第二節(jié)　酸催化下脫水成烯

醇類(lèi)分子內(nèi)脫水是合成烯烴的主要方法之一，一般是在酸催化下進(jìn)行的。

一、反應(yīng)機(jī)理

在酸催化下，醇羥基首先質(zhì)子化生成鹽，然后鹽發(fā)生消除反應(yīng)生成烯。常用的催化劑有硫酸、氫鹵酸、硫酸氫鉀、甲酸、對(duì)甲苯磺酸、醋酸、草酸、酸酐（乙酸酐、鄰苯二甲酸酐）等。催化劑不同、醇的結(jié)構(gòu)不同，反應(yīng)機(jī)理也不盡相同。

醇的結(jié)構(gòu)與脫水方式和難易程度有很大關(guān)系。三類(lèi)醇的脫水反應(yīng)速率為3°＞2°＞1°。仲醇、叔醇在硫酸催化下會(huì)發(fā)生重排的事實(shí)，說(shuō)明反應(yīng)是按E1機(jī)理進(jìn)行的。若生成較不穩(wěn)定的碳正離子，可重排成更穩(wěn)定的碳正離子，而后再按Saytzev規(guī)則從β-碳上失去一個(gè)質(zhì)子生成烯。例如：

伯醇在硫酸催化下的脫水尚有爭(zhēng)議。例如正丁醇的脫水，主要生成2-丁烯。一種解釋是：

反應(yīng)中首先伯醇質(zhì)子化生成質(zhì)子化的醇，失去水分子生成伯碳正離子，重排后生成更穩(wěn)定的仲碳正離子，最后失去質(zhì)子生成2-丁烯。因?yàn)橹偬颊x子比伯碳正離子穩(wěn)定，因此2-丁烯為主要產(chǎn)物。

另一種解釋是生成的1-丁烯在酸性條件下異構(gòu)化為2-丁烯。

這種觀點(diǎn)認(rèn)為，伯醇難以生成真正的碳正離子，質(zhì)子化的伯醇，失去水和失去一個(gè)質(zhì)子幾乎是同時(shí)進(jìn)行的，因而開(kāi)始時(shí)主要是1-丁烯，異構(gòu)化后生成熱力學(xué)更穩(wěn)定的2-丁烯。也可能是生成的酸式硫酸酯發(fā)生酯的熱消除生成1-丁烯。

α-萜品醇A與草酸共熱一小時(shí)，主要生成化合物 ［1］ 和少量的 ［2］，但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，則異構(gòu)化為 ［1］、［2］、［3］、［4］ 的混合物。

二、醇的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的影響

醇的酸催化脫水成烯，多按E1機(jī)理進(jìn)行，反應(yīng)中生成碳正離子。因此，三類(lèi)醇的脫水反應(yīng)速率是叔醇＞仲醇＞伯醇。反應(yīng)條件應(yīng)按照醇的活性來(lái)選擇。伯醇可選用高濃度的強(qiáng)酸（硫酸、磷酸）和較高的反應(yīng)溫度。而叔醇、仲醇的反應(yīng)條件較溫和。例如：

例如冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張藥派克西林 （Perhexiline） 等的中間體α-（2，2-二苯基乙烯基）吡啶的合成。

α-（2，2-二苯基乙烯基）吡啶［α-（2，2-Diphenylvinyl）pyridine］，C₁₉H₁₅N，257.33。結(jié)晶性固體。

制法　孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應(yīng)——理論與實(shí)踐.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007：351.

于安有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)瓶中，加入1，1-二苯基-2-（α-吡啶基）乙醇（2）27.5g，濃硫酸110mL。攪拌下加熱至90～100℃，攪拌反應(yīng)0.5h。冷至40℃以下，于40～60℃用40%的氫氧化鈉慢慢調(diào)至pH12，攪拌反應(yīng)2h，保持pH不變。冷至室溫，抽濾，濾餅水洗至近中性。濾餅用8倍量的乙醇加熱溶解，活性炭脫色，攪拌回流1h。趁熱過(guò)濾，冷凍后濾出固體，干燥，得化合物（1）17.2g，收率67%。

又如1，1-二苯基-1-丙烯的合成：

有機(jī)合成中間體1-甲基環(huán)己烯的合成如下。

1-甲基環(huán)己烯（1-Methylcyclohexene），C₇H₁₂，96.17。無(wú)色液體。bp 110～111℃。 0.811，1.450。溶于多數(shù)有機(jī)溶劑。高度易燃，具有刺激性。

制法　Furniss B S，Hannaford A J， Rogers V， et al.Vogel’s Textbook of Practical Chemistry.Longman London and New York.Fourth edition， 1978：332.

