第二節　影響自由基型鹵化反應的主要因素

影響烷烴自由基型鹵化反應的因素很多，主要有鹵素的性質、烷烴分子中氫原子的類型以及具體的反應條件等。

一、不同鹵素鹵化反應的活性

不同鹵素與甲烷發生鹵化反應時的活性明顯不同。甲烷與不同鹵素發生鹵化反應的各種化學鍵的離解能和反應熱如表1-1。

反應的總熱效應ΔH是斷裂X—X、CH₃—H和生成CH₃—X、H—X的能量之和。由表1-1可以看出，氟化反應放出大量反應熱，可以預測反應會劇烈進行，難以控制，而且反應中會發生多種副反應，甚至會發生C—C斷裂的反應，因為氟化反應的反應熱大于C—C斷裂所需的能量。分子態的氟是由無水氟化氫-氟化鉀體系電解而得，價格昂貴，加之反應劇烈，副反應多，很少采用分子態氟作氟化劑進行氟化反應，而是采用氟化氫與不飽和鍵的加成、置換氟化或電解氟化的方法制備含氟化合物。也可以采用其他氟化試劑（注意，此時的反應已不是自由基型反應），例如：

必要時可以將氟用氮氣稀釋后直接進行氟化反應。

氟是一種淺黃色氣體，具有特殊的刺激性臭味，令人難以忍受。即使氟氣濃度僅為2.0×10^-8mg/L也能被感知。很少直接使用氟氣。

氯化和溴化反應雖然為放熱反應，但放出的反應熱并不太高，反應比較緩慢，容易控制。這是化工制備中容易進行的反應，應用范圍比較廣。

氯為黃綠色氣體，常壓下bp -34.6℃，主要來自于食鹽水的電解。工業上常采用冷凍、加壓的方法制成液氯使用。氯氣價格低廉、供應量大，是最常用的鹵化試劑。

長鏈烷烴氯化的典型例子是氯化石蠟的合成。氯化石蠟是一種重要的輔助增塑劑和阻燃劑，商品的牌號通常是以氯的含量（質量分數）來命名，如氯蠟42、氯蠟52和氯蠟70等。氯化方法有熱氯化、光氯化、光催化氯化和催化氯化等。在具體的操作方式上已由間歇操作逐漸轉化為連續操作。

氯氣與烷烴反應制備氯代物產生大量的氯化氫氣體，工業上常將其制成鹽酸。也可以采用氧氯化法將氯化氫氣體再用于烷烴的氯化。方法是將氯化氫氣體與氧氣（空氣中）混合，以CuCl₂-CuCl-KCl組成的熔鹽為催化劑兼熱載體，與烷烴進行反應生成氯代烴。反應過程如下：

溴是暗紅色的發煙液體，bp 58.78℃。溴素通常是由海水或海水曬鹽后的鹽鹵為原料，將其中的溴化鈉用空氣或氯氣氧化而得到的。

碘是一種紫黑色帶有金屬光澤的固體，碘化反應是一種吸熱反應，反應難以進行。反應中生成的碘化氫是一種還原劑，可以將生成的碘化物還原為烷烴，故一般不用這種方法制備碘代烷。

綜上所述，鹵素發生烷烴的自由基型鹵化取代的反應活性順序為：氟?氯>溴>碘。

鹵素分子的反應活性越高，則反應的選擇性越低。氯的活性大于溴，但氯的選擇性不如溴的高。例如：

由于氯的選擇性較低，人們又發現了許多選擇性較好的氯化劑，如硫酰氯、亞硫酰氯、N-氯化物等。例如：

藥物金剛烷胺的中間體1-氯金剛烷的合成如下。

1-氯金剛烷（1-Chloroadomantane），C₁₀H₁₅Cl，170.68。無色液體。

制法　Tabushi I，Yoshida Z，Takaru Y.Tetrahedron，1973，19（1）：81.

