第一節　鹵素鹵化劑

一、烷烴的鹵化反應

根據烷烴用氯氣作氯化劑的氯化反應，只有在光照、高溫和自由基引發劑存在下才能發生的事實，人們提出了烷烴鹵化的自由基取代機理。

烷烴的自由基型鹵化反應可以分為三個階段：鏈引發、鏈增長和鏈終止。

鏈引發需要一定的能量，才能發生共價鍵的均裂產生自由基。產生自由基的方法主要有三種：熱裂法、光解法和電子轉移法。

熱裂法是在一定溫度下對分子進行熱激發，使共價鍵發生均裂產生自由基，從而提供反應所需的自由基。這時常加入引發劑，如過氧化苯甲酰、偶氮二異丁腈等。

光解法是在光照下分子被活化，誘導離解產生自由基。例如：

電子轉移法則是利用了重金屬離子具有得失電子的性質。

對于鹵化反應而言，自由基的產生主要采用熱裂法和光解法，因為金屬離子的存在可能會催化芳環上的取代反應等。

影響烷烴自由基型鹵化反應的因素很多，主要有鹵素的性質、烷烴分子中氫原子的類型以及具體的反應條件等。

鹵素發生烷烴的自由基型取代的反應活性順序為：氟＞＞氯＞溴＞碘。鹵素的反應活性越高，則反應的選擇性越低。氯的活性大于溴，但氯的選擇性不如溴的高。

很少直接使用氟作為氟化試劑，因為氟化反應是強烈的放熱反應，反應不容易控制。必要時可以將氟用氮氣稀釋后直接進行氟化反應。

氯化和溴化反應雖然為放熱反應，但放出的反應熱并不太高，反應比較緩慢，容易控制。

氯為氣體，價格低廉，應用最廣。溴是液體，使用比較方便，溴化物反應活性也較高，故溴化反應應用也較廣。

除了甲烷、乙烷和新戊烷等結構特殊的烷烴外，其他開鏈烷烴分子中大都含有不同類型的氫原子。各種氫同鹵素發生鹵化反應的活性次序是：叔氫＞仲氫＞伯氫。烯丙基氫也很容易發生自由基型鹵化反應。

上述順序與自由基的穩定性有關。反應中生成的中間體自由基越穩定，反應越容易進行。自由基的穩定性次序為：。

環己烷分子中的氫是一樣的，鹵代相對而言產物簡單，容易分離。例如氯代環己烷的合成^［1］，其為中樞抗膽堿抗帕金森病藥鹽酸苯海索（Benzhexol hydrochloride）的合成中間體。

值得指出的是，在一些復雜的分子中，若中間體碳自由基的單電子p軌道處于不同的空間環境，則鹵取代反應的立體選擇性也可能不同。例如降冰片的氯化反應，主要得到exo-2-氯代產物。

在上述反應中，取代與橋頭碳相連的碳原子上的不同氫原子，生成的自由基可能有兩種結構A和B：

由于在B中橋頭碳上的氫與自由基p軌道相距較近，具有軌道覆蓋的可能，故相對比較穩定，為主要的結構形式，得到的產物主要為exo-型。

光解法產生自由基的過程與溫度無關，在較低溫度下也可發生。控制反應物濃度和光強度可以調節自由基產生的速度，便于控制反應進程。

反應溫度對自由基型反應有影響。反應溫度提高，反應的選擇性降低。

溶劑對自由基鹵化反應有影響，能與自由基發生溶劑化的溶劑可降低自由基的活性，故自由基型鹵化反應常用非極性的惰性溶劑，同時要控制體系中的水分。2，3-二甲基丁烷在脂肪族溶劑和芳香族溶劑中氯代反應的產物比例不同，例如：

可能的原因是由于芳香族溶劑與氯原子生成了絡合物，活性有所降低，從而提高了氯化反應的選擇性。

體系中的金屬雜質會影響自由基型鹵化反應，鐵、銻、錫等的存在，將會引起芳環上的親電取代。在烷基苯進行側鏈上的氯化反應時，有微量的鐵等存在時，可以加入少量的三氯化磷，使鐵離子配位掩蔽，以減少苯環上的取代反應。