于100mL蒸餾瓶中加入2-甲基環(huán)己醇 （2） 20g （0.18mol），5mL濃磷酸，幾粒沸石，安上12cm長(zhǎng)的分餾柱，分餾柱連接冷凝器，接受瓶用冰水冷卻。用電熱套加熱反應(yīng)瓶。收集100～112℃的餾分。反應(yīng)完后，將餾出液用無(wú)水硫酸鎂干燥，重新蒸餾，收集103～110℃的餾分，得1-甲基環(huán)己烯 ^（1） 14g，收率75%。產(chǎn)品中大約含有20%的3-甲基環(huán)己烯 （bp 103℃），純的1-甲基環(huán)己烯的沸點(diǎn)為110℃，二者可以通過(guò)精餾的方法分離。

β-位有吸電子基團(tuán)的醇，由于β-H的活性增大，可在溫和的條件下脫水，甚至堿催化也能脫水。

硅沿著病治療藥克硅平（Oxypovidinum）、眩暈、頭暈、嘔吐或耳鳴等癥治療藥倍他定鹽酸鹽（Betahistine Hydrochloride） 中間體2-乙烯基吡啶 （2） 的合成如下：

氫鹵酸、氯化氫乙醇溶液、磺酸等也可以用于醇的脫水。例如抗癌藥托瑞米芬（Toremifene）中間體的合成如下。

（Z）-4-［4-（2-（二甲氨基）乙氧基）苯基］-3，4-二苯基丁-3-烯-1-醇　{（Z）-4-［4-（2-（Dimethylamino）ethoxy）phenyl］-3，4-diphenylbut-3-en-1-ol}，C₂₆H₂₉NO₂，387.52。mp 110～112℃。

制法　陳芬兒.有機(jī)藥物合成法.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1999：665.

于干燥反應(yīng)瓶中，加入 （2） 40.5g （0.1mol）、飽和氯化氫的無(wú)水乙醇溶液250mL，加熱攪拌回流1h。反應(yīng)畢，回收溶劑。剩余物用1mol/L碳酸鈉溶液調(diào)至pH 7，用乙酸乙酯提取數(shù)次，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，回收溶劑，得 （1） 38.7g （100%）［為順?lè)串悩?gòu)體混合物，（Z）∶（E）=2∶1］。用甲苯重結(jié)晶，得 （1） 15.9g，收率41%，mp 110～112℃。

又如抗真菌藥鹽酸萘替芬 （Naftifine hydrochloride） 原料藥 （3） 的合成，反應(yīng)中使用的是濃鹽酸（陳衛(wèi)平等.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志， 1989， 20：148）。

抗癲癇藥物鹽酸噻加賓 （Tiagabin hydrochloride） 中間體4-溴-1，1-二（3-甲基-2-噻吩基）-1-丁烯 （4） 的合成中使用氫溴酸，則環(huán)丙基的開(kāi)環(huán)和醇的脫水一鍋完成［趙學(xué)清等.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006，37（2）：75］。

抗抑郁藥鹽酸奧沙氟生 （Oxaflozane hydrochloride） 原料藥的合成中，以對(duì)甲苯磺酸一水合物為脫水劑，于苯中回流脫水得到相應(yīng)的含雙鍵的中間體。

鹽酸奧沙氟生（Oxaflozane hydrochloride），C₁₄H₁₈F₃NO·HCl，309.76。結(jié)晶。溶于水，不溶于有機(jī)溶劑。mp164℃。

制法　陳芬兒.有機(jī)藥物合成法.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1999：729.

3，4-二氫-4-（1-甲基乙基）-2-［3-（三氟甲基）苯基］-2H-1，4-嗪 （3）：于反應(yīng)瓶中，加入 （2） 15.5g （53.6mmol）、對(duì)甲基苯磺酸水合物11.2g （58.9mmol） 和苯400mL，加熱回流2h，冷卻至室溫，用碳酸氫鈉飽和水溶液 （200mL×2） 洗滌，有機(jī)層用碳酸鉀/硫酸鎂干燥，活性炭脫色。濃縮，得紅棕色液體，減壓蒸餾，收集150～155℃/3.33Pa餾分，得化合物 （3）。

鹽酸奧沙氟生 （1）：于反應(yīng)釜中加入化合物 （3） 1.0g （3.69mmol）、二氧化鉑0.12g和醋酸75mL，振搖下通入氫氣反應(yīng)18h。加入95%乙醇50mL，硅藻土過(guò)濾，濃縮，剩余物用35g二氧化硅色譜分離，用5.5%氯仿-0.5%甲醇三乙胺洗脫。減壓蒸餾，收集52℃/0.67Pa餾分，得化合物 （1） 0.66g，收率66%。用乙酸乙酯溶解，然后加入必需量的干燥氯化氫飽和乙醇液，析出沉淀，過(guò)濾，干燥，得結(jié)晶 （1），mp164℃。

有些反應(yīng)可以使用氯化亞砜將醇轉(zhuǎn)化為烯類(lèi)化合物。例如用于絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌治療藥物枸櫞酸托瑞米芬（Toremifene Citrate）原料藥的合成。

枸櫞酸托瑞米芬（Toremifene citrate），C₂₆H₂₉NO₂.C₆H₈O₇，598.09。白色結(jié)晶性粉末。 mp 160～162℃。游離堿mp 108～110℃。

制法　陳仲?gòu)?qiáng)，陳虹.現(xiàn)代藥物的制備與合成：第一卷.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2008：193.