于安有磁力攪拌器、溫度計、回流冷凝器（安氯化鈣干燥管）的25 mL反應瓶中，加入金剛烷（2）0.5 g（3.7 mmol），環丁砜4 mL，硫酰氯1.0 g（7.4 mmol），用鋁箔包裹反應瓶避光，再加入2 mL1，2-二氯乙烷溶解化合物（2）（仍有少量不溶）。于60℃攪拌反應16 h。將反應物倒入冰水中，用戊烷提取。有機層用碳酸氫鈉溶液洗滌，水洗2次以除去可能存在的環丁砜。無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑，得到約2 mL的粗品。GLC（氣液色譜）分析，收率79％。其中含化合物（1）97.5％，含化合物（3）2.5％。

又如抗癲癇和痙攣藥鹽酸苯海索（Benzhexol hydrochloride）中間體氯代環己烷的合成。

氯代環己烷（Chlorocyclohexane），C₆H₁₁Cl，118.6。無色液體。bp 142℃。，。易溶于氯仿。能與乙醇、乙醚、丙酮和苯混溶。不溶于水。遇水受熱分解，產生氯化氫并使顏色變黃。

制法　Tabushi I，Yoshida Z，Takaru Y.Tetrahedron，1973，19（1）：81.

于安有攪拌器、回流冷凝器的反應瓶中，加入環己烷（2）1.0 g（12 mmol），室溫攪拌下加入硫酰氯2.1 g（16 mmol），環丁砜2.5 mL，劇烈攪拌下于60℃反應18 h。將反應物倒入冰水中，用戊烷提取。有機層用碳酸氫鈉溶液洗滌，水洗2次以除去可能存在的環丁砜。無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑，幾乎定量的得到化合物（1）。

N-鹵代仲胺是由N-鹵代酰胺和仲胺在溫和條件下進行反應得到的，可以作為光鹵化取代的鹵化劑。具有不同取代基的脂肪烴，于一定濃度的硫酸溶液中，在光照和/或Fe²⁺存在下和N-鹵代仲胺反應，均可得到選擇性較高的ω-1鹵取代物。

反應屬于自由基型機理。

在此反應中，發生奪氫反應的是氨基正離子自由基。該反應的反應機理類似于Hofmann-Loffler反應。

對于具有N-鹵代酰胺的脂肪烴結構來說，可以在光照條件下進行分子內的1，5-鹵素-氫交換反應，從而得到區域選擇性較高的鹵素取代產物。例如：

在自由基型溴代反應中，含一個溴原子的碳鏈的溴化具有非常高的區域選擇性，溴代烷分子的溴代反應84％～94％發生在分子中含有溴原子的鄰位碳上。這可以用鄰基參與來解釋。

在一般的機理中是溴自由基奪取一個氫生成烷基自由基，但當合適位置具有溴原子時，溴原子可以通過生成環狀中間體而協助這一過程。在最后一步中環狀中間體的環斷裂生成相應的產物。上述機理如果正確的話，被取代碳原子（用*標記）的絕對構型應當保持不變。這已經被實驗所證實。

