第三節(jié)　有關(guān)基團(tuán)被鹵素原子取代

芳環(huán)上的羥基、硝基、巰基等可以被鹵素原子取代，芳環(huán)上的鹵素原子也可以被其他鹵素原子交換，生成新的化合物，這些反應(yīng)同樣在藥物及其中間體的合成中應(yīng)用廣泛。

一、羥基被鹵素原子取代

酚類化合物的羥基不像醇類那樣容易被鹵素原子取代（鹵化氫、鹵化磷等）。酚與鹵化磷反應(yīng)僅得到很少量的鹵代苯（硝基酚除外），主要產(chǎn)物是亞磷酸酯或磷酸酯。

但，如果酚首先與三苯基膦和鹵素生成的配合物在乙腈中反應(yīng)，生成芳氧基三苯基鹵化物，后者再進(jìn)行熱分解，則得到很高收率的芳基鹵化物。

芳環(huán)上有多個(gè)強(qiáng)吸電子基團(tuán)的酚，例如2，4，6-三硝基苯酚，其羥基由于受到三個(gè)硝基的影響，可以與五氯化磷反應(yīng)生成2，4，6-三硝基氯苯。

芳雜環(huán)的酮類化合物由于可能發(fā)生酮式-烯醇式互變，烯醇式羥基可以被鹵素原子取代而生成芳雜環(huán)的鹵素化合物。例如抗凝血藥莫哌達(dá)醇（Mopidamol）中間體（25）的合成（陳芬兒.有機(jī)藥物合成法：第一卷.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1999：431）：

口服抗腫瘤藥鹽酸埃洛替尼（Erlotinib hydrochloride）等的中間體4-氯-6，7-二-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉的合成如下。

4-氯-6，7-二-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉[4-Chloro-6，7-di-（2-methoxyethoxy） quinazoline]，C₁₄H₁₇ClN₂O₄，312.5。類白色固體粉末。mp 107～109℃。

制法　①Lueth Anja，Loewe Werner.J Med Chem，2008，43（7）：1478.②李銘東，曹萌，吉民.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007，38（4）：257.

于安有攪拌器、回流冷凝器（頂部安氯化鈣干燥管并與氯化氫、二氧化硫氣體吸收裝置相連）的反應(yīng)瓶中，加入6，7-二-（2-甲氧基乙氧基）-4（3H）-喹唑啉酮（2）15 g（0.051 mol），氯化亞砜100 mL，而后加入DMF 0.5 mL，于50℃反應(yīng)6 h。減壓蒸出過(guò)量的氯化亞砜。加入干燥的苯30 mL，減壓蒸出苯，并重復(fù)一次。剩余物中加入氯仿100 mL，用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，得類白色固體粉末（1）14.2 g，收率89％，mp 107～109℃（文獻(xiàn)值108～109℃）。

中樞性降壓藥莫索尼定（Moxonidine）等的中間體（26）的合成如下[Norman M H，Chen Ning，Chen Zhidong，et al.J Med Chem，2000，43（22）：4288]：

用于治療消化性潰瘍和佐-埃二氏綜合征、反饋性食管炎的藥物奧美拉唑（Omeprazole）的中間體（27）可以用如下方法來(lái)合成：

二、巰基被鹵素原子取代

芳環(huán)上的巰基可以被鹵素原子取代，生成含鹵素原子在化合物。例如抗真菌藥物氟康唑類化合物等的中間體2-氯代苯并噻唑的合成。

2-氯代苯并噻唑（2-Chlorobenzothiazole，2-Chlorobezthiazole），C₇H₄ClNS，169.56。淺黃色液體。bp 110～120℃/2.67 kPa。溶于乙醚、氯仿、苯，微溶于水。

制法　①Shibata Koichi，Mitsanobu Oyo.Bulletin of the Chemical Society.Japan，1992，65（11）：3163.②孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應(yīng)——理論與實(shí)踐.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007：119.

于安有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器（連一導(dǎo)氣管吸收氯化氫和二氧化硫）、滴液漏斗的反應(yīng)瓶中，加入2-巰基苯并噻唑（2）85 g（0.5 mol），氯苯150 mL，攪拌下加熱至全溶。加入亞磷酸三苯酯適量。于60～70℃滴加氯化亞砜63 g（0.053 mol），約4 h加完，而后于100～105℃反應(yīng)4 h。降溫至40℃，用碳酸鈉溶液調(diào)至弱堿性，濾去析出的硫。減壓蒸餾，收集110～120℃/2.6 kPa的餾分，得淺黃色液體2-氯代苯并噻唑（1）83 g，收率95.3％。經(jīng)氣相色譜法測(cè)定，含量為97.5％。

又如如下反應(yīng)，生成的五氟溴苯（28）是醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體，也是液晶材料在中間體。

三、硝基被鹵素原子取代

芳環(huán)上的硝基在一定的條件下也可以被鹵素原子取代，生成芳基鹵化物。

抗真菌藥氟康唑等的中間體2，4-二氟苯甲酸可以按照如下反應(yīng)來(lái)合成。

2，4-二氟苯甲酸（2，4-Difluorobenzoic acid），C₇H₄F₂O₂，158.11。無(wú)色晶體。mp 188～190℃。

制法　孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應(yīng)——理論與實(shí)踐.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007：111.

