第七節　鹵素置換反應

氯化物和溴化物的制備相對比較容易，而氟化物和碘化物的制備由于不同的原因，比較困難。鹵素交換法制備鹵代烴主要適用于氟化物和碘化物的制備。

一、鹵素原子的交換反應

碘代物有時用鹵原子的交換法來制備，碘化鈉在丙酮中的溶解度較大（39.9g/100mL，25℃），而與氯化物反應時生成的氯化鈉溶解度則很小，從而使反應順利進行，這類反應稱為Finkelstein鹵素交換反應。例如下列反應，該反應一般屬于S_N2反應。

后來將伯或仲醇首先與芳基磺酰氯反應生成磺酸酯，而后再與鹵化物反應生成有機鹵化物的反應也歸屬于Finkelstein反應。

將氯乙酰胺、無水丙酮、無水碘化鈉一起回流反應15h，冷至室溫，濾出氯化鈉，蒸出丙酮，可以得到碘乙酰胺粗品。用水重結晶，得純品。

二氯甲烷與碘化鈉在相轉移催化劑存在下，于一定的溫度和壓力下可以生成二碘甲烷，這是工業上制備二碘甲烷的方法之一。

1，3-二碘-2-丙醇是眼病輔助治療用藥安妥碘（Prolonium Iodide）中間體，可以用如下方法來制備：

新藥合成中間體（E）- 3-碘-1-苯基丙-2-烯-1-醇 的合成如下^［104］。

脂肪族氯化物在Lewis酸催化下，容易與氫溴酸發生取代反應生成相應的脂肪族溴化物。

這種方法雖然也可以實現某些鹵素原子的交換，但實際上應用不多，因為氯化物和溴化物比較容易得到。主要應用于碳原子數目較少的鹵代烴。例如生成氯溴甲烷、二溴甲烷、二氟氯溴甲烷、三氟溴甲烷、三氯溴甲烷、四溴甲烷等。

鹵素-氟交換是合成含氟化合物的一種重要的方法。交換的難易程度取決于有機鹵化物的結構和無機氟化物的活性。碳-鹵鍵上鹵素被氟置換的活性一般是RI＞RBr＞RCl。但從經濟角度考慮，氯化物是最好的選擇。無機氟化物工業上實際應用的主要有氟化氫、氟化鉀和氟化銻等。氟化鈉的晶格能較高，反應活性低，應用較少。

單獨使用氟化氫進行鹵素交換，主要適用于活性高的鹵化物，例如：

用氟化氫進行氟化，通常是鹵化物與五價銻化合物如SbCl₅或SbCl₂F₃等一起使用，銻起到催化劑和增效劑的作用。反應中SbCl₅或SbCl₂F₃ 起了氟載體的作用，實際消耗的只是氟化氫。例如藥物中間體對三氟甲硫基硝基苯（69）的合成^［105］。

這種方法在工業上有應用，實驗室中很少使用。實驗室和小規模工業生產中常用氟化鉀作氟交換試劑。氟化鉀容易吸潮，使用時必須干燥，保證無水，否則會明顯影響使用效果。

用無水氟化鉀，氟可以取代分子中的氯、溴原子生成氟化物。例如抗癌藥5-氟脲嘧啶 （5-Fluorouracil）中間體氟乙酸乙酯的合成。

相轉移催化劑18-冠-6用于氟交換反應，產品收率明顯提高。例如：

氟化鉀進行氟交換的主要對象是單取代的鹵化物。除鹵代烴外，含有其他取代基的有機鹵化物（如醇、醚、酯、酰胺等）也適用。常用的反應方式是在溶劑中攪拌回流。芳環上鹵素原子的交換屬于芳環上的親核取代反應，例如環丙沙星、培氟沙星、二氟沙星等喹諾酮類抗菌藥中間體2，4-二硝基氟苯的合成。

又如抗菌劑司帕沙星（Sparfloxacin）等的中間體2，3，4，5，6-五氟苯甲酸的合成^［106］。

芳環上的氯原子，特別是氯原子的鄰、對位有吸電子基團如硝基、腈基、三氟甲基時，更容易與堿金屬氟化物進行鹵素交換生成相應的氟化物。

常用的溶劑有二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、環丁砜等非質子極性溶劑。反應中可以加入相轉移催化劑。堿金屬氟化物的活性次序為：CsF＞KF＞NaF＞LiF。其中氟化鉀最常用。工業上可以用間硝基氯苯來制備間硝基氟苯，轉化率達90%。

