第四節　氫解反應

在氫化反應中，σ-鍵的還原裂解稱為氫解，即在氫化過程中，有些原子和基團脫去的同時被氫原子取代。用通式表示如下：

式中，A、B可以是碳、氧、氮、硫或鹵素等。

氫解反應可以分為脫芐基、脫鹵、脫水、開環、脫羧、脫硫等類型。

從斷裂的化學鍵的情況看，氫解主要包括C-H（又稱為氫交換）、C-C、C-O、C-N、S-O、C-S、C-X、N-O、N-N、O-O等鍵的斷裂。硝基、亞硝基、肟等還原為氨基，實際上也屬于氫解反應，是N-O鍵的斷裂。

氫解反應的主要用途是：還原某些基團（例如硝基還原為氨基）；去掉某些基團（例如脫芐基、脫鹵素等），是有機合成的重要反應之一。

氫解通常在比較溫和的條件下進行，在藥物合成中應用廣泛。但氫解常常是氫化某些化合物時的副反應，給氫化反應帶來不便，應盡量避免。

一、氫解脫芐基

連在氮、氧原子上的芐基，在Raney-Ni或Pd-C催化劑存在下，與氫反應，芐基可以脫去，特別是Pd-C催化劑，在0.1MPa，室溫或稍高于室溫的情況下，就能脫去芐基。例如抗癌化合物（56）^［99］的合成。

芐基醚容易氫解生成羥基化合物和甲苯，生成芐基醚是保護醇羥基和酚羥基的方法之一。氫解時既可以采用催化氫解的方法，也可以采用催化轉移氫化的方法。例如色素沉著過度治療藥莫諾苯宗（Monobenzone）原料藥對芐氧基苯酚的合成^［100］。

芐基酯的芐基也可以氫解脫去。

在上述反應中，芐氧羰基是氨基的保護基團，通過氫解很容易將保護基脫去。反應中每吸收1mol的氫，將釋放出1mol的二氧化碳，用堿吸收，可以進行定量分析。

芐基胺類化合物可以氫解脫去芐基。例如抗菌劑托氟沙星等的中間體3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽（57）^［101］的合成。

芐基與氮、氧原子相連時，脫芐反應的活性大致有如下活性次序：

二、醚的催化氫解

芐基醚很容易氫解，但一般的開鏈醚是穩定的化合物難以氫解。用氧化鉻銅或Raney-Ni 作催化劑，在高溫、高壓下可以氫解斷裂C-O鍵，使用Pd-C催化劑也可以發生氫解。除了芐基醚外，這種方法在有機合成中并不常用。

環氧乙烷衍生物氫解開環通常按照如下兩種方式進行，氧原子兩端都可以開環，但主要由取代基、反應介質及催化劑性質等因素來決定。

氫解產物可以是醇（1），也可能是烷類化合物（2），兩種產物的比例往往基本相等，化合物（2）可能是按如下方式反應生成的：

環氧乙烷衍生物常用鈀、鉑作氫解催化劑。苯基縮水甘油酸鈉在水中用2%的Pd-C作催化劑進行氫解，生成苯基乳酸（58），其為降血糖藥恩格列酮（Englitazone）的中間體，也是非蛋白氨基酸施德丁（Stating）的中間體。

分子中同時含有雙鍵和環氧環的化合物氫化時，通常雙鍵容易被還原。若加入1mol的硝酸銀，可以防止雙鍵的還原，有利于環氧環的氫解。

THF也可以發生氫解反應，但比環氧乙烷衍生物要困難得多，原因是五元環穩定，

三、碳-硫鍵、硫-硫鍵的氫解

硫醇、硫醚、二硫化物、亞砜、砜、磺酸衍生物以及含硫雜環等含硫化合物，可發生氫解，使碳-硫鍵、硫-硫鍵斷裂。Raney-Ni是最常用的催化劑，有時也用Pd-C催化劑。

例如氟喹諾酮類抗菌新藥格帕沙星（Grepafloxacin）中間體2，4-二氯-5-氟-6-甲基苯胺（59）^［102］的合成。

關于在鎳催化劑存在下的脫硫反應的反應機理，目前認為屬于自由基型反應。

二硫鍵可以還原斷裂，半胱氨酸甲酯的合成如下：

硫代縮酮和硫代半縮酮在Raney-Ni存在下也可以氫解。例如：

如下硫代酰胺類化合物也可以發生氫解反應脫去硫。

四、催化氫解脫鹵

催化氫化法是氫解脫鹵的最常用的方法。常用的催化劑是鈀、Raney-Ni等。氫解C-X鍵鉑不如鈀。鎳雖然也可以使用，但由于鎳容易受鹵素離子的毒化，使用時一般采取增大鎳用量的方法來解決。氫解后的氟，可以使催化劑中毒，故催化氫化法一般不用于含氟化合物C-F鍵的氫解。

例如高血壓病治療藥貝那普利（Benazepril）中間體（60）的合成^［103］。

又如為解熱鎮痛藥二氟尼柳（Diflunisal）等的中間體2，4-二氟苯胺的合成，硝基還原的同時，氯原子被除去。

氫解脫鹵的活性主要與兩種因素有關。一是鹵素原子的活性，鹵素原子的活性順序是I＞Br＞Cl＞F；二是含鹵素化合物的結構，酰鹵、芐基鹵、烯丙基鹵、芳環上電子云密度較低的鹵素原子以及α-位連有吸電子基團的鹵素原子，更容易被氫解。一般來說，普通的鹵代烷較難氫解。

芳環上不同位置的鹵素原子，若與其相連的碳原子電子云密度具有明顯差別，則可以實現選擇性氫解。電子云密度較低處的C-X鍵更容易被氫解。例如，2-羥基-4，7-二氯喹啉的氫解生成2-羥基-7-氯喹啉。

含氮雜環鹵化物在催化劑存在下氫解，可以脫去鹵素原子。抗病毒藥奈韋拉平（Navirapine）中間體（61）^［104］的合成如下。

酰氯在鈀催化劑存在下用氫氣氫解生成醛，該反應稱為Rosenmund還原反應。該法可用于脂肪醛的合成，但主要還是用于芳香醛的制備。由于醛可以進一步被還原為醇，故常加入抑制劑以降低催化劑的活性。常用的是附著在硫酸鋇上的鈀并加入抑制劑（2，6-二甲基吡啶、喹啉-硫等）。酰氯分子中有—X、—NO₂、—COOR等基團時不受影響。但羥基則應先用乙酰基保護，否則容易與酰氯反應生成酯。碳碳雙鍵雖然不被還原，但有時會發生雙鍵的重排。長效抗菌藥溴莫普林（Brodimoprim）等的中間體4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛（62）^［105］的合成如下。

在有些情況下，不用降低催化劑的活性，直接控制氫氣的用量也可以得到相應的醛。

也可以使用以硫脲降低活性的PtO₂作催化劑應用于酰氯還原為相應的醛。

五、羧酸及其衍生物的氫解

羧酸、酸酐、酰氯、酯、內酯、酰胺、酰亞胺、內酰胺等氫解比較困難，但