二、鹵素與烯烴的親電加成

氯和溴與烯烴發生親電加成反應，生成鄰二鹵化物。

溴與烯烴的反應是分兩步進行的。首先是溴作為親電試劑被烯烴雙鍵的π-電子吸引，使溴分子的σ-鍵極化，進而生成π-配合物［1］，π-配合物不穩定，發生Br-Br鍵異裂生成環狀溴離子［2］和溴負離子，［2］又稱σ-配合物。溴負離子和反應體系中的氯負離子或水分子從溴離子的背面進攻缺電子的碳原子，從而生成反式加成產物。

溴與1，2-二苯乙烯在甲醇中反應，除生成二溴二苯乙烷外，還有1-溴-2-甲氧基-1，2-二苯基乙烷生成，說明反應是分步進行的。

氯和碘由于價電子能級匹配性差，鹵離子的穩定性下降，但和脂肪族烯烴反應時仍主要按鹵離子機理進行。π-配合物也可異裂為碳正離子和鹵負離子。由于C-C鍵的自由旋轉，鹵負離子與碳正離子結合，可生成一定量的順式加成產物。目前更傾向于將兩種機理結合起來解釋有關問題。

大量實驗事實證明，溴和氯與烯烴的親電加成，主要是反式加成，立體選擇性相當高。

2，3-二溴丁二酸（1）^［2］為生物素（維生素H）中間體，也用作阻燃劑，其合成方法如下。

但隨著作用物結構、試劑、反應條件的改變，順式加成產物的比例會增加。例如烯鍵上有苯環時（尤其是有給電子基的苯環），生成的碳正離子穩定性增加，按碳正離子機理進行的可能性增大，順式加成產物也會明顯增加。在如下反應中，氯與雙鍵的反應順式加成是主要反應。

烯烴的結構對反應有影響。例如如下結構的烯，與氯和溴反應時，得到順式加成和反式加成產物的比例具有明顯的差異。

與氯加成時的主要產物是順式加成產物，因為氯不容易生成橋狀的離子。同時由于環的體積很大，剛剛生成的氯負離子來不及完全離開并立即參與反應，有利于生成順式產物。

與溴反應時的主要產物是反式加成產物，因為溴與雙鍵容易生成橋狀的離子。溴負離子從離子的背面進攻，生成反式加成產物。

烯烴與鹵素發生親電加成反應，就鹵素而言，其活性順序為：F₂＞Cl₂＞Br₂＞I₂。

氟與烯烴的加成反應非常劇烈，并有取代和碳鏈斷裂的副反應。常將氟用氮氣稀釋使用。

氯或溴與烯烴的親電加成是最常見的反應，常用的溶劑有四氯化碳、氯仿、乙酸乙酯、二硫化碳等。當鹵化產物是液體時，可以不用溶劑或用鹵化產物作溶劑。

烯烴的反應活性次序為：

新型防腐劑α-溴代富馬酸二甲酯（2）^［3］的合成如下。

鹵素的親電加成，可以使用FeCl₃等Lewis酸作催化劑，有時也可以不使用催化劑。雙鍵碳原子上有吸電子基團時，反應活性下降，這時可加入少量Lewis酸或叔胺進行催化。

鹵素與烯烴發生加成反應的溫度不易過高，否則生成的鄰二鹵代物有脫去鹵化氫的可能，并可能發生取代反應。

過溴季銨鹽、過溴季鏻鹽也是很好的溴化劑，例如四丁基銨過溴化物Bu₄N⁺B（TBABr₃），芐基三甲基過溴化物PhCH₂（CH₃）₃N⁺B（BTMABr₃） 等，可與烯烴在溫和的條件下反應生成二溴代物。

共軛雙烯可以發生1，2-加成和1，4-加成反應。例如：

溫度低時，主要得到動力學控制的1，2-加成產物，此時1，2-加成反應速度快。溫度較高時，或將1，2-加成產物長時間放置，則1，4-加成產物為主，此時為熱力學控制產物，生成的1，4-加成產物在熱力學上是穩定的產物。1，3-丁二烯與溴化氫等的反應也是如此。

利用溴化鈉（鉀）與氧化劑在反應體系中原位產生溴并與烯或炔直接進行加成反應是一種十分方便的合成方法。常用的是溴化鉀（鈉）-過氧化氫或溴化鉀-過硼酸鉀（鈉）。例如如下1，2-二溴化物的合成。

