免疫系統(tǒng)調節(jié)作用，臨床接連發(fā)現可用于多種適應癥，尤其在免疫類疾病上，比如類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。近兩年，其在艾滋病、MERS和腫瘤抑制等方面多有斬獲，有人戲稱其為阿司匹林般的“萬用神藥”。

一下是感冒藥，一下是萬能藥物，為何會有如此多的試驗藥物更迭？

這與新型冠狀病毒為單鏈RNA結構有關，其由一條RNA和蛋白質外殼構成，復制能力強，以外殼包膜和人體細胞膜結合，釋放單鏈RNA，合成RNA復制酶，再產生更多RNA和蛋白質，病毒數不斷增長。

各類試驗用藥，就是發(fā)力不同靶點，試圖尋找真正有效阻斷病毒復制的路徑，或切斷復制，或破壞蛋白質殼，或試圖使結合行為失效。

入選的兩種藥物，作用機理各有不同，阿比朵爾使病毒包膜失效，其無法與人體細胞膜融合。氯喹類的療效或作用在三方面：首先，氯喹可作用于病毒基因表達，抑制病毒與宿主細胞的結合以及病毒復制；可改變內吞體的pH值，抑制病毒繁衍；作為免疫調節(jié)劑，一定程度上能減緩病毒引發(fā)人體內“免疫風暴”。

效果驗證

如果回溯信息，兩種病毒在疫情防控的應用，早已顯露，在不少臨床治愈案例中，都有兩者身影。

此前，社交媒體上有關的求購信息已不少，特別是阿比朵爾。《21CBR》記者查詢早期臨床醫(yī)生建議以及自愈病例，也不難發(fā)現磷酸氯喹的蹤跡。

一位藥理研究人士向記者透露，氯喹類藥物對HIV和SARS病毒均有抑制作用，就患者自愈用藥時，一般也會推薦氯喹，據他觀察，效果也比阿比朵爾更理想?！芭R床方面，現在一般用硫酸羥氯喹，比如賽能、紛樂，這些片劑方便獲得，且副作用少；實驗室則一般用磷酸氯喹，因為有針劑，做實驗方便。不同衍生物之間，按照劑量轉換即可?！?/p>

阿比朵爾正式進入公眾視野，來自李蘭娟2月初的建議，依據核所公布的體外細胞實驗數據：阿比朵爾在10-30微摩爾濃度下，與藥物未處理的對照組比較，能有效抑制冠狀病毒達到60倍，且顯著抑制病毒對細胞的病變效應。

但是，數據內容相對單一，比如未公布CC50和IC50數據（藥物安全性概念，意指殺死50%的病毒或抑制50%病毒復制時，藥物濃度應達到多少）。業(yè)內一大疑問即是，已公布的10-30微摩爾的濃度遠高于人體的耐受度，在人體內很難達到。

“藥物在人體內要考慮一個濃度問題，按照現在說的10-30微摩爾濃度的阿比朵爾以及300微摩爾的達蘆那韋，實際臨床劑量可能遠超人體接受上限?！币晃粡氖滤幬锖Y選的人士告訴《21CBR》記者。

阿比朵爾先在浙江開始使用，用于替代效果欠佳的藥物，推薦大約半個月后進入診療方案。相比之下，磷酸氯喹的爭議和歷程要少很多，2月17日宣布“經專家組一致認可”，2天后即進入第六版診療方案。

磷酸氯喹的潛在療效，在2月初已披露。

2月4日，中科院武漢病毒所官網發(fā)布的公告，即提及其研究表明，瑞德西韋和磷酸氯喹在體外實驗中，可有效抑制新型冠狀病毒，且在同期7種藥物，幾項關鍵性指標表現最為出色。

針對磷酸氯喹在新冠肺炎上的臨床研究，隨即開始注冊申請。

《21CBR》記者查詢中國臨床試驗注冊中心官網時發(fā)現，2月3日已有氯喹相關臨床研究開始注冊，最早臨床研究啟動于2月6日，由中山大學附屬第五醫(yī)院注冊申請，采用的對照組用藥，便是另一款潛在藥物利托那韋片。6天后，在國務院聯防聯控機制新聞發(fā)布會上，開始作為潛在藥物被提及。

