第二節　酸催化下脫水成烯

醇類分子內脫水是合成烯烴的主要方法之一，一般是在酸催化下進行的。

一、反應機理

在酸催化下，醇羥基首先質子化生成鹽，然后鹽發生消除反應生成烯。常用的催化劑有硫酸、氫鹵酸、硫酸氫鉀、甲酸、對甲苯磺酸、醋酸、草酸、酸酐（乙酸酐、鄰苯二甲酸酐）等。催化劑不同、醇的結構不同，反應機理也不盡相同。

醇的結構與脫水方式和難易程度有很大關系。三類醇的脫水反應速率為3°＞2°＞1°。仲醇、叔醇在硫酸催化下會發生重排的事實，說明反應是按E1機理進行的。若生成較不穩定的碳正離子，可重排成更穩定的碳正離子，而后再按Saytzev規則從β-碳上失去一個質子生成烯。例如：

伯醇在硫酸催化下的脫水尚有爭議。例如正丁醇的脫水，主要生成2-丁烯。一種解釋是：

反應中首先伯醇質子化生成質子化的醇，失去水分子生成伯碳正離子，重排后生成更穩定的仲碳正離子，最后失去質子生成2-丁烯。因為仲碳正離子比伯碳正離子穩定，因此2-丁烯為主要產物。

另一種解釋是生成的1-丁烯在酸性條件下異構化為2-丁烯。

這種觀點認為，伯醇難以生成真正的碳正離子，質子化的伯醇，失去水和失去一個質子幾乎是同時進行的，因而開始時主要是1-丁烯，異構化后生成熱力學更穩定的2-丁烯。也可能是生成的酸式硫酸酯發生酯的熱消除生成1-丁烯。

α-萜品醇A與草酸共熱一小時，主要生成化合物 ［1］ 和少量的 ［2］，但隨著時間的延長，則異構化為 ［1］、［2］、［3］、［4］ 的混合物。

二、醇的結構對反應的影響

醇的酸催化脫水成烯，多按E1機理進行，反應中生成碳正離子。因此，三類醇的脫水反應速率是叔醇＞仲醇＞伯醇。反應條件應按照醇的活性來選擇。伯醇可選用高濃度的強酸（硫酸、磷酸）和較高的反應溫度。而叔醇、仲醇的反應條件較溫和。例如：

例如冠狀動脈擴張藥派克西林 （Perhexiline） 等的中間體α-（2，2-二苯基乙烯基）吡啶的合成。

α-（2，2-二苯基乙烯基）吡啶［α-（2，2-Diphenylvinyl）pyridine］，C₁₉H₁₅N，257.33。結晶性固體。

制法　孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應——理論與實踐.北京：化學工業出版社，2007：351.

于安有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的反應瓶中，加入1，1-二苯基-2-（α-吡啶基）乙醇（2）27.5g，濃硫酸110mL。攪拌下加熱至90～100℃，攪拌反應0.5h。冷至40℃以下，于40～60℃用40%的氫氧化鈉慢慢調至pH12，攪拌反應2h，保持pH不變。冷至室溫，抽濾，濾餅水洗至近中性。濾餅用8倍量的乙醇加熱溶解，活性炭脫色，攪拌回流1h。趁熱過濾，冷凍后濾出固體，干燥，得化合物（1）17.2g，收率67%。

又如1，1-二苯基-1-丙烯的合成：

有機合成中間體1-甲基環己烯的合成如下。

1-甲基環己烯（1-Methylcyclohexene），C₇H₁₂，96.17。無色液體。bp 110～111℃。 0.811，1.450。溶于多數有機溶劑。高度易燃，具有刺激性。

制法　Furniss B S，Hannaford A J， Rogers V， et al.Vogel’s Textbook of Practical Chemistry.Longman London and New York.Fourth edition， 1978：332.