一些一氯代烷在二氯甲烷溶液中用MoCl₅進行氯化反應，得到1，2-二氯代物的比例比較高。例如：

碘的活性較低，不能直接與烷烴反應。但利用次碘酸叔丁酯或多氟正丁基碘化物作碘化劑時可以使烷烴直接碘代。

二、不同類型氫的反應活性與自由基穩定性

除了甲烷、乙烷和新戊烷等結構特殊的烷烴外，其他開鏈烷烴分子中大都含有不同類型的氫原子，它們的鹵化可以發生在不同的位置上。

丙烷分子中有6個伯氫、2個仲氫，仲氫的原子數目少，但仲氫被取代的比例（55％）反而大于伯氫（45％），說明在同樣條件下，仲氫的反應活性比伯氫高。二者的活性比為：

又如異丁烷的氯化反應：

異丁烷氯化產物的比例說明，叔氫的反應活性更高，其反應活性比為：

由此，叔氫、仲氫、伯氫的反應活性比為5.06:3.7:1，即不同類型的氫被取代的活性高低順序為：叔氫、仲氫、伯氫。

其他鹵素與烷烴分子中不同氫原子的反應活性高低順序也是如此：叔氫、仲氫、伯氫（表1-2）。

鹵素的反應活性越高，則其反應的選擇性越低。

之所以具有上述順序，是與自由基的穩定性有關的。反應中生成的中間體自由基越穩定，則生成時需要的能量越低，因此反應越容易進行。自由基的穩定性可以由共價鍵均裂時所吸收的能量來判斷，鍵的離解能越小，鍵均裂時體系吸收的能量越少，生成的自由基越穩定，反應也容易進行。C—H的離解能數據如下：

伯氫　RCH₂—H　406kJ/mol

仲氫　R₂CH—H　394kJ/mol

叔氫　R₃C—H　377kJ/mol

因此，自由基的穩定性大小次序為：

值得指出的是，在一些復雜的分子中，若中間體碳自由基的單電子p軌道處于不同的空間環境，則鹵取代反應的立體選擇性也可能不同。例如降冰片的氯代反應，主要得到exo-2-氯代產物。

在上述反應中，取代與橋頭碳相連的碳原子上的不同氫原子，可以生成的自由基可能有兩種結構A和B：

由于在B中橋頭碳上的氫與自由基p軌道相距較近，具有軌道覆蓋的可能，故相對比較穩定，為主要的結構形式，得到的產物主要為exo-型。

三、其他影響因素

光解法產生自由基的過程與溫度無關，在較低溫度下也可發生。控制反應物濃度和光強度可以調節自由基產生的速率，便于控制反應進程。

反應溫度對自由基型反應有影響。反應溫度提高，反應的選擇性降低。表1-3列出了烷烴在不同溫度下氯化反應時伯氫、仲氫和叔氫的相對反應速率。

比較氟原子和溴原子的選擇性，可以看出自由基選擇性效應。對于氟原子，對伯氫和叔氫的奪取的比率為1:1.8，而對于溴原子，該比率是1:1600，溴的選擇性很高。對于體積很大的自由基，由于空間位阻的原因，反應的選擇性可能會發生改變。例如，在硫酸中，異戊烷與N-氯二叔丁基胺和N-氯叔丁基叔戊基胺的光化學氯代反應，伯氫被奪取的速率是叔氫的1.7倍。

溶劑對自由基鹵化反應有影響，能與自由基發生溶劑化的溶劑可降低自由基的活性，故自由基型鹵化反應常用非極性的惰性溶劑，同時要控制體系中的水分。2，3-二甲基丁烷在脂肪族溶劑和芳香族溶劑中氯代反應的產物比例不同，例如：

可能的原因是由于芳香族溶劑與氯原子生成了配合物，活性有所降低，從而提高了氯化反應的選擇性。

體系中的金屬雜質會影響自由基型鹵化反應，鐵、銻、錫等的存在，將會引起芳環上的親電取代。在烷基苯進行側鏈上的氯化反應時，若有微量的鐵等存在時，可以加入少量的三氯化磷，使鐵離子配位掩蔽，以減少苯環上的取代反應。

光鹵化常用測定反應液比重的方法來確定反應終點。

烷烴與溴、氧化汞在四氯化碳中回流，可以得到一溴代產物，反應生成的溴化汞容易轉化為氧化汞，可循環使用。例如溴代環己烷的合成，溴代環己烷（1）是抗癲癇和痙攣藥鹽酸苯海索的合成中間體[王敏，宋志國等.鹽業與化工，2008，37（1）：15]。

在光引發下用次氟酸三氟甲基酯與環己烷反應可以得到氟代環己烷。

在三價鐵和叔丁醇過氧化物存在下，用全氟正丁基碘可以將環己烷轉化為碘代環己烷。

α-氯代乙醛縮二乙醇（2）為合成抗生素藥物如地紅霉素和頭孢霉素的中間體。