第二節(jié)　鹵甲基化反應(yīng)

在無水氯化鋅或無水氯化鋁、四氯化錫等Lewis酸催化下，苯與甲醛及氯化氫反應(yīng)，生成氯化芐，在苯環(huán)上引入一個氯甲基，該反應(yīng)稱為氯甲基化反應(yīng)，是由法國化學(xué)家Blanc G L于1923年發(fā)現(xiàn)的，后來也稱為Blanc氯甲基化反應(yīng)。

實際反應(yīng)中是常使用多聚甲醛。

氯甲基化反應(yīng)在有機(jī)合成中具有重要的用途，芳環(huán)上引入鹵甲基后，可以轉(zhuǎn)化為多種基團(tuán)，如—CH₃、—CH₂OH、—CHO、—CH₂CN、—CH₂NH₂、—CH₂R等，從而可以合成一系列新的化合物，是十分重要的中間體，在藥物及其中間體的合成中應(yīng)用廣泛。

氯甲基化反應(yīng)可能的反應(yīng)機(jī)理如下：

氯甲基化反應(yīng)適用于苯、烷基苯、烷氧基苯、鹵苯及稠環(huán)芳烴等。萘發(fā)生該反應(yīng)生成的1-氯甲基萘為抗真菌藥鹽酸萘替芬（Naftifine hydrochloride）中間體。

抗過敏藥布可利嗪（Buclizine）中間體對-叔丁基芐氯的合成如下。

對叔丁基芐氯（p-tert-Butylbenzyl chloride），C₁₁H₁₅Cl，182.69。無色液體。bp 124～132℃/3.3 kPa。溶于乙醚、氯仿、苯等有機(jī)溶劑，不溶于水，但遇水慢慢分解。

制法　孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應(yīng)——理論與實踐.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007：240.

于安有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的反應(yīng)瓶中，加入叔丁基苯（2）134 g（1 mol），工業(yè)鹽酸（30％）315 mL，多聚甲醛88.5 g（相當(dāng)于甲醛3 mol），氯化鋅148 g，冰醋酸140 g，攪拌下加熱至60℃，滴加三氯化磷130 g，控制滴加溫度在65～70℃。加完后繼續(xù)于65～70℃攪拌反應(yīng)7 h。冷至30℃以下，分出下層酸層。油層水洗兩次再用5％的碳酸氫鈉洗滌，水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾，收集124～132℃/3.3 kPa的餾分，得化合物（1）173 g，收率95％。

一、氯甲基化試劑

1.甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛與鹽酸

經(jīng)典的氯甲基化反應(yīng)是以HCHO、（HCHO）₃、（HCHO）_n與濃鹽酸為氯甲基化試劑。雖然它們反應(yīng)活性較低，反應(yīng)時間長，產(chǎn)率不高，但它們價格低廉，文獻(xiàn)中的報道仍然最多。有時也可以使用甲醛縮二甲醇來代替甲醛。例如重要有機(jī)合成中間體2-氯甲基-4-硝基苯酚的合成：

2.氯甲醚或雙氯甲醚ClCH₂OCH₃和（ClCH₂）₂O

氯甲醚或雙氯甲醚可以代替HCHO-HCl等作為氯甲基化試劑，它們活性高、反應(yīng)選擇性好。但它們不穩(wěn)定、易揮發(fā)、刺激性大、有腐蝕性、有劇毒，是兩種已知的致癌化合物。盡管如此，文獻(xiàn)中仍有不少報道。例如如下反應(yīng)：

3.氯甲基烷基醚ClCH₂O（CH₂）_nCH₃和ClCH₂O（CH₂）_nOCH₂Cl（n=1～7）等

這些氯甲基烷基醚具有沸點高、毒性低、活性高、易回收等特點，至今未發(fā)現(xiàn)其有致癌作用。作為氯甲基化試劑安全有效。文獻(xiàn)中有較多應(yīng)用報道，尤其是在離子交換樹脂的制備中。