用氟置換芳環上其他鹵素原子的反應又稱置換氟化反應，屬于芳環上的親核取代反應。

由于C—L鍵能（C—Cl 339kJ/mol，C—NO₂ 305kJ/mol等）小于C—F鍵能（432kJ/mol），因此，氯和硝基等容易被氟原子取代。該反應屬于動力學控制反應。環上的活化基A由于其誘導作用和共軛作用使得其鄰、對位上電子云密度降低，從而容易受到氟負離子的進攻而發生親核取代反應。但是，盡管C-F鍵在熱力學上強度很大，氟卻是較易離去的基團，這主要是其極強的電負性所決定的。極強的電負性使其過渡態較穩定，在動力學上容易被—OH、—NH₂等親核試劑進攻而發生取代副反應。因此，氟化反應多在高溫、無水條件下于非質子惰性有機溶劑中進行，以減少副反應的發生。

置換氟化反應由于原料易得、工藝簡單、操作安全而得到迅速發展。現在的主要研究方向集中在氟化劑、溶劑、催化劑以及新技術手段等方面。

目前報道的氟化劑很多，如NH₄F、LiF、NaF、KF、CsF、AgF、SbF₃、BrF₃、MnF₃等以及四甲基氟化銨等。但在工業上具有制備價值的是堿金屬和堿土金屬的氟化物，其中尤以氟化鉀為首選。有時也可以將無機氟化劑混合使用以提高氟化效果。KF的表面狀態影響反應效果，30%的KF水溶液經300～500℃噴霧干燥制得的SD-KF，因其顆粒小、比表面積大、氟化活性高等特點，成為置換氟化的主要氟化試劑。

氟化銻能選擇性的取代同一碳原子上的多個鹵原子，常用于三氟甲基化合物的制備，在藥物合成中應用較多，例如：

三氟化銻常作為無水氟化氫氟代的催化劑。

將鹵化物制成有機鎂、有機鋰化合物，也可以將原來鹵化物中的鹵素原子交換，生成新的鹵素化合物。這可以看成是鹵素的間接交換法。

超聲波、微波等技術在置換氟化反應中也有廣泛的應用。

二、芳環上其他基團被鹵素原子取代

除了芳環上的鹵素原子外，芳環上的羥基、硝基、巰基、重氮基等可以被鹵素原子取代，生成新的鹵合物。關于重氮基被鹵素原子取代的反應，參見第八章重氮化反應。

1.羥基被鹵素原子取代

酚類化合物的羥基不像醇類那樣容易被鹵素原子取代（鹵化氫、鹵化磷等）。酚與鹵化磷反應僅得到很少量的鹵代苯（硝基酚除外），主要產物是亞磷酸酯或磷酸酯。

若將酚首先與三苯基膦和鹵素生成的絡合物在乙腈中反應，生成芳氧基三苯基鏻鹵化物，而后再進行熱分解，則得到很高收率的芳基鹵化物。

芳環上有多個強吸電子基團的酚，例如2，4，6-三硝基苯酚，其羥基由于受到三個硝基的影響，可以與五氯化磷反應生成2，4，6-三硝基氯苯。

芳雜環的酮類化合物由于可能發生酮式-烯醇式互變，烯醇式羥基可以被鹵素原子取代而生成芳雜環的鹵素化合物。例如抗球蟲藥物磺胺喹沙啉（Sulfaquinoxaline）中間體2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉（70）^［107］的合成。

2.巰基被鹵素原子取代

芳環上的巰基可以被鹵素原子取代，生成含鹵素原子的化合物。例如抗真菌藥物氟康唑類化合物等的中間體2-氯代苯并噻唑的合成^［108］。

又如如下反應，生成的五氟溴苯是醫藥、農藥中間體，也是液晶材料在中間體。

3.硝基被鹵素原子取代

芳環上的硝基在一定的條件下也可以被鹵素原子取代，生成芳基鹵化物。例如抗真菌藥氟康唑等的中間體2，4-二氟苯甲酸的合成^［109］。

同鹵素交換反應相比，氟化脫硝基反應被認為是合成間氟芳香族化合物的更有效的方法。但以氟化鉀為脫硝基試劑時，由于副反應較多，反應常處于失控狀態。與氯相比，硝基具有更大的離去能力，因此，氟化脫硝基的反應條件相對于鹵素交換來說更溫和一些。反應中沒有棕色氧化氮生成，反應中脫去的亞硝酸根離子與四甲基銨正離子結合生成了較穩定的（CH₃）₄NNO₂，從而避免了由KF直接進行氟化脫硝而由亞硝酸根分解為氧化氮引起的氧化副反應。用四甲基氟化銨（TMAF）為氟化脫硝基試劑，是合成含氟芳香族化合物的一種方便的方法。例如農藥、醫藥、染料中間體2-氟苯甲腈的合成^［110］。

如下硝基吡啶N-氧化物在氯化鋅存在下與氯化氫氣體反應，硝基可以被氯取代，生成的產物為高效、速效、安全的質子泵抑制劑雷貝拉唑（Rabeprazole）的中間體 ^［111］。

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