在相轉移催化劑芐基三乙基氯化銨存在下，烯烴與氯化氫和過氧化氫反應，可以達到氯加成的目的。反應中氯化氫首先與過氧化氫反應原位生成氯氣，氯氣進而與烯烴反應生成鄰二氯化物。該方法的特點是反應條件溫和，產品收率較高，沒有像直接使用氯氣、硫酰氯作氯化劑時所遇到的自由基取代的副產物。例如1，2-二氯環己烷的合成。

鹽酸、高錳酸鉀與烯烴反應也可以生成1，2-二鹵化物。例如：

其他一些氧化劑也可以將氯化氫、溴化氫原位氧化為相應的鹵素，在反應體系中直接與烯鍵反應。例如用Oxone（2KHSO₅-KHSO₄-K₂SO₄）的氧化加成鹵化^［4］。

碘與烯烴的加成是一種平衡反應。簡單烯烴與碘反應時，不僅收率低，而且生成的產物不穩定。將乙烯通入碘的乙醇溶液，直至碘的顏色完全消失，可以生成1，2-二碘乙烷。粗品用乙醇重結晶，得到純的1，2-二碘乙烷。

用五氯化銻和碘或溴進行雙鍵上的加成，可以得到氯-碘或氯-溴化物。例如：

反應中可能是首先生成氯化碘，而后氯化碘與雙鍵進行親電加成。

用溴代替碘，則可生成氯化溴，并進而與烯鍵反應生成氯和溴加到雙鍵上的相應化合物。

有時也可以使用氯化銅等與碘作鹵化試劑對雙鍵進行氯化碘化反應。例如：

在四丁基碘化銨存在下，烯或炔可以與1，2-二氯乙烷（DCE）反應，生成不飽和鍵上的加成產物。例如^［5］：

可能的反應機理如下（親電加成機理）。

三、鹵素與炔烴的反應

端基炔炔鍵上的氫原子顯弱酸性，對于不同的端基炔來說，炔鍵上的氫原子的酸性強弱不同。在堿性條件下，如氫氧化鈉（鉀）溶液、氨基鈉、氨基鉀、芐基鋰、烷基鋰、Grignard試劑等存在下，可以轉化為炔基碳負離子或炔基Grignard試劑，后者與鹵素發生鹵素-金屬交換反應，生成1-鹵代炔烴。

反應過程如下：

端基炔在堿性條件下與碘反應可以生成炔基碘。例如抗真菌藥、消毒防腐藥氯丙炔碘（3）（Haloprogin）原料藥的合成。

炔基Grignard試劑與鹵素反應可以得到鹵代物。

端基炔在甲醇鈉存在下用I（Py）₂BF₄處理，得到1-碘炔，

氯化碘可以將端基炔轉化為1-碘炔。例如化合物（4）的合成^［6］：

1-鹵代炔是很強在親核試劑，可以使碳、氮、氧、硫等原子進行炔基化反應，在分子中引入炔基。

與烯烴相似，鹵素也能與炔烴發生親電加成反應，但炔烴的親電加成比烯烴困難。炔烴與一摩爾鹵素（氯或溴）反應，得到以反式加成為主要產物的鄰二鹵代烯烴。

有機合成中間體（E）-2，3-二溴-2-丁烯酸^［7］的合成如下。

在反應中可以加入溴化鋰以提高溴負離子的濃度，減少溶劑引起的副反應。

在如下反應中，炔丙酸乙酯與溴在四氯化碳溶液中于70℃反應，則生成順-2，3-二溴-2-丙烯酸乙酯^［8］，這可能與羧酸酯基體積較大有關。

若與兩摩爾鹵素（氯或溴）反應，則生成四鹵代烷。

對于雙鍵和叁鍵相隔一個以上碳原子的烯炔，與一摩爾鹵素（氯或溴）反應時，優先發生在雙鍵上。

氟也可以與炔進行加成反應。1-苯基丙炔在甲醇中與氟反應，四氟代物僅占23%。

上述反應結果表明，反應中有碳正離子生成。

四、鹵素與不飽和鍵的自由基型反應

烯烴除了可以發生親電加成外，還可以發生自由基型加成反應。自由基具有親電性，烯烴能與很多化合物進行自由基加成反應，如鹵素（Cl₂、Br₂）、鹵化氫（HBr）、多鹵代甲烷（CCl₄、CBr₄、BrCCl₃、BrCHCl₂、CHBr₃、CHCl₃、CHI₃等）、烴、醇、醛、羧酸、酯、硫醇等。此外，烯烴通過自由基加成聚合反應可以得到許多高分子化合物。

