第三節(jié)　烯丙位和芐基位氫的鹵代反應(yīng)

烯烴的雙鍵可以與鹵素、鹵化氫發(fā)生親電加成反應(yīng)，也可以與鹵素、溴化氫發(fā)生自由基型加成反應(yīng)，生成相應(yīng)的鹵化物。具有α-氫的烯烴在一定的條件下還可以發(fā)生自由基型取代反應(yīng)，生成α-鹵代烯烴。例如：

又如：

一、與鹵素的反應(yīng)

具有α-氫的烯烴和具有α-氫的芳香族烴類化合物，在高溫條件下可以發(fā)生α-氫的取代反應(yīng)，生成相應(yīng)的α-鹵代化合物。以丙烯的氯代反應(yīng)為例表示其反應(yīng)機(jī)理如下：

為什么丙烯在高溫下主要發(fā)生自由基取代反應(yīng)而不是主要發(fā)生雙鍵的自由基加成反應(yīng)呢？這是因為按照取代反應(yīng)生成的自由基，比按照加成反應(yīng)所生成的自由基穩(wěn)定，所以加成反應(yīng)速率不如取代反應(yīng)速率快。另一方面，加成生成自由基的反應(yīng)是可逆的，當(dāng)氯氣的濃度較低時，加成生成的自由基會重新轉(zhuǎn)化為丙烯，從而使加成受到抑制。

工業(yè)上是在丙烯過量的情況下于500℃與氯氣反應(yīng)來制備3-氯丙烯。反應(yīng)中產(chǎn)生大量氯化氫。為了提高氯的利用率，后來又發(fā)展了氧氯化法：

所用的催化劑是含有Te、V₂O₅和HPO₃的流化床催化劑。用純度90％～98％的丙烯（體積分?jǐn)?shù)），按照丙烯：氯化氫:氧氣=1:（0.4～1.0）:（0.4～0.2）摩爾比混合后，于220～260℃和0.098 MPa壓力下通過流化床催化劑，一步直接生成3-氯-1-丙烯，丙烯轉(zhuǎn)化率88％～94％，氯化氫轉(zhuǎn)化率90％～95％。這是工業(yè)上生產(chǎn)烯丙基氯的方法之一。

芐基位的氫也很容易與鹵素反應(yīng)生成芐基鹵。例如普羅帕酮、米格列奈等的中間體芐基氯（15）的合成：

又如抗癌藥物氮甲等的中間體對硝基芐基溴（16）的合成：

在此反應(yīng)中，產(chǎn)生自由基的方法有光照、加熱、自由基引發(fā)劑引發(fā)等。氯化取代有時也可以使用PCl₅，PCl₅加熱分解可以產(chǎn)生氯自由基。

鈣拮抗劑桂利嗪（Cinnarizine）的中間體二苯基溴甲烷的合成如下。

二苯基溴甲烷（Bromodiphenylmethane），C₁₃H₁₁Br，247.13。淡黃色固體。mp 45℃，bp 180～190℃/2.67 kPa。

制法　王國喜，彭聰虎，李淑君，杜惠等.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2001，32（1）：3.

于安有攪拌器、溫度計、回流冷凝器（連接溴化氫吸收裝置）、滴液漏斗的反應(yīng)瓶中，加入二苯甲烷（2）252 g，攪拌加熱至85℃，光照下慢慢滴加溴250 g，于140℃加熱反應(yīng)2 h。冷卻，抽出其中的溴化氫，以飽和碳酸鈉溶液洗滌，水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾，收集180～190℃/2.67 kPa的餾分，得淺黃色液體（1）330 g，收率89.1％。冷后固化。

又如普盧利沙星（Prulifloxacin）等的中間體4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的合成。

4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮[4-（Bromomethyl）-5-methyl-1，3-dioxol-2-one]，C₅H₅BrO₃，193.00。淺黃色油狀液體。bp 115～120℃/0.665kPa。溶于乙醚、氯仿、苯、乙酸乙酯、丙酮等有機(jī)溶劑，有惡臭味。

制法　何人寶，王鶯妹，金逸中等.浙江化工，2011，42（7）：5.