于安有攪拌器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中，加入2，4-二硝基苯甲酸（2）15 g（0.072 mol），二甲亞砜75 mL，加熱至130～140℃。敞口脫水1～2 h，冷后加入干燥研細(xì)的氟化鈉12 g（0.28 mol），安上回流冷凝器，頂部安一只氯化鈣干燥管，干燥管末端連一導(dǎo)氣管通向水面，控制在80～90℃反應(yīng)10 h。減壓蒸去二甲亞砜，加水100 mL，用濃鹽酸調(diào)至pH 2～3。抽濾，水洗，干燥，得無(wú)色晶體（1）11.5 g，收率56.5％，mp 187～189℃，文獻(xiàn)值188～190℃。

又如高效、速效、安全的質(zhì)子泵抑制劑雷貝拉唑（Rabeprazole）的重要中間體4-氯-2，3-二甲基吡啶-1-氧化物的合成。

4-氯-2，3-二甲基吡啶-1-氧化物（4-Chloro-2，3-dimethylpyridine 1-oxide），C₇H₈ClNO，157.60。亮黃色結(jié)晶。mp 100～103℃。

制法　馮曉亮，呂延文，吾國(guó)強(qiáng).合成化學(xué)，2006，12：20.

于安有攪拌器、回流冷凝器、通氣導(dǎo)管的500 mL的反應(yīng)瓶中，加入280 mL無(wú)水乙醇，攪拌下加入2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物（2）40 g，2 g無(wú)水氯化鋅。攪拌下加熱至回流，通入氯化氫氣體。通氣反應(yīng)8 h后取樣，HPLC分析，轉(zhuǎn)化率不低于98％后，常壓回收乙醇至液溫達(dá)90℃。將殘余物倒入400 mL冰水中，用碳酸鈉中和至pH=9。冷至室溫，過(guò)濾，濾餅水洗。濾液用氯仿萃取三次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓濃縮至干，得亮黃色結(jié)晶（1）35 g，mp 100～103℃，收率94.6％。

四、鹵素原子的互換

芳環(huán)上的鹵素原子，特別是氯、溴，容易被氟原子取代，生成含氟化合物。例如托氟沙星（Tosufloxacin）、氟苯水楊酸（Diflunisal）等的中間體2，4-二氟苯胺（29），可以采用如下方法來(lái)合成（段云風(fēng).寧波化工，2012，2：14）：

又如2-氟-4-硝基-α，α，α-三氟甲氧基苯的合成[陳其亮，徐杰.精細(xì)化工，2001，18（7）：432]：

含氟芳香族化合物是醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料等精細(xì)化學(xué)品的重要中間體，制備方法主要有重氮鹽的鹵素取代和鹵素交換法等。鹵素交換主要用于電子云密度較低或易發(fā)生親核取代的芳香族原料（如含有硝基、氰基的鹵代芳烴）。有機(jī)鹵化物與無(wú)機(jī)鹵化物之間進(jìn)行鹵素交換的反應(yīng)稱為Finkelstein鹵素交換反應(yīng)。

用氟置換其他鹵素原子的反應(yīng)又稱置換氟化反應(yīng)，該類反應(yīng)屬于親核取代反應(yīng)，首先是F^-進(jìn)攻芳環(huán)上與離去基團(tuán)相連的碳原子，生成環(huán)狀負(fù)離子中間體，而后離去基帶著一對(duì)電子離去，生成氟代產(chǎn)物。

由于C-L鍵能（C-Cl 339 kJ/mol，C-NO₂305 kJ/mol等）小于C-F鍵能（432 kJ/mol），所以，氯和硝基等容易被氟原子取代。該反應(yīng)屬于動(dòng)力學(xué)控制反應(yīng)。環(huán)上的活化基A由于其誘導(dǎo)作用和共軛作用使得其鄰、對(duì)位上電子云密度降低，從而容易受到氟負(fù)離子的進(jìn)攻而發(fā)生親核取代反應(yīng)。但是，盡管C-F鍵在熱力學(xué)上強(qiáng)度很大，氟卻是較易離去的基團(tuán)，這主要是其極強(qiáng)的電負(fù)性所決定的。極強(qiáng)的電負(fù)性使其過(guò)渡態(tài)較穩(wěn)定，在動(dòng)力學(xué)上容易被—OH、—NH₂等親核試劑進(jìn)攻而發(fā)生取代副反應(yīng)。所以，氟化反應(yīng)多在高溫、無(wú)水條件下于非質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，以減少副反應(yīng)的發(fā)生。