烯烴與鹵素自由基型加成反應的機理如下：

常用的溶劑是四氯化碳等惰性溶劑，若反應物為液體，也可不使用其他溶劑。

雙鍵上具有吸電子基團的烯烴，容易發生自由基型加成反應。

樟腦代用品全氯乙烷的合成如下^［9］：

硝酸鈰銨（CAN）-溴化鉀體系可以使雙鍵生成鄰二溴化物。該反應可能的機理是自由基型反應。有機合成中間體1，2-二溴乙苯的合成如下^［10］。

反應機理如下：

炔烴與碘或氯的加成，光催化發生自由基型反應，主要得到反式二鹵代烯烴。炔烴與碘也可在催化劑作用下發生加成反應。例如：

五、芳烴的直接鹵化

苯在光照條件下與氯氣反應，生成六氯環己烷，其有九種異構體，r-異構體（六六六）具有殺蟲作用，曾作為殺蟲劑使用，因殘留嚴重已被禁用。

菲在光照條件下與溴反應，可生成9，10-二溴化物。

芳環的鹵化反應主要指氯化和溴化。低溫時苯難以與氯或溴反應，但在催化劑如鋁-汞齊、吡啶或鐵、鹵化鐵、鹵化鋁等存在下，可首先生成單鹵代物，也可進一步反應生成鄰或對二鹵代物。

芳環的鹵化屬于芳環上的親電取代反應。

芳環的鹵化反應，常常加入Lewis酸作催化劑，例如，AlCl₃、FeCl₃、FeBr₃、SnCl₄、TiCl₄、ZnCl₂等。S₂Cl₂、SO₂Cl₂、（CH₃）₃COCl等也能提供氯正離子而具有催化作用。芳環上有強的給電子基團（—OH、—NH₂等）或使用較強的鹵化劑時，不用催化劑反應也能順利進行。

鹵化反應常用的溶劑有二硫化碳、稀乙酸、稀鹽酸、氯仿或其他鹵代烴。芳烴自身為液體時也可兼作溶劑。

具有取代基的芳香化合物，鹵素原子的引入位置受取代基的電子效應、空間位阻等因素的影響。鹵化劑的性質和反應條件也可影響取代的位置和異構體的比例。例如藥物中間體（5）和（6）的合成；

使用溴和二氧六環作溴化試劑時，溴和二氧六環首先生成復合物，這種體積很大的復合物與苯酚反應時主要發生在酚羥基的對位，生成對溴苯酚（6），是治療和預防乳腺癌藥物他莫昔芬 （Tamoxifen）等的中間體。苯酚在堿性條件下生成苯氧負離子，反應活性提高，與溴反應生成2，4，6-三溴苯酚（5），其為消毒防腐藥三溴苯酚鉍（Xeroform）等的中間體。

苯酚直接用溴溴化很容易引入三個溴原子生成化合物（5），2，6-二溴苯酚（7）可以用如下方法來合成^［11］，其為鈣拮抗劑鹽酸戈洛帕米（Gallopamil hydrochloride）的中間體。

間苯二酚用芐基三甲基三溴化銨（過溴季銨鹽）作溴化劑，生成三溴化物，后者還原為2-溴間苯二酚 （8），為抗精神分裂癥藥物鹽酸瑞莫比利（Remoxipride hydrochloride）的中間體。

過溴季銨鹽與苯胺反應，生成對溴苯胺，氨基無需保護。例如：

芳環上有吸電子基團時，使芳環鈍化，以間位產物為主。鹵素原子使苯環鈍化，但仍是鄰、對位定位基。

［bmim］Br₃是一種芳香胺芳環上單溴化的良好區域選擇性溴化劑。反應中溴原子引入芳環原來氨基的對位，若對位已有取代基，則可以引入原來氨基的鄰位，溴化物的收率很高。例如重要的藥物合成中間體2-氨基-5-溴吡啶（9）的合成。

硝基是間位定位基，硝基苯溴化生成間硝基溴苯，為鎮吐藥硫乙拉嗪（Thiethylperazine）等的中間體。

萘等稠環化合物也可以發生鹵化反應。例如萘的溴化反應：

生成的1-溴萘和2-溴萘都是藥物合成的中間體。大體積富電子的萘環在藥物化學中常具有獨特的藥理作用，萘普生、萘美丁酮、萘甲唑啉、萘替芬等許多藥物均含有萘環結構。

溴的價格比起氯來要高得多。用溴進行溴化反應時要注意提高溴的利用率。副產物溴化氫可以被氧化生成溴從而使溴再利用是一種比較經濟的辦法。可以氧化溴化氫的試劑比較經濟和環保的是氯氣、雙氧水等。