于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗、回流冷凝器的反應(yīng)瓶中，加入4，5二-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮（2）5.7 g、四氯化碳200 mL和水，劇烈攪拌，高壓汞燈照射，氮氣保護(hù)，于25℃慢慢滴加溴4.4 g溶于四氯化碳的溶液。控制滴加速度，保持反應(yīng)液溴的低濃度。加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)30 min。滴加雙氧水，加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 h。待溴的顏色褪去后，減壓蒸出溶劑，剩余物減壓蒸餾，收集bp 115～120℃/0.665 kPa的餾分，得淺黃色油狀液體（1），收率73％。

3-溴苯酞是合成非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥他尼氟酯（Talniflumate）等的中間體，可以用如下方法來合成。

該類反應(yīng)中，生成的烯丙基或芐基自由基的穩(wěn)定程度直接影響鹵代反應(yīng)的難易和區(qū)域選擇性等。若芐基或烯丙基位上有吸電子取代基，則會降低此自由基的穩(wěn)定性，使得鹵代反應(yīng)不容易發(fā)生，除非在提高鹵素濃度、反應(yīng)溫度或選擇活性更高的鹵化劑的情況下才能進(jìn)行。結(jié)果是在芐基位或烯丙基位每增加一個鹵素原子，都將使這個位置上的奪氫反應(yīng)增加一定的困難。這種情況有利于分步進(jìn)行鹵素的取代反應(yīng)。

偕二鹵化物水解生成相應(yīng)的羰基化合物。例如肺癌治療藥酚嘧啶（Hexamethylmelamine）、急性低血壓治療藥間羥胺（Aramine）等的中間體間羥基苯甲醛的合成。

間羥基苯甲醛（m-Hydroxybenzaldehyde），C₇H₆O₂，122.12。淺黃色結(jié)晶。mp 104～107℃。溶于熱水、微溶于冷水、苯，可升華。

制法　（孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應(yīng)——理論與實踐.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007：79.

乙酸間甲苯基酯（3）：于安有攪拌器、溫度計的反應(yīng)瓶中，加入氫氧化鈉205 g（5 mol）溶于2 L水配成的溶液溶液，間甲基苯酚（2）540 g（5 mol），反應(yīng)液呈棕色，攪拌溶解。加入1 kg碎冰，同時用冰鹽浴冷卻至0℃左右，迅速加入醋酸酐700 g，劇烈攪拌反應(yīng)3 min。靜置1 h，分出水層黃色油狀物，棄去水層。油狀物用5％的氫氧化鈉溶液洗滌，再水洗至中性。無水硫酸鎂干燥，過濾，得透明液體。減壓蒸餾，收集100～106℃/2.0～2.66 kPa的餾分，得乙酸間甲苯基酯（3）695 g，收率92％。

間羥基苯甲醛（1）：于安有攪拌器、溫度計、回流冷凝器（連接溴化氫吸收裝置）、滴液漏斗的反應(yīng)瓶中，加入四氯化碳1 L，化合物（3）450 g（3 mol），攪拌下加熱至70～75℃，紫外燈照射下，慢慢滴加溴1000 g（6.25 mol）溶于2 L四氯化碳的溶液。控制滴加速度，以回流冷凝器中無溴的蒸氣逸出為宜，約5 h加完。加完后繼續(xù)反應(yīng)1 h。蒸出四氯化碳至盡。冷卻至40℃以下，得棕色液體二溴化物。

將重量為溴化物2倍的碳酸鈣加入安有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)瓶中，再加入水，攪拌下加入溴化物，回流反應(yīng)6 h。加入活性炭脫色0.5 h。趁熱抽濾，濾液冷卻后析出淺黃色針狀結(jié)晶。抽濾，水洗，于60～80℃真空干燥，得類白色間羥基苯甲醛（1）245 g，mp 103～104℃，收率67％。

甲砜霉素（Thiamphenicol）等的中間體對甲砜基苯甲醛（18）也可以采用這種方法來制備：

安定類藥物氯美扎酮（Chlormezanone）等的中間體對氯苯甲醛（19）的合成如下（段行信.實用精細(xì)有機(jī)合成手冊.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2000：70）。

芳環(huán)甲基上的三個氫都可以被鹵素原子取代，生成三鹵甲基衍生物。例如廣譜抗真菌藥克霉唑（Clotrimazole）等的中間體2-氯三氯甲基苯（20）的合成：