置換氟化反應(yīng)由于原料易得、工藝簡(jiǎn)單、操作安全而得到迅速發(fā)展。現(xiàn)在的主要研究方向集中在氟化劑、溶劑、催化劑以及新技術(shù)手段等方面。

目前報(bào)道的氟化劑很多，如NH₄F、LiF、NaF、KF、CsF、AgF、SbF₃、BrF₃、MnF₃等以及四甲基氟化銨等。但在工業(yè)上具有制備價(jià)值的是堿金屬和堿土金屬的氟化物，其中尤以氟化鉀為首要選擇。有時(shí)也可以將無(wú)機(jī)氟化劑混合使用以提高氟化效果。KF的表面狀態(tài)影響反應(yīng)效果，30％的KF水溶液經(jīng)300～500℃噴霧干燥制得的SD-KF，因其顆粒小、比表面積大、氟化活性高等特點(diǎn)，成為置換氟化的主要氟化試劑。

司帕沙星（Sparfloxacin）等喹諾酮類抗菌藥中間體2，3，4，5，6-五氟苯甲酸的合成如下。

2，3，4，5，6-五氟苯甲酸（2，3，4，5，6-Pentafluorobenzoic acid），C₇HF₅O₂，212.08。白色固體。mp 100～102℃。

制法　葛雅莉，林原斌，蘇瓊，尹建湘，趙輝.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007，38（1）：14.

五氟芐腈（3）：于安有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)瓶中，加入五氯苯甲腈（2）10 g（0.036 mol）和1 g聚乙二醇-2000，活化的氟化鉀，快速攪拌，加熱至200～220℃反應(yīng)36 h。反應(yīng)畢減壓蒸餾，收集58～60℃/0.8～1.1 kPa餾分（文獻(xiàn)：bp 161～162℃），得油狀物（3）3.2 g，收率45.7％，n_D1.4428。

五氟苯甲酸（1）：將上述化合物（3）25 g（0.130 mol）加至70 mL 50％硫酸中，于140℃攪拌反應(yīng)10 h。冷卻后過(guò)濾，濾餅用少量水洗滌，得白色固體（1）26.8 g，mp 100～102℃（文獻(xiàn)：100～102℃），收率97.5％。

常用的置換氟化的溶劑有N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、二甲砜、環(huán)丁砜等強(qiáng)極性非質(zhì)子溶劑。極性較弱的非質(zhì)子極性溶劑如乙腈、苯甲腈、硝基苯等有時(shí)也可以使用。研究發(fā)現(xiàn)，相轉(zhuǎn)移催化劑可以提高氟化鹽在溶劑中的溶解度。離子液體在該類反應(yīng)中的應(yīng)用也有不少報(bào)道。

超聲波、微波等技術(shù)在置換氟化反應(yīng)中也有廣泛的應(yīng)用。

同鹵素交換反應(yīng)相比，氟化脫硝基反應(yīng)被認(rèn)為是合成間氟芳香族化合物的更有效的途徑。但以氟化鉀為脫硝基試劑時(shí)，由于副反應(yīng)較多，反應(yīng)常處于失控狀態(tài)。硝基與氯相比，硝基具有更大的離去能力，因此，氟化脫硝基的反應(yīng)條件相對(duì)于鹵素交換來(lái)說(shuō)更溫和一些。反應(yīng)中沒(méi)有棕色氧化氮生成，反應(yīng)中脫去的亞硝酸根離子與四甲基銨正離子結(jié)合生成了較穩(wěn)定的（CH₃）₄NNO₂，從而避免了由KF直接進(jìn)行氟化脫硝而由亞硝酸根分解為氧化氮引起的氧化副反應(yīng)。用TMAF為氟化脫硝基試劑，是合成含氟芳香族化合物的一種方便的方法。例如農(nóng)藥、醫(yī)藥、染料中間體2-氟苯甲腈的合成：

2-氟苯甲腈（2-Fluorobenzonitrile），C₇H₄FN，121.11。無(wú)色液體。bp 90℃/2.80 kPa。。閃點(diǎn)73℃。有刺激性。

制法　①Nubia Boechat，James H Clark.J Chem Soc Chem Commun，1993：921.②沈之芹，陳金華，肖景嫻等.石油化工，2003，32：408.

于安有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的250 mL反應(yīng)瓶中，加入鄰硝基苯甲腈（2）20 g（0.13 mol）和40 mL DMSO，攪拌下加入15.1 g的TMAF（四甲基氟化銨），升溫至80℃，攪拌反應(yīng)1 h。冷至室溫，倒入100 mL冰水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓濃縮至干，得液體化合物（1）16.3 g，收率約100％。