于100mL蒸餾瓶中加入2-甲基環己醇 （2） 20g （0.18mol），5mL濃磷酸，幾粒沸石，安上12cm長的分餾柱，分餾柱連接冷凝器，接受瓶用冰水冷卻。用電熱套加熱反應瓶。收集100～112℃的餾分。反應完后，將餾出液用無水硫酸鎂干燥，重新蒸餾，收集103～110℃的餾分，得1-甲基環己烯 ^（1） 14g，收率75%。產品中大約含有20%的3-甲基環己烯 （bp 103℃），純的1-甲基環己烯的沸點為110℃，二者可以通過精餾的方法分離。

β-位有吸電子基團的醇，由于β-H的活性增大，可在溫和的條件下脫水，甚至堿催化也能脫水。

硅沿著病治療藥克硅平（Oxypovidinum）、眩暈、頭暈、嘔吐或耳鳴等癥治療藥倍他定鹽酸鹽（Betahistine Hydrochloride） 中間體2-乙烯基吡啶 （2） 的合成如下：

氫鹵酸、氯化氫乙醇溶液、磺酸等也可以用于醇的脫水。例如抗癌藥托瑞米芬（Toremifene）中間體的合成如下。

（Z）-4-［4-（2-（二甲氨基）乙氧基）苯基］-3，4-二苯基丁-3-烯-1-醇　{（Z）-4-［4-（2-（Dimethylamino）ethoxy）phenyl］-3，4-diphenylbut-3-en-1-ol}，C₂₆H₂₉NO₂，387.52。mp 110～112℃。

制法　陳芬兒.有機藥物合成法.北京：中國醫藥科技出版社，1999：665.

于干燥反應瓶中，加入 （2） 40.5g （0.1mol）、飽和氯化氫的無水乙醇溶液250mL，加熱攪拌回流1h。反應畢，回收溶劑。剩余物用1mol/L碳酸鈉溶液調至pH 7，用乙酸乙酯提取數次，無水硫酸鈉干燥。過濾，回收溶劑，得 （1） 38.7g （100%）［為順反異構體混合物，（Z）∶（E）=2∶1］。用甲苯重結晶，得 （1） 15.9g，收率41%，mp 110～112℃。

又如抗真菌藥鹽酸萘替芬 （Naftifine hydrochloride） 原料藥 （3） 的合成，反應中使用的是濃鹽酸（陳衛平等.中國醫藥工業雜志， 1989， 20：148）。

抗癲癇藥物鹽酸噻加賓 （Tiagabin hydrochloride） 中間體4-溴-1，1-二（3-甲基-2-噻吩基）-1-丁烯 （4） 的合成中使用氫溴酸，則環丙基的開環和醇的脫水一鍋完成［趙學清等.中國醫藥工業雜志，2006，37（2）：75］。

抗抑郁藥鹽酸奧沙氟生 （Oxaflozane hydrochloride） 原料藥的合成中，以對甲苯磺酸一水合物為脫水劑，于苯中回流脫水得到相應的含雙鍵的中間體。

鹽酸奧沙氟生（Oxaflozane hydrochloride），C₁₄H₁₈F₃NO·HCl，309.76。結晶。溶于水，不溶于有機溶劑。mp164℃。

制法　陳芬兒.有機藥物合成法.北京：中國醫藥科技出版社，1999：729.

3，4-二氫-4-（1-甲基乙基）-2-［3-（三氟甲基）苯基］-2H-1，4-嗪 （3）：于反應瓶中，加入 （2） 15.5g （53.6mmol）、對甲基苯磺酸水合物11.2g （58.9mmol） 和苯400mL，加熱回流2h，冷卻至室溫，用碳酸氫鈉飽和水溶液 （200mL×2） 洗滌，有機層用碳酸鉀/硫酸鎂干燥，活性炭脫色。濃縮，得紅棕色液體，減壓蒸餾，收集150～155℃/3.33Pa餾分，得化合物 （3）。

鹽酸奧沙氟生 （1）：于反應釜中加入化合物 （3） 1.0g （3.69mmol）、二氧化鉑0.12g和醋酸75mL，振搖下通入氫氣反應18h。加入95%乙醇50mL，硅藻土過濾，濃縮，剩余物用35g二氧化硅色譜分離，用5.5%氯仿-0.5%甲醇三乙胺洗脫。減壓蒸餾，收集52℃/0.67Pa餾分，得化合物 （1） 0.66g，收率66%。用乙酸乙酯溶解，然后加入必需量的干燥氯化氫飽和乙醇液，析出沉淀，過濾，干燥，得結晶 （1），mp164℃。

有些反應可以使用氯化亞砜將醇轉化為烯類化合物。例如用于絕經后婦女雌激素受體陽性或不詳的轉移性乳腺癌治療藥物枸櫞酸托瑞米芬（Toremifene Citrate）原料藥的合成。

枸櫞酸托瑞米芬（Toremifene citrate），C₂₆H₂₉NO₂.C₆H₈O₇，598.09。白色結晶性粉末。 mp 160～162℃。游離堿mp 108～110℃。

制法　陳仲強，陳虹.現代藥物的制備與合成：第一卷.北京：化學工業出版社，2008：193.