由吸電子取代基引起的這種不利于在同一碳原子上進(jìn)行多元鹵代的現(xiàn)象，在使用硫酰氯、次氯酸叔丁酯、NBS等時也同樣存在。

相反，當(dāng)烯丙基或芐基位有給電子基團(tuán)時，可以增加碳自由基的穩(wěn)定性，反應(yīng)更容易進(jìn)行。

對于開鏈烯烴，烯鍵α-位亞甲基一般比α-位甲基更容易發(fā)生取代，原因是反應(yīng)中在亞甲基上生成的自由基比在甲基上生成的自由基穩(wěn)定。

異丙基苯用氯氣在光照條件下可以得到理論量的氯代產(chǎn)物。

二苯基甲烷光照下溴代，生成二苯基溴甲烷（21），其為鈣拮抗劑桂利嗪的中間體[王國喜，彭聰虎，李淑君，杜惠等.鈣拮抗劑桂利嗪的合成.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2001，32（1）：3]。

鹵代時可以采用原位生成溴的方法，例如老年癡呆癥臨床診斷藥FSB合成中間體2，5-二溴甲基氟苯的合成。

2，5-二溴甲基氟苯（2，5-dibromomethylfluorobenzene），C₈H₇Br₂F，281.95。白色顆粒狀固體。mp 99～100℃。

制法　關(guān)啟明，徐小波，顏繼忠，饒國武.2，5-二（溴甲基）氟苯的制備.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007，38（11）：763.

于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)瓶中，加入NaBrO₃10.7 g（7.13 mmol），水36 mL，攪拌溶解，加入2，5-二甲基氟苯（2）2，2g（18 mmol）溶于乙酸乙醋36 mL的溶液。劇烈攪拌下再滴加NaHSO₃7.48 g（7.1 mmol）溶于72 mL水的溶液，約20 min加完，加完后繼續(xù)室溫攪拌4 h。用乙醚多次萃取，合并有機(jī)相，用Na₂S₂O₃溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液濃縮，剩余物過硅膠柱分離[洗脫劑:石油醚-乙酸乙酯（8:1）]，得白色顆粒狀固體（1）3.36 g，收率66％，mp 99～100℃。

二、與N-鹵代酰胺的反應(yīng)

N-鹵代酰胺主要指NBS（N-溴代丁二酰亞胺）、N CS（N-氯代丁二酰亞胺）、NBA（N-溴代乙酰胺）和NBP（N-溴代鄰苯二甲酰亞胺）。NBS、NCS特別適用于烯丙位和芐位氫的鹵化，具有選擇性高、副反應(yīng)少等特點。而叔碳上的氫選擇性不明顯。該方法稱為Wohl-Ziegler反應(yīng)。

NBS對羰基、碳碳三鍵、氰基、芳環(huán)側(cè)鏈上α-位的溴化，選擇性很高，當(dāng)雙鍵和三鍵處于同一分子中時，優(yōu)先位置是三鍵的α-位。肟也可發(fā)生溴代。

NBS作溴化劑常用的溶劑是四氯化碳。反應(yīng)中生成的丁二酰亞胺不溶于四氯化碳，很容易回收。有時也用苯、石油醚作溶劑，若反應(yīng)物本身為液體也可不用溶劑。例如臨床上用于預(yù)防瘧疾和休止期抗復(fù)發(fā)治療藥物乙胺嘧啶（Pyrimethamine）等的中間體對氯芐基溴（22）的合成：

降血糖藥格列吡嗪（Glipizide）的中間體5-甲基-2-氯甲基吡嗪的合成如下。

5-甲基-2-氯甲基吡嗪[2-（Chloromethyl）-5-methylpyrazine]，C₆H₇ClN_2，142.5。棕色油狀液體。溶于乙醚、氯仿、苯，微溶于水。

制法　孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應(yīng)——理論與實踐.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007，119.

于安有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)瓶中通入氮氣，加入2，5-二甲基吡嗪（2）54.1 g（0.5 mol），四氯化碳600 mL，蒸餾除水。冷至室溫，加入N-氯代丁二酰亞胺（NCS）68.1 g（0.51 mol），過氧化苯甲酰0.5 g，加熱至回流。攪拌反應(yīng)16 h。冰水浴冷至0℃，濾去析出的固體，濾餅用四氯化碳洗滌，合并濾液和洗液，氮氣保護(hù)下減壓除溶劑，得棕色油狀（1）58.5 g，收率82％。

又如硝基吡啶（心痛定）、尼索地平、恩卡胺等藥物中間體鄰硝基苯甲醛（23）的合成（Kalir A.Org Synth，1973，Coll Vol 5：825）：

抗高血壓藥纈沙坦中間體2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯的合成如下。

2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯（2-Cyano-4'-bromomethylbiphenyl），C₁₄H₁₀BrN，272.15。白色結(jié)晶。mp 116～121℃。

制法　賈慶忠，馬桂林，黎文志等.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2001，32（9）：385.