有時在溴化過程中使用發煙硫酸以提高溴的利用率。

也可以用溴化鈉/氯酸鉀為溴化試劑，例如阻燃劑四溴雙酚A的一條合成路線如下：

微波用于H₂O₂-HBr體系進行芳環溴代也有報道。例如：

2，6-二氯苯胺（10）為第三代喹諾酮類抗菌藥氧氟沙星（Ofoxacin）中間體，可以采用如下方法來合成^［12］。

芳香酮類化合物在三氯化鋁催化劑存在下用溴進行溴化時，三氯化鋁的用量對反應有明顯的影響。微量三氯化鋁催化芳香酮的烯醇化，Br₂與烯醇式的CC發生親電加成，生成C₆H₅COCH₂Br。

當有大量三氯化鋁時，則發生苯環上的親電取代，乙酰基是間位定位基，從而主要得到間溴苯乙酮，其為解熱、鎮痛、抗炎藥苯氧布洛芬（fenoprofen）的中間體^［13］。

芳雜環的鹵化比較復雜。吡咯、噻吩、呋喃的鹵化非常容易，但不同的五元雜環化合物鹵化時異構體的比例差別很大。

噻吩在冰醋酸中于10℃以下與溴反應生成抗凝藥噻氯匹啶（Ticlopidine）等的中間體α-溴代噻吩^［14］。

如下溴化反應發生在噻吩環的α-位，生成的產物（11）^［15］為催眠鎮靜藥溴替唑侖（Brotizolam） 的中間體。

α-吡咯甲酸酯用溴作溴化劑時，生成4-溴和5-溴吡咯-2-甲酸酯的混合物。而且4-溴代產物的生成量遠遠高于5-溴代產物。

吡啶鹵化時，由于生成的鹵化氫以及加入的催化劑能與吡啶環上的氮原子結合，進一步降低了環上的電子云密度，反應更難進行。但溴化時加入一些氧化劑如三氧化硫，除去生成的溴化氫，則收率明顯提高。例如抗菌藥巴洛沙星（Balofloxacin）中間體3-溴吡啶的合成。

3-氨基吡啶用HCl-H₂O₂作氯化劑，生成抗消化性潰瘍藥哌侖西平（Pirenzepine）等的中間體2-氯-3-氨基吡啶（12）^［16］。

對于氟化反應而言，用氟進行氟化反應難以控制，缺少實用價值。但在某些情況下仍可進行。例如抗代謝類抗腫瘤藥物5-氟脲嘧啶（13），其一條合成路線是用尿嘧啶直接用由氮氣稀釋的氟氣體進行氟化，不過此時的反應機理，可能是首先加成，而后再進行消除反應。

氟的引入往往會對生物活性物質產生特殊作用，因而越來越受到重視，對于專一性強的氟化方法的研究也越來越活躍，并已取得了許多進展。其中以元素氟和由元素氟衍生的新氟化試劑最突出，有不少已用于芳環或芳雜環的氟化反應。直接由元素氟衍生的一些試劑如下：

這些氟化試劑可以看做是“F⁺”的親電性氟化劑。雖然它們的反應機理尚不太清楚，但具體的氟化反應的應用已有不少報道。例如抗精神病特效藥三氟哌啶醇（Trifluperidol）等的中間體氟苯的合成^［17］。

碘的活性低，而且苯環上的碘化是可逆的，生成的碘化氫對有機碘化物有脫碘作用，只有不斷除去碘化氫才能使反應順利進行。除去碘化氫最常用的方法是加入氧化劑，例如硝酸、過氧化氫、碘酸鉀、碘酸、次氯酸鈉等。也可加入堿性物質中和碘化氫，如氨、氫氧化鈉、碳酸鈉等。加入氧化鎂、氧化汞等可與碘化氫形成難溶于水的碘化物。常用的碘化劑有：碘-發煙硫酸、三碘化鋁-氯化銅、三氟乙酸碘、碘-過碘酸、碘-三氟甲磺酸汞、碘化鉀-三氧化二鉈、氯化碘等。例如平喘藥鹽酸馬布特羅（Mabuterol hydrochloride）中間體4-碘-2-三氟甲基苯胺（14）^［18］的合成。

