第一節 芳烴的側鏈氧化
芳烴的側鏈氧化，內容豐富、反應類型復雜。根據所采用的氧化劑和氧化工藝的不同，可以分為催化劑存在下的催化氧化、化學氧化劑作用下的化學氧化以及電化學中的電解氧化等。利用芳烴的側鏈氧化，可以制備芳香族醇、醛、酮、羧酸、酸酐、過氧化物等多種類型的化合物，這些化合物常常是有機合成、藥物合成的中間體。
一、芳環側鏈氧化為芳基羧酸
1.化學氧化法
高錳酸鉀、重鉻酸鉀 （鈉）、硝酸等都是常用的強氧化劑。芳環α-碳原子上含有氫原子時，在強氧化劑作用下一般都是生成芳基羧酸。雖然這種氧化法由于污染嚴重，應用受到限制，但在小批量生產中仍具有一定的地位。
在由烴基芳烴通過氧化法制備羧酸時，具有簡單側鏈的芳烴應用最多，主要原因是原料易得，而且碳原子的利用率高。
廣譜驅腸蟲藥甲苯咪唑 （Mebendazole）中間體苯甲酰基苯甲酸的合成如下。
對苯甲酰基苯甲酸（p-Benzoylbenzoic acid），C14H10O3，226.23。白色固體。mp 197～200℃。易溶于乙醇、乙醚，溶于堿液。
制法 孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應——理論與實踐，北京：化學工業出版社，2007：30.
于反應瓶中加入對甲基二苯甲酮 （2）50g（0.26mol），醋酸260mL。攪拌下滴加由氧化鉻70g、水160mL、冰醋酸260mL與濃硫酸50mL配成的溶液。滴加速度以控制反應液溫度略低于沸點為宜。滴完后回流反應1h。冷卻，將反應液攪拌下倒入1300mL水中，有白色固體析出，靜置冷卻。抽濾，濾餅用水洗滌。將固體懸浮于熱水中，加氫氧化鉀水溶液使固體溶解，過濾。濾液用濃鹽酸酸化至pH 2～3，過濾析出的沉淀。乙醇中重結晶，得白色化合物（1）39g，收率66.1%，mp 197～200℃。
叔烷基苯用強氧化劑高錳酸鉀氧化，在劇烈的反應條件下可以將苯環氧化生成叔烷基羧酸。例如2，2-二甲基丙酸（1） 的合成：
由于烷基芳烴的水溶性差，在水相中用高錳酸鉀氧化時，加入相轉移催化劑如二環己基-18-冠-6、二苯并-18-冠-6等，反應可以在較低溫度下進行，而且產品的收率明顯提高。例如消炎鎮痛藥托美丁（Tolmetin）中間體對甲苯甲酸 （2） 的合成：
烷基苯氧化時，只要側鏈含有α-H，氧化首先發生在芐基的碳原子上，生成苯甲酸。一般而言，仲烴基支鏈比伯烴基支鏈容易被氧化，因此，可以選用合適的氧化劑和反應條件，選擇性地使仲烴基支鏈氧化。對甲基異丙基苯用稀硝酸氧化，異丙基優先被氧化生成對甲基苯甲酸。
芳雜環上的烷基也可以被氧化為羧基，例如局部麻醉藥布比卡因（Bupivacaine）、羅哌卡因（Ropivacaine）等的中間體吡啶-2-甲酸（3）的合成。
抗凝血藥莫哌達醇 （Mopidamol） 中間體 （4） 的合成如下 （陳芬兒.有機藥物合成法：第一卷.北京：中國醫藥科技出版社， 1999：431）。
當采用三氯化釕-過碘酸鈉作氧化劑時，會發生反向的氧化反應，即苯環被氧化。例如避孕藥抗孕392和血吸蟲病治療藥物吡喹酮 （Pyquiton） 中間體環己基甲酸 （5）的合成。
在三氯化釕催化下，次氯酸鈉可以氧化芳基側鏈生成相應的酸。例如作用于髓袢的高效利尿藥吡咯他尼 （Piretanide） 中間體對氯苯甲酸的合成。
由于酚類化合物對氧化劑非常敏感，因此，烴基取代的酚氧化烴基時，一般需要將酚羥基加以保護。但選用二氧化鉛作氧化劑時，多種甲基酚可以直接氧化為酚酸。例如：