于安有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)瓶中，加入2-氰基-4'-甲基聯(lián)苯（2）12.5 g，NBS11.5 g，過氧化苯甲酰1.1 g，四氯化碳390 mL，攪拌下加熱回流反應(yīng)3 h。冷卻，過濾，四氯化碳洗滌。減壓蒸出溶劑，冷卻，得化合物（1）12 g，收率71％。

NBS的溴化反應(yīng)為自由基型反應(yīng)。

由以上反應(yīng)可以看出，NBS與溴化氫反應(yīng)生成的溴是有效的溴化劑。生成的烯丙基或芐基自由基的穩(wěn)定程度直接影響這個鹵代反應(yīng)的難易和區(qū)域選擇性等。若芐基或烯丙基位上有吸電子取代基，則會降低此自由基的穩(wěn)定性，使得鹵代反應(yīng)不容易發(fā)生。反之，有給電子基團(tuán)時會提高自由基的穩(wěn)定性，使反應(yīng)容易發(fā)生。有時為了生成更穩(wěn)定的自由基，可能會發(fā)生雙鍵的移位或重排。

使用NBS時，若烯鍵α-位或β-位有苯基等芳環(huán)，雙鍵可以發(fā)生移位。

NCS、NBS等可發(fā)生芳環(huán)上的取代反應(yīng)。例如：

NBA和NBP則容易和雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)。例如：因而制備α-溴代烯烴時很少使用。

芐位氫取代的難易與芳環(huán)上取代基的性質(zhì)有關(guān)，有吸電子基者較難，有給電子基者則較易。甲基芳烴上的甲基可被一個或兩個溴原子取代。

抗癌藥物雷替曲塞（Raltitrexed）中間體6-溴甲基-2-甲基-喹唑啉-4（3H）-酮（24）的合成如下[劉沖，吳范宏，周其林.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2001，32（6）：270]：

又如　酞氨芐青霉素（Talampicillin）和苯噻啶（Pizotifen）的中間體3-溴苯酞（25）的合成（I A Koten，R J Sauer.Org Synth，1973，Coll Vol 5：145）。

降壓藥替米沙坦（Telmisartan）中間體4'-溴甲基-2-聯(lián)苯甲酸叔丁酯的合成如下。

4'-溴甲基-2-聯(lián)苯甲酸叔丁酯　（t-Butyl 4'-bromomethylbiphenyl-2-carboxylate），C₁₈H₁₉BrO₂，347.25。類白色結(jié)晶。mp 102℃。

制法　林迎明，劉素云.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006，37（5）：306.

4'-甲基-2-聯(lián)苯甲酸叔丁酯（3）：于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)瓶中，加入4'-甲基聯(lián)苯-2-甲酸（2）10 g（0.05 mol），叔丁醇20 mL（0.045 mol）和二氯甲烷40 mL，于0℃滴加DCC 10 g（0.05 mol）溶于20 mL二氯甲烷的溶液。加完后室溫反應(yīng)24 h，抽濾，濾液依次用10 ％氫氧化鈉溶液（30 mL）和水（30 mL）洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液蒸干，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色晶體（3）11.38 g，收率90％，mp 51～53℃（文獻(xiàn)收率86.1％，mp 51～53℃）。

4'-溴甲基-2-聯(lián)苯甲酸叔丁酯（1）：于安有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)瓶中，加入化合物（3）9.13 g，NBS 6.06 g，過氧化苯甲酰0.5 g，氯仿360 mL，攪拌回流反應(yīng)6 h。冷卻，過濾，少量氯仿洗滌。減壓蒸出溶劑，剩余物用乙醇重結(jié)晶，得類白色結(jié)晶（1）9.57 g，收率81％。mp 102℃。

NBA和NBS在酸性條件下（醋酸、氫溴酸、高氯酸）可與碳碳雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)，生成α-溴代物。