芳環的碘化反應中氯化碘應用比較多。例如治療甲狀腺疾病的甲狀腺素（Thyroxin， Thyeoxine）中間體3，5-二碘-L-酪氨酸（15）^［19］的合成。

氯化碘為棕紅色液體，不太穩定，與氯化鈉配成1∶1的配合物（ICl-NaCl）則穩定的多，在工業上得到應用。

對于碘代反應的機理研究遠不如溴代和氯代反應清楚。碘自身不活潑，只能與苯酚等活潑底物直接反應，有很好的證據顯示，此時進攻的實體是碘；當采用過氧乙酸作催化劑時，AcOI可能是進攻的實體；當采用SO₃或HIO₃作氧化劑時，進攻實體可能是。在有些情況下進攻實體可能是I⁺。

六、芳環側鏈的鹵化

芳環側鏈α-碳上的氫活性高，容易發生自由基型取代反應，這是由于此時生成的自由基與芳環共軛而穩定的緣故。側鏈其他碳上的氫發生自由基鹵化反應的活性，與脂肪族化合物相同，叔氫＞仲氫＞伯氫。不飽和烴類與雙鍵相連的碳上的氫容易發生自由基型鹵化反應。

自由基型鹵化反應在藥物中間體合成中應用廣泛。例如抗心率失常藥溴芐胺托西酸鹽中間體鄰溴芐基溴（16）的合成：

2-氯甲基吡啶是植物生長調節劑吡啶醇（Pyripropanol）的中間體，也是醫藥馬來酸氯苯那敏（Chlorphenamine maleate）的中間體，可以用如下方法來合成。

不同鹵素對反應也有影響，氯的活性大于溴。氯的選擇性不如溴的高。例如：

醫藥、農藥合成中間體喹啉-2-甲酸（17）^［20］的合成如下。

七、醇的鹵化

單獨使用鹵素不能將醇鹵化，但使用二溴化三苯基膦［（Ph）₃PBr₂］、二溴化亞磷酸酯 ［（C₆H₅O）₃PBr₂］，NBS與三苯基膦的配合物等都是反應條件溫和、選擇性良好的溴化試劑，可以將醇轉化為相應的溴化物。

例如解痙藥西托溴銨（Cimetropium bromide）等的中間體溴甲基環丙烷^［21］的合成。

又如糖尿病綜合征治療藥Methosorbinil中間體（R）-1-溴-2-（4-氟苯氧基）丙烷（18）^［22］的合成。

該方法的優點是活性較好，反應條件溫和；反應中產生較少HX，不易發生由此引起的副反應。對于光學活性的醇反應后可以得到構型翻轉的鹵代物，例如：

一些對酸不穩定的醇或甾醇類化合物可以用此方法進行羥基的鹵代。

三苯基膦和碘與醇反應可以生成碘化物。

八、醚類化合物α-氫的鹵代

醚類化合物分子中與醚鍵氧原子直接相連的碳原子為α-碳原子，其含有的氫為α-氫。α-氫比較活潑，在鹵化試劑如鹵素、硫酰氯、五氯化磷、次鹵素酯等作用下可以被取代，生成相應的含鹵素原子的醚。例如吸入麻醉藥異氟烷（Isoflurane）的中間體2-二氯甲氧基-1，1，1-三氟乙烷的合成^［23］。

醫藥、農藥中間體三氟甲氧基苯^［24］的合成如下：

九、羰基化合物的鹵化

羰基化合物（醛、酮）的α-氫具有一定的反應活性，在酸（包括Lewis酸）或堿（無機堿、有機堿）的催化下，可以被鹵素原子取代，生成α-鹵代羰基化合物。

常用的鹵化劑有鹵素 （主要是Cl₂、Br₂）、硫酰氯、N-鹵代酰胺、次鹵酸等。

鹵素使羰基化合物α-氫的鹵化，在酸和堿不同的條件下反應機理是不同的。

酸催化使用的催化劑可以是質子酸，也可以是Lewis酸。酸催化鹵化的反應機理如下：

首先是羰基氧原子接受質子，而后生成烯醇。決定反應速度的步驟是生成烯醇的一步，生成烯醇后，鹵素作為親電試劑與烯醇的雙鍵發生親電加成，生成α-鹵代羰基化合物和鹵化氫，因此酸催化常常是自催化。例如治療支氣管炎藥物氯丙那林（Clorprenaline）中間體α-溴代鄰氯苯乙酮（19）^［25］的合成。