根據科技部其后的信息，在臨床上，已非常確定看到了療效，從重癥化率、退熱現象、肺部影像好轉的時間、病毒核酸的轉陰時間和轉陰率、縮短病程等一系列指標，磷酸氯喹的表現均較出色。

以一名北京54歲的患者為例，發(fā)病第四天入院，參與磷酸氯喹臨床試驗后，服藥一周核酸檢測即轉陰，所有指標達到解除隔離和出院標準；安全性方面，100余例用藥患者中，至今未發(fā)現和藥物相關明顯、嚴重的不良反應。

記者查詢發(fā)現，在2月11日注冊申請的一項療效試驗里，申請方（中山大學附屬第五醫(yī)院）在治療方案詳述中，明確列舉了當前方案下的研究結果，使用該藥的患者，5天內咽拭子核酸陰轉率高達50%，而洛匹那韋/利托那韋治療的患者，5天內咽拭子核酸陰轉率僅20%。

其后，中國工程院院士鐘南山公開稱，根據廣東和北京的研究，相當患者在15天之內能使病毒轉陰性，與現有其他藥物對比，發(fā)熱癥狀和病毒消失時間大概早一天，副作用也不大，僅限于有消化道癥狀，如腹瀉、耳鳴等，“特效藥夠不上，從現有苗頭來看，應該有幫助，是值得探討的藥”。

高性價比

民眾心系疫情，每出現一款備選藥品，總能引起一陣躁動，引發(fā)提價、哄搶等行為。

新冠病毒治療方案，可大體分為在研藥物和已上市藥物兩大陣營。多位醫(yī)藥研發(fā)方向專業(yè)人士告訴《21CBR》記者，一線醫(yī)療人員其實更多傾向后者，有成熟的安全性驗證，且有產能支持。現在公布的兩款“試用藥物”，除了療效，還有兩個重要因素：安全性和可及性。

事實上，新冠病毒肺炎作為全新適應癥，即便是老藥也要經過三期臨床驗證，特別評估其副作用。

老藥新用一大顯著優(yōu)勢在安全性上。以氯喹類藥物為例，應用歷史長達70年，應用人群廣泛，幾乎無須擔心藥物安全性毒副作用也基本明確。上述人士表示，羥氯喹還是FDA妊娠C類藥，連孕婦也可用，作為新冠肺炎治療只是短期服用，氯喹類安全性有保障。

此外，成本可控，有更大的可及性，這也是疫情治療方案必須著重考慮的部分。

以阿比朵爾為例，已實現國內生產，江蘇吳中和石藥集團生產片劑，江蘇漣水制藥則是顆粒，另有石家莊四藥、海南先聲藥業(yè)分別生產膠囊、分散片，國內供應充足。其中，江蘇吳中、石藥集團均已向武漢捐贈大量阿比朵爾藥品，前者還在多地開通綠色通道直接掛網和進入儲備藥品目錄。

作為處方藥，氯喹類藥物同樣價格合理，供應充足?！?1CBR》記者查詢平安好醫(yī)生、阿里健康、京東商城三大電商平臺，磷酸氯喹片價格均在30元/盒左右，并且通過處方即可購買。在國內，重慶西南制藥二廠、重新康樂、上海上藥集團、四川升和等數十家藥企均可生產。

相對而言，瑞德西韋這樣的新藥，不只療效要驗證，可及性同樣有挑戰(zhàn)。

瑞德西韋公開能查到的原料藥價格不菲，100mg的“大包裝”，定價高達3550美元，純按照重量計，單價居然是黃金的640倍！雖然吉利德已宣布無償提供研究所需的藥物，仍無法確知其大規(guī)模應用的價格，此外，產能的啟動成本、培訓醫(yī)護藥物使用和副作用應對的成本，也要計算在內，綜合成本非?？捎^。

即便已上市的藥品，還要綜合考慮產能等其他因素。比如，李蘭娟同時推薦的達蘆那韋，是一種HIV蛋白酶抑制劑，用于治療艾滋病，國內現只有西安楊森一家生產，且臨床歷史較短，2018年7月才在中國獲批上市。

相比之下，如果能快速驗證數款在售老藥，特別是已在國內規(guī)模化生產的藥品，產能充足，又價格便宜，是性價比最高、受惠人群最多的一種選擇。而兩款藥界老兵成為適用藥物，對于進入拐點的疫情，無疑是一大重磅利好！