二氧化鉛通常是以糊狀形式，在微酸性介質中用作氧化劑的。在酸性條件下是一種強氧化劑，應用時應新鮮制備。將硝酸鉛或醋酸鉛用次氯酸鈉處理，可得到棕色粉末狀活性二氧化鉛。芳香胺以及鄰和對苯二酚可以被二氧化鉛氧化成醌。
萘環化合物，環上的支鏈也可以被氧化。例如：
烷基苯若用重鉻酸鈉的水溶液在高溫、高壓下氧化，可以使直鏈烷基苯生成末端碳被氧化的羧酸，碳原子數并不減少，而且收率良好。例如如下烴基苯的氧化：
但上述反應在更強烈的條件下，可以氧化為苯甲酸。
在過量硝酸作用下，如下化合物可以氧化為苯四甲酸。
2.催化氧化法
芳烴的催化氧化法有多種方式，如氣相催化氧化法、化學計量氧化法、空氣液相氧化法等。在這些方法中，可以使用空氣，也可以使用純的氧氣，顯然使用空氣更方便。
在由甲苯制備苯甲酸類化合物時，催化氧化法常用的催化劑是錳、鈷等過渡金屬的鹽，特別是有機羧酸鹽。甲苯中加入催化劑環烷酸鈷 （催化劑含量0.02%～0.05%），通入空氣，反應溫度165℃，壓力0.8MPa，甲苯的單程轉化率約35%。甲苯可以循環使用。這是工業上制備苯甲酸的方法之一，苯甲酸的產率在90%以上。
糖尿病治療藥格列吡嗪 （Glipizide） 等的中間體5-甲基吡嗪-2-甲酸可以由2，5-二甲基吡嗪在環烷酸鈷催化劑存在下用空氣氧化來合成。
5-甲基吡嗪-2-羧酸 （5-Methylpyrazine-2-carboxylic acid），C6H6N2O2，138.07。類白色固體。mp 164～166℃。不穩定，久置變色。
制法 孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應——理論與實踐，北京：化學工業出版社，2007：24.
于反應瓶中加入2，5-二甲基吡嗪 （2） 21.6g （0.2mol），石油醚100mL，環烷酸鈷2.0g，攪拌均勻后通入干凈的空氣。再加入30%的氫氧化鈉溶液30mL，加熱至回流后，加入偶氮二異丁腈0.1g，控制在75℃左右反應5h。冷后分出水層，有機層用氫氧化鈉溶液提取二次，合并水層與提取液。氮氣保護下減壓濃縮，用鹽酸調至pH2，濾出析出的沉淀，丁酮重結晶，得淺黃色5-甲基-吡嗪-2-羧酸（1）10.1g，收率36.5%。mp 164～167℃。
又如抗潰瘍藥鹽酸貝奈克酯 （Benexate hydrochloride） 中間體對甲苯甲酸的合成。
在醋酸鈷催化下用空氣中的氧作氧化劑時，對甲基叔丁基苯氧化時甲基優先被選擇性地氧化。
在醋酸鈷催化下，甲苯、對二甲苯等可以被空氣氧化為相應的苯甲酸類化合物。例如對苯二甲酸 （6） 的合成，對苯二甲酸是聚對苯二甲酸乙二醇酯、增塑劑等的原料：
以間二甲苯為原料，醋酸為溶劑，以乙酸鈷為催化劑，乙醛為助催化劑，在120℃，0.6MPa壓力下，用空氣進行低溫液相氧化，可以生成間苯二甲酸。間苯二甲酸是醫學造影劑碘海醇等的中間體。
在堿性試劑存在下，烷基苯在非質子極性溶劑中，可以被氧氣氧化為相應的芳香酸。叔丁醇鉀是常用的堿性試劑。二甲亞砜、二苯基亞砜、DMF、六甲基磷酰胺等均為合適的溶劑。抗癌藥雷替曲塞 （Raltitrexed）、非甾體抗炎藥替尼達普 （Tenidap） 等的中間體2-噻吩甲酸 （7） 的合成如下：
鄰二甲苯用五氧化二釩作催化劑于400～460℃用空氣進行氧化，可以生成鄰苯二甲酸酐，這是工業上生產鄰苯二甲酸酐的重要方法之一。鄰苯二甲酸酐是重要的化工原料，也是藥物合成中間體。