于反應瓶中加入化合物 （2） 320g（0.79mol），甲苯2L，攪拌熱解。冰鹽浴冷至0℃以下，于1h內滴加氯化亞砜220mL（3.03mol）。保溫反應1h后，再室溫攪拌反應1h。加熱至80℃繼續反應3h。減壓濃縮至干，剩余物用1L乙酸乙酯重結晶，得Z、E異構體的鹽酸鹽混合物300g，收率86%，mp 177～180℃。

將上述混合物加入600mL水中，攪拌下微熱，用10%的氫氧化鈉水溶液調至pH9～10，用甲苯提取 （200mL×3），合并有機層，無水硫酸鎂干燥。過濾，濃縮。剩余物用300mL丙酮重結晶2次，得白色結晶 （3） 150g，收率46.7%，mp 108～110℃。

將化合物 （3） 40.6g、丙酮175mL混合，微熱溶解，加入枸櫞酸24.3g溶于100mL丙酮的溶液，冷卻析晶。抽濾，冷丙酮洗滌，干燥，得化合物 （1） 53.8g，收率90%，mp 160～162℃。

又如胃及十二指腸疾病治療藥尼扎替丁（AXID） 等的中間體2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑鹽酸鹽（5）的合成 （孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應——理論與實踐.北京：化學工業出版社，2007：352）。

上述例子都是使用了強酸。值得指出的是，伯醇在強酸存在下于較低的反應溫度，容易分子間脫水生成醚，這是在合成中需要注意的。

也有使用有機酸酰氯作為脫水劑的報道。例如驅腸蟲藥噻乙吡啶（Thioethylpyridine） 原料藥的合成。

噻乙吡啶（Thioethylpyridine），C₁₁H₁₀BrNS，268.17。結晶性固體。mp 178～180℃。

制法　孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應——理論與實踐.北京：化學工業出版社，2007：351.

于安有攪拌器、溫度計的反應瓶中，加入溴化吡啶羥乙基噻吩（2）125g （0.5mol），苯甲酰氯126g （1mol），攪拌下油浴加熱至內溫130℃，待反應物完全熔化后，反應5min。冷卻，用55%和45%的甲苯-甲醇混合溶媒洗滌兩次，分去甲苯層，剩余物用少量甲醇溶解，冷卻后析出結晶。抽濾，用甲醇重結晶（1∶1.25），干燥后得化合物（1）87.1g，收率65%，mp 178～180℃。

一些具有提高反應的選擇性、專一性和使反應條件更加溫和的試劑不斷被人們所發現。例如NBS/Py、POCl₃（或SOCl₂）/Py、DMF/AcONa、DMF/TsONa、TsCl/Py·DMF、DMSO以及Ph₃P/CCl₄等，這些試劑對于提高復雜烯烴的收率非常有意義。例如：

某些含叔羥基的化合物可用二甲亞砜脫水。例如：

二甲亞砜的脫水，可能與二甲亞砜的SO鍵與醇的羥基和β-H形成六元環過渡態有關。

1，4-二醇用二甲亞砜脫水，可生成高收率的環醚。例如：

β-羥基酸很容易脫水生成α，β-不飽和酸，而β-羥基酸可以通過Knoevenagel反應或Reformarsky反應來合成。α-羥基酸分子間脫水生成交酯，例如：

γ-和δ-羥基酸可自動脫水生成五元環或六元環的內酯，因而它們難以游離存在，但它們的鹽較穩定。

間氯苯乙烯可以由相應的醇用硫酸氫鉀進行脫水來合成。

3-甲基-4-乙氧甲酰-2-環己烯酮（6）是重要有機合成中間體，可用于維生素E等的合成，其合成方法如下［胡炳成，呂春緒，劉祖亮.應用化學，2003，20（10）：1012］。