反應時經常有一個誘導期，因為反應開始時烯醇化速度較慢。隨著反應的進行，鹵化氫濃度增大，烯醇化速度加快，反應也相應加快。反應初期，可加入少量氫鹵酸以縮短誘導期，光照也常起到明顯的催化效果。Lewis酸對某些反應有催化作用，防治早產藥利托君（Ritodrine）等的合成中間體2-溴-1-（4-甲氧基苯基）丙酮-1（20）^［26］的合成如下。

不對稱的酮，若羰基的一個α-位有給電子基團，有利于酸催化下烯醇化及提高烯醇的穩定性，鹵素主要取代這個α-碳上的氫。即不對稱酮的α-鹵代主要發生在與給電子基相連的α-碳原子上。

顯然上述反應中烯醇式［1］比烯醇式［2］穩定，因此，由［1］生成的相應產物產率高。

抗生素頭孢地秦鈉（Cefodizime sodium）中間體3-溴-4-氧代戊酸（21）的合成如下。

該類反應當使用有機溶劑如甲醇時，情況可能相反。例如：

若羰基的α-碳上有吸電子基團，則酸催化下的鹵化反應困難，即同一碳原子不容易引入兩個鹵原子（鹵素原子具有吸電子性質）。如果在羰基的另一個α-碳上具有活潑氫，則第二個鹵素原子更容易取代另一邊的α-氫原子。例如治療失眠癥咪達唑侖（Midazolam）中間體1，3-二溴丙酮的合成^［27］。

又如1，3-二溴-2-丁酮的合成：

酸催化難在同一個碳原子上引入第二個鹵原子，是制備單鹵代羰基化合物的一種方法。維生素類藥物阿法骨化醇（Alfacalcidol）中間體（22）^［28］的合成如下：

縮酮α-碳上的氫也可以發生鹵化反應，例如廣譜抗真菌藥酮康唑（Ketocinazole）中間體（23）^［29］ 的合成：

α-羰基化合物的溴化反應中，溴化氫起雙重作用。一是催化作用，加快烯醇化速度并進而加快溴代速度。二是還原作用，它能將生成的α-溴代羰基化合物還原為原來的羰基化合物，并重新生成溴。

反應是可逆的，因此某些二溴代或三溴代酮可作為溴化劑來使用。例如：

有時可利用α-溴代反應的可逆性，使脂環酮溴化產物的構型發生改變，生成比較穩定的異構體。

有時也可發生位置異構化。例如：

在極性溶劑中溴化氫的溶解度大，異構化能力強，容易異構化為更穩定的異構體。

堿催化鹵化常用的堿有氫氧化鈉（鉀）、氫氧化鈣以及有機堿類。

堿催化鹵化的反應機理如下：

堿首先奪取一個α-H原子，生成烯醇負離子，后者與鹵素分子迅速發生親電加成反應，生成α-鹵代產物。

酮的結構對α-鹵代反應的影響與酸催化不同，α-碳上有給電子基團時，降低了α-氫原子的酸性，不利于堿性條件下失去質子。有吸電子基團時，則α-氫原子的活性增加，質子易于脫去，從而促進α-鹵代反應。因此在堿性條件下，當羰基α-碳原子上連有鹵素原子時，反應變得更容易。在過量鹵素存在下，反應不停留在α-單鹵代階段，同碳上容易發生多元取代，可以制備同碳原子的多鹵代產物。例如鹵仿反應。

甲基酮在堿性條件下與鹵素反應，很容易得到三鹵代甲基酮衍生物，后者在堿性條件下碳碳鍵斷裂，生成減少一個碳原子的羧酸和鹵仿，此反應稱為鹵仿反應。這是由甲基酮和能夠氧化為甲基酮的醇制備減少一個碳原子的羧酸的有效方法。

丙酮在三正丁基膦存在下用氯氣氯化，可以生成六氯丙酮，為全身麻醉藥七氟烷（Sevoflurane） 的中間體。

羰基α-位的碘代反應是可逆的，若加入堿中和反應中生成的碘化氫，并在有機溶劑中進行反應，控制碘的用量，可生成一碘化物，后者不穩定，不經分離直接與乙酸鉀反應，可在碘的位置上引入乙酰氧基。例如甾體抗炎藥地夫可特（Deflazocort）（24）^［30］的合成。