二、側鏈氧化為羰基化合物
1.化學氧化法
直接與芳環相連的甲基，在一定的條件下可以被氧化為醛基而生成芳香醛，其他含兩個α-H的烴基則容易被氧化為酮。例如甲苯在40%的硫酸中可以于40℃被二氧化錳氧化為苯甲醛。
將三氧化鉻分次緩慢加入到醋酐中（加料次序不得顛倒，否則會引起爆炸），生成鉻酰醋酸酯，主要用于芳環上的甲基氧化，生成相應的醛。反應中可能甲基先被氧化成醛，在酸的存在下，過量的醋酐與醛反應生成二醋酸酯，可以減少或避免醛基的氧化，二醋酸酯水解生成醛，是制備芳醛的方法之一。芳環上含有—NO2、—X、—CN、—COOR等基團時均不受影響。
芳環上取代基的性質和位置對氧化反應有影響，對位給電子基團使氧化速率加快，吸電子基團使氧化速率變慢。抗抑郁藥諾米芬辛 （Nomifensine）、心絞痛治療藥硝苯地平 （Nifedipine） 等的中間體鄰硝基苯甲醛可以用此方法來合成。
鄰硝基苯甲醛 （o-Nitrobenzaldehyde），C7H5NO3，151.12。淺黃色針狀結晶。mp 43.5～44℃，bp 153℃/3.1kPa。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿等有機溶劑。可隨水蒸氣揮發。
制法 孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應——理論與實踐.北京：化學工業出版社，2007：41.
鄰硝基甲苯二乙酸酯（3）：于安有攪拌器，回流冷凝器，溫度計的2L反應瓶中，加入鄰硝基甲苯（2）45g（0.32mol），乙酸酐550mL。冰鹽浴冷至10℃以下，攪拌下滴加濃硫酸67mL。維持反應液溫度5～10℃，分次加入鉻酐54g（0.54mol），約2h加完，加完后繼續反應2h。將反應物倒入冰水中，充分攪拌，油狀物逐漸固化。抽濾，干燥后得鄰硝基甲苯二乙酸酯 （3） 24.0g。母液中的油狀物分出后水蒸氣蒸餾，回收鄰硝基甲苯，又可得到約2g的產物，共得（3）26g。
鄰硝基苯甲醛（1）：上述固體（3）加入95%的乙醇50mL，水40mL，攪拌下加入濃硫酸50mL，加熱至75～80℃。蒸去部分乙醇，自然冷卻，析出固體，過濾，干燥，得（1）11g，收率23%，mp 41～43℃。
三氧化鉻與干燥的氯化氫反應生成鉻酰氯，鉻酰氯又叫Etard試劑，常在惰性溶劑如二硫化碳、四氯化碳、氯仿中使用，最常用的是它的四氯化碳或二硫化碳溶液。芳環上具有甲基或亞甲基的化合物可被氧化成不溶性的配合物，水解后生成相應的醛或酮。例如選擇性孕酮受體調節劑Asoprisnil的關鍵中間體對溴苯甲醛 （8） 的合成：
在實際反應中，通常是將芳烴慢慢加到鉻酰氯的四氯化碳或氯仿溶液中，首先生成配合物，而后進行酸性水解生成醛。該反應稱為Etard反應。
化合物 （9） 是鎮痛藥氫溴酸依他佐辛 （Eptazocine hydrobromide） 的中間體，可以由如下方法合成：
活性二氧化錳也可以將芳環上的甲基直接氧化為芳香醛，為了防止醛的進一步氧化，進行該類反應時，二氧化錳應與被氧化的芳烴等當量。1，3，5-三甲基苯在稀硫酸溶液中，被二氧化錳氧化為3，5-二甲基苯甲醛。
二氧化硒有時也可以用于甲基的氧化制備芳香醛。例如化合物 （10） 的合成：
取代芳烴的亞甲基容易被氧化生成酮類化合物。高錳酸鉀、重鉻酸鉀、鉍酸鈉、叔丁基過氧化氫等都是有效的氧化劑。
在五氟苯硒酸催化下，如下化合物可以被叔丁基過氧化氫幾乎定量地氧化為相應的酮。