該反應(yīng)的機(jī)理如下：

此處的親核試劑B可以是H₂O、ROH、DMSO、THF等。

甾體烯烴難溶于水，因而同次鹵酸很難反應(yīng)，但在含水二氧六環(huán)中同NBA反應(yīng)，可得高收率的鄰位鹵代醇。例如化合物（26）的合成：

NBS在三乙胺-氟化氫存在下與烯烴反應(yīng)可以生成鄰位氟溴化合物，后者在堿作用下消除溴化氫可以生成氟代烯烴。

NBA在含水二甲亞砜中與烯烴反應(yīng)，可生成高收率、高選擇性的反式加成產(chǎn)物，此反應(yīng)為Dalton反應(yīng)。若在干燥的二甲亞砜中反應(yīng)，則發(fā)生β-消除，生成α-溴代酮。這是由烯烴制備α-溴代酮的好方法。可能的機(jī)理如下：

NBS在有機(jī)合成中除了作為溴化劑外，有時也可以作為催化劑或氧化劑使用。

其他可以使用的溴化劑還有二苯酮-N-溴亞胺、三氯甲烷磺酰溴（CCl₃SO₂Br）等。

次氯酸叔丁酯、N-氯代N-環(huán)己基苯磺酰胺、三氯甲烷磺酰氯等也是實驗室中常用的氯化劑。烯烴與次氯酸叔丁酯進(jìn)行烯丙位氯化的例子如下：

三、硫酰氯

硫酰氯是重要的鹵化劑，也是氧化劑、脫水劑、酯化反應(yīng)催化劑等。可以溶于大多數(shù)有機(jī)溶劑，因而應(yīng)用比較廣泛。市售硫酰氯的純度在97％～98％。

硫酰氯與烷烴反應(yīng)生成氯代烴，反應(yīng)按自由基或離子型反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行，但反應(yīng)的選擇性不高，得到各種氯化物的異構(gòu)體的混合物。在過氧化物存在下，芐基位的氫容易被取代，例如，異丙苯在過氧化苯甲酰存在下與硫酰氯反應(yīng)，可以得到95％收率的氯代產(chǎn)物。

可能的反應(yīng)機(jī)理如下：

環(huán)己烯與硫酰氯在四氯化碳溶液中反應(yīng)可以高收率的生成1，2-二氯環(huán)己烷。顯然，反應(yīng)是按照自由基型加成機(jī)理進(jìn)行的。

普盧利沙星（Prulifloxacin）等的中間體4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的合成如下。

4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮[4-（Chloromethyl）-5-methyl-1，3-dioxol-2-one]，C₅H₅ClO_3，148.5。淺黃色油狀液體。bp 91～93℃/0.266kPa。溶于乙醚、氯仿、苯、乙酸乙酯、丙酮，有惡臭味。

制法　①Sakamoto F，Ikeda S，Tsukamoto G.Chem Pharm Bull，1984，32（6）：2241.②李培成，張小余，閔其剛.精細(xì)化工中間體，2001，39（1）：16.

4-氯-4-甲基-5-亞甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮（3）：于安有攪拌器、溫度計、回流冷凝器（連一導(dǎo)氣管吸收氯化氫和二氧化硫）、滴液漏斗的反應(yīng)瓶中，加入4，5二-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮（2）50 g（0.44 mol），二氯甲烷350 mL，加熱至40℃，攪拌下滴加氯化硫酰67 g（0.5 mol），保持在40～42℃約1 h加完，同溫下繼續(xù)反應(yīng)1 h。減壓蒸去溶劑，而后收集45～48℃/0.266 kPa的餾分，得無色油狀化合物（3）41.2 g，收率65％。

4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮（1）：將上面的油狀物（3）于90℃反應(yīng)2 h，生成淺黃色油狀物，減壓蒸餾，收集91～93℃/0.266 kPa的餾分，得淺黃色油狀化合物（1）35.1 g，收率85％。

苯乙烯與硫酰氯在N-甲基吡咯存在下反應(yīng)生成苯乙烯基磺酰氯。

在乙腈中，在二甲硫醚和DMSO存在下，烯烴與硫酰氯反應(yīng)可以生成β-氯代甲基硫醚。例如：

硫酰氯可以使烯醇選擇性的鹵化。例如2-甲基環(huán)己酮同硫酰氯反應(yīng)，只得到2-氯-2-甲基環(huán)己酮，收率83％～85％，而用氯氣時得到的是鹵化產(chǎn)物的混合物。