于反應(yīng)瓶中加入化合物 （2） 320g（0.79mol），甲苯2L，攪拌熱解。冰鹽浴冷至0℃以下，于1h內(nèi)滴加氯化亞砜220mL（3.03mol）。保溫反應(yīng)1h后，再室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h。加熱至80℃繼續(xù)反應(yīng)3h。減壓濃縮至干，剩余物用1L乙酸乙酯重結(jié)晶，得Z、E異構(gòu)體的鹽酸鹽混合物300g，收率86%，mp 177～180℃。

將上述混合物加入600mL水中，攪拌下微熱，用10%的氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH9～10，用甲苯提取 （200mL×3），合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，濃縮。剩余物用300mL丙酮重結(jié)晶2次，得白色結(jié)晶 （3） 150g，收率46.7%，mp 108～110℃。

將化合物 （3） 40.6g、丙酮175mL混合，微熱溶解，加入枸櫞酸24.3g溶于100mL丙酮的溶液，冷卻析晶。抽濾，冷丙酮洗滌，干燥，得化合物 （1） 53.8g，收率90%，mp 160～162℃。

又如胃及十二指腸疾病治療藥尼扎替丁（AXID） 等的中間體2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑鹽酸鹽（5）的合成 （孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應(yīng)——理論與實(shí)踐.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007：352）。

上述例子都是使用了強(qiáng)酸。值得指出的是，伯醇在強(qiáng)酸存在下于較低的反應(yīng)溫度，容易分子間脫水生成醚，這是在合成中需要注意的。

也有使用有機(jī)酸酰氯作為脫水劑的報(bào)道。例如驅(qū)腸蟲(chóng)藥噻乙吡啶（Thioethylpyridine） 原料藥的合成。

噻乙吡啶（Thioethylpyridine），C₁₁H₁₀BrNS，268.17。結(jié)晶性固體。mp 178～180℃。

制法　孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應(yīng)——理論與實(shí)踐.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007：351.

于安有攪拌器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中，加入溴化吡啶羥乙基噻吩（2）125g （0.5mol），苯甲酰氯126g （1mol），攪拌下油浴加熱至內(nèi)溫130℃，待反應(yīng)物完全熔化后，反應(yīng)5min。冷卻，用55%和45%的甲苯-甲醇混合溶媒洗滌兩次，分去甲苯層，剩余物用少量甲醇溶解，冷卻后析出結(jié)晶。抽濾，用甲醇重結(jié)晶（1∶1.25），干燥后得化合物（1）87.1g，收率65%，mp 178～180℃。

一些具有提高反應(yīng)的選擇性、專(zhuān)一性和使反應(yīng)條件更加溫和的試劑不斷被人們所發(fā)現(xiàn)。例如NBS/Py、POCl₃（或SOCl₂）/Py、DMF/AcONa、DMF/TsONa、TsCl/Py·DMF、DMSO以及Ph₃P/CCl₄等，這些試劑對(duì)于提高復(fù)雜烯烴的收率非常有意義。例如：

某些含叔羥基的化合物可用二甲亞砜脫水。例如：

二甲亞砜的脫水，可能與二甲亞砜的SO鍵與醇的羥基和β-H形成六元環(huán)過(guò)渡態(tài)有關(guān)。

1，4-二醇用二甲亞砜脫水，可生成高收率的環(huán)醚。例如：

β-羥基酸很容易脫水生成α，β-不飽和酸，而β-羥基酸可以通過(guò)Knoevenagel反應(yīng)或Reformarsky反應(yīng)來(lái)合成。α-羥基酸分子間脫水生成交酯，例如：

γ-和δ-羥基酸可自動(dòng)脫水生成五元環(huán)或六元環(huán)的內(nèi)酯，因而它們難以游離存在，但它們的鹽較穩(wěn)定。

間氯苯乙烯可以由相應(yīng)的醇用硫酸氫鉀進(jìn)行脫水來(lái)合成。

3-甲基-4-乙氧甲酰-2-環(huán)己烯酮（6）是重要有機(jī)合成中間體，可用于維生素E等的合成，其合成方法如下［胡炳成，呂春緒，劉祖亮.應(yīng)用化學(xué)，2003，20（10）：1012］。