抗生素頭孢他啶 （Ceftazidime） 中間體（2-氯乙酰胺基-4-噻唑基）乙醛酸甲酯 （11） 的合成如下：
對于比較穩定的酮類化合物也可以使用硝酸作為氧化劑。例如二苯甲烷氧化為鹽酸苯拉海明 （Diphenhydramine Hydrochloride）、甲磺酸苯扎托品 （Benztropine mesylate） 等的中間體二苯酮 （12）的合成 （孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應——理論與實踐.北京：化學工業出版社，2007：32）：
若將KMnO4 負載在沸石分子篩 （Zeolite） 上，能很好地氧化二苯甲烷以及不飽和醇中的羥基生成不飽和酮而不引起不飽和鍵的氧化。
高錳酸鉀可以氧化各種芐基氫，生成相應的羰基化合物或醇。例如：
2.催化氧化法
也可以進行催化下的空氣氧化，在硬脂酸鈷催化劑存在下，氧氣可以將鄰氯乙苯氧化為鄰氯苯乙酮。鄰氯苯乙酮是平喘藥鹽酸妥洛特羅 （Tulobuerol hydrochloride） 的中間體。
三氧化鉻是常用的催化劑。在三氧化鉻催化下，對乙基苯甲酸甲酯可以被空氣中的氧氧化為對乙酰基苯甲酸甲酯。
過去芳環側鏈的空氣催化氧化多用于芳香族酮、羧酸的制備，而選擇性氧化為醛的報道并不多。近年來這方面的報道逐漸增多。例如新型非甾體抗炎藥 （NSAIDs） 環氧化酶-2和5-脂氧合酶雙重抑制劑-Darbufelone Mesilate中間體3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛 （13） 的合成。
酚類化合物分子中的羥基容易被氧化，所以烷基酚的側鏈氧化不容易控制。但在室溫條件下將氧通入酚和過量叔丁醇鉀 （10倍當量） 的DMF溶液中，可以使多種取代的對甲苯酚順利氧化生成相應的對羥基苯甲醛，收率43%～90%。本方法不適用于鄰甲基苯酚的甲基氧化。
據文獻報道，甲苯衍生物催化氧化的催化劑仍以V2O5為主要活性成分，助催化劑常選用K、CS、Rb、Na、P、Sb、Bi、Cu、Ag、Nb、Ti和To的氧化物。反應溫度在300～450℃之間。例如：
生成相應的酸是反應的主要副產物。
3.電化學氧化法
電化學方法也可以將芳烴亞甲基氧化為酮。例如在含Ce（Ⅲ）/Ce（Ⅳ） 和硫酸的Pb-PbO2電解池中，乙苯可以被氧化為苯乙酮，收率達93%。
近年來電解法合成醛的研究較多，發展較快。例如以硝酸鈰為電解媒質間接電解氧化芳環上側鏈甲基具有較高的選擇性。
雖然電解法近年來報道較多，但由于電解槽和膜材料以及電極材料等問題仍有待于進一步解決，加之電耗較大，在一定程度上影響了該方法的發展與應用。
三、氧化為醇
將與芳環直接相連的碳上的氫氧化成羥基制備芐基醇，這方面的報道比起氧化為酸和羰基化合物要少得多。
在酸性介質中，三苯甲烷可以被QDC氧化為三苯甲醇。
五氯甲苯用液體三氧化硫處理，而后用水分解，可以得到高收率的五氯苯甲醇。類似的方法可以將間位或對位四氯二甲苯氧化為相應的雙芐基醇。
三氟醋酸鉛在室溫條件下可以將甲苯氧化為相應的三氟醋酸酯，后者水解生成芐基醇。
四氫萘可以被空氣氧化為過氧化物，后者還原可以生成α-四氫萘醇。四氫萘在氯化三苯基膦銠催化下，可以用空氣直接氧化為α-四氫萘醇。
芳環上的異苯基，容易被氧氣氧化為過氧化物，過氧化物還原可以生成相應的醇。
上述例子說明，在一定的條件下，芐基位可以氧化生成芐基醇。