在酸或堿催化下，脂肪醛的α-氫和醛基氫都可被鹵素原子取代，分別生成α-鹵代醛和酰鹵，但醛α-鹵代的收率往往不高。若將醛轉化為烯醇酯然后再鹵代、水解，可得到預期的鹵代醛。

脂肪醛在N-甲酰吡咯烷鹽酸鹽催化下進行氯化反應，可高收率的生成α-氯代醛，例如：

乙醛在甲醇中用氯氣氯化，可以生成氯乙醛縮二甲醇，為抗感染藥物磺胺-5-甲氧嘧啶中間體。

溴與二氧六環生成的絡合物可以與醛反應生成α-溴代醛。例如：

肉桂醛在乙酸中與溴反應，生成廣譜殺菌劑和消臭劑α-溴代肉桂醛（25）^［31］。

不含α-氫的芳香醛在較高溫度下與氯氣反應，可以生成芳香族酰氯。該反應為自由基型反應。有時可以利用該方法來合成酰氯。例如鎮消炎藥消炎靈（Acidum chlofenamicum）等中間體鄰氯苯甲酰氯的合成^［32］。

氯乙醛在催化劑存在下與氯氣反應可以生成氯乙酰氯。氯乙酰氯為類風濕性和骨關節炎、強直性脊椎炎治療藥雙氯芬酸鈉（Diclofenac sodium）等的中間體^［33］。

酮的烯胺與鹵素反應，可以生成α-鹵代酮。酮的烯胺衍生物的親核能力強于它的母體結構，而且在鹵代反應中區域選擇性常常不同于母體羰基化合物或其烯醇衍生物，因而常應用于不對稱酮的選擇性α-鹵代反應。例如：

2-甲基環己酮與嗎啉反應生成烯胺A和B，由于雙鍵取代基較少的烯胺A較穩定，其含量略高于取代基較多的B，且親核性比B強，因此該混合物在低溫與0.5mol的溴反應時，只有A可以反應，水解后得到2-溴-6-甲基環己酮，而烯胺B則留在反應液中。再將B溴化、水解，則得到2-溴-2-甲基環己酮。

使用光學活性的仲胺與羰基化合物首先生成烯胺，而后進行鹵代，可以實現不對稱鹵化反應，得到光學活性的α-羰基化合物。例如（R）-（-）-2-溴環己酮的合成^［34］。

烯胺與N₂F₂作用可以生成α-氟代羰基化合物。

N₂F₂可以通過如下反應來合成：

十、羧酸的鹵化反應

脂肪族鹵代羧酸主要有氯代酸、溴代酸、氟代酸。根據鹵素原子在碳鏈中與羧基的位置關系，可分為α-、β-、γ-、δ-、ω-等鹵代酸。根據分子中所含鹵素原子的數目，則可分為一鹵代、二鹵代、多鹵代酸。

普通的脂肪族羧酸進行自由基型鹵化反應時，碳鏈上的氫容易被取代，但主要產物不是α-鹵代酸，而且與反應介質有關。一般在特殊情況下才具有一定的合成意義。例如：

在紅磷或三鹵化磷的催化下，有α-H的羧酸與氯或溴共熱，可生成相應的α-鹵代羧酸。該反應稱為Hell-Volhard-Zelinsky反應。例如：

實際上，反應中是鹵素與磷首先生成三鹵化磷，后者與羧酸反應生成α-鹵代羧酸。直接使用鹵素，并加入三鹵化磷作催化劑，也可以得到滿意的結果。例如局部麻醉藥鹽酸布比卡因中間體（26）^［35］的合成。

2-氯丙酸為鎮痛藥布洛芬（Ibuprofen） 中間體，可以用該方法來合成。

乙酸及其同系物進行鹵化時，總是得到α-鹵代（氯、溴）羧酸，進一步氯代可生成α，α-二鹵代羧酸或三鹵代乙酸，也是合成多鹵代羧酸的方法。

該反應生成了大量的鹵化氫氣體，用水吸收可制備氫鹵酸。

酰氯、酸酐、腈、丙二酸及其酯等的α-氫原子的活性較高，也可以直接用各種鹵化試劑進行α-鹵代反應。例如：