4.其他氯甲基化試劑

除了上述氯甲基化試劑以外，ClCH₂SiMe₃、ClSiMe₃-HCHO、CH₃OCH₂COCl、CH₃OCO₂CH₂Cl和ClCH₂OCH₂OCH₂Cl等作為氯甲基試劑也常見于文獻(xiàn)報道中。例如如下反應(yīng)：

二、鹵甲基化反應(yīng)的催化劑

（1）質(zhì)子酸　H₂SO₄、HCl、H₃PO₄及水解后可生成HCl、H₂SO₄的ClSO₃H，都可用作氯甲基化催化劑。例如消炎鎮(zhèn)痛藥普拉洛芬（Pranoprofen）中間體（21）的合成。

又如抗腫瘤藥三尖杉酯堿（Harringtonine）中間體（22）的合成：

又如檗堿鹽酸鹽（鹽酸黃連素）的中間體胡椒基甲醛的合成。

胡椒基甲醛（Heliotropine，3，4-Methylenedioxybenzaldehyde），C₈H₆O₃，150.13。無色有光澤的結(jié)晶。mp 37℃，bp約263℃，88℃/66.66kPa。有葵花香味。易溶于乙醇、乙醚。溶于500份水中。

制法　①章思規(guī)主編.實用精細(xì)化學(xué)品手冊：有機(jī)卷（下）.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，1996：1440.

②Knudsen R D，et al.J Org Chem，1975，40：2878.

于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)瓶中，加入胡椒醛（2）100 g（0.82 mol），三聚甲醛39.2 g（1.3 mol），攪拌均勻，保持15～25℃滴加濃鹽酸300 mL，加完后于25～30℃反應(yīng)3.5 h。冷卻至20℃以下，靜置，分出油狀物，得胡椒芐氯（3）。

于安有溫度計、滴液漏斗、回流冷凝器的反應(yīng)瓶中加入烏洛托品175 g（1.25 mol），乙酸55 g，水50 mL。水浴冷卻，于20℃滴加胡椒芐氯（3），滴加時注意反應(yīng)液溫度不要超過35℃。加完后于40℃反應(yīng)1 h使之生成鹽。加水800 mL，于100～102℃反應(yīng)3 h，進(jìn)行水解。冷卻至40℃，用氯仿提取（150 mL×3）。合并氯仿提取液，減壓回收氯仿，再減壓蒸餾，收集100～120℃/0.53～0.80 kPa的餾分，冷后固化，得胡椒甲醛（1）75 g，收率61％。

（2）金屬鹽酸鹽　ZnCl₂、SnCl₄、FeCl₃、AlCl₃、CuCl₂等Lewis酸及三價鑭系元素鹽類，都曾用作氯甲基化反應(yīng)的催化劑，尤其是底物活性不大的反應(yīng)。最常用的是以無水ZnCl₂為催化劑。有報道以AlCl₃為催化劑，1-甲基-2-吡咯酮的4位上氯甲基化產(chǎn)率較高，位置選擇性相當(dāng)好。

抗過敏藥阿司咪唑（Astemizole）等的中間體對氟芐基氯的合成如下。

對氟芐基氯（p-Fluorobenzyl chloride），C₇H₆ClF，144.58。無色液體。bp 69～74℃/2，26 kPa。

制法　陳芬兒.有機(jī)藥物合成法：第一卷.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1999：37.

于安有攪拌器、溫度計、通氣導(dǎo)管的反應(yīng)瓶中，加入多聚甲醛30 g（1 mol），四氯化碳100 mL，無水氯化鋅20 g（0.147 mol），混合后慢慢通入干燥的氯化氫氣體1.5 h。加入氟苯（2）48 g（0.5 mol），無水氯化鋅1.5 g（11 mmol），于50℃攪拌反應(yīng)5.5 h。分出有機(jī)層，依次用水、5％的碳酸氫鈉、水洗滌，無水氯化鈣干燥。回收溶劑后減壓蒸餾，收集69～74℃/2，26 kPa的餾分，得化合物（1）56.4 g，收率78％。

（3）質(zhì)子酸與鹽酸鹽的并用　更多的氯甲基化反應(yīng)采用質(zhì)子酸與鹽酸鹽協(xié)同催化，催化效果更好，較單獨使用時產(chǎn)率提高。用H₂SO₄和FeCl₃作催化劑，使聚苯乙烯氯甲基化生產(chǎn)離子交換樹脂，較單獨用H₂SO₄時產(chǎn)率要高得多。有人詳細(xì)比較了以HCHO-HCl為氯甲基化試劑，AlCl₃、ZnCl₂、FeCl₃、SnCl₄作催化劑時甲苯氯甲基化的催化活性。F-C類型的催化劑較H₃PO₄的催化活性高，而FeCl₃的催化活性最高。

三、影響氯甲基化反應(yīng)的因素

1.芳環(huán)上取代基的影響

芳環(huán)上的給電子取代基可以提高反應(yīng)速率，而吸電子基團(tuán)則顯著降低反應(yīng)速率，甚至不反應(yīng)。例如硝基苯很難發(fā)生氯甲基化反應(yīng)。但分子中同時含有強(qiáng)給電子基團(tuán)和吸電子基團(tuán)的芳烴，仍可以發(fā)生該反應(yīng)。例如[Yanagi Takashi，Kikuchi Ken，et al.Chem & Pharm Bull，2001，49（8）：1018]對羥基苯乙酮的氯甲基化，生成的產(chǎn)物是防治支氣管哮喘，喘息性支氣管炎與肺氣腫病人的支氣管痙攣藥物沙丁胺醇（Salbutamol）的中間體。

2.催化劑與親電取代位置

催化劑不同，芳香烴氯甲基化取代位置也可能不同，文獻(xiàn)中有一些這種報道。苯乙烯的氯甲基化反應(yīng)，以ZnCl₂、FeCl₃或Fe₂O₃為催化劑時，氯甲基化發(fā)生在芳環(huán)上，而以CuCl₂催化劑時，氯甲基化發(fā)生在側(cè)鏈上，生成。

3.溶劑

芳香烴的氯甲基化通常以過量芳香烴作溶劑，但也常常選擇合適的惰性溶劑。CH₂Cl₂、CHCl₃、CCl₄、C₂H₄Cl₂等氯化烴類以及c-C₆H₁₂、n-C₆H₁₄、CS₂、CH₃NO₂、AcOH、Ac₂O、C₂H₅OH等都可作為氯甲基化反應(yīng)溶劑。

4.相轉(zhuǎn)移催化劑的應(yīng)用

相轉(zhuǎn)移催化劑用于芳香烴的氯甲基化反應(yīng)的報道越來越多。在季胺鹽存在下，烷基苯氯甲基化的選擇性得到了改良，其中異丙苯的氯甲基化產(chǎn)率達(dá)98％，p/o選擇性達(dá)8.2。用四乙基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，使氫化黃樟素氯甲基化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率達(dá)96.6％，定位選擇性達(dá)100％[唐道瓊.廣西化工，2000，29（2）：15]。反應(yīng)生成的化合物（23）是貯存糧食的殺蟲增效劑胡椒基丁醚的中間體。

5.其他鹵甲基化反應(yīng)

用HBr代替HCl，則發(fā)生溴甲基化反應(yīng)。α-溴甲基萘、芐基溴、對氯芐基溴等都可以用此方法來合成。茴香酸乙酯、水楊醛、水楊酸、苯基醚等也可以發(fā)生該反應(yīng)。例如抗真菌藥鹽酸阿莫洛芬（Amorolfine hydrochloride）的中間體（24）的合成（孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應(yīng)——理論與實踐.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007：232）。

也可以進(jìn)行碘甲基化反應(yīng)。氯甲基醚和多聚甲醛在冰醋酸溶液中反應(yīng)，加入氫碘酸則會生成碘甲基化產(chǎn)物。

使用乙醛代替甲醛，則可以發(fā)生氯乙基化反應(yīng)，例如：

丙醛、丁醛也可以發(fā)生氯丙基化和氯丁基化，但這方面的報道不多。不過，此時的反應(yīng)稱為Quelet反應(yīng)，是由Quelet R 1932年首先報道的。

有報道，乙酰苯胺進(jìn)行氯甲基化反應(yīng)，主要得到了N-氯甲基化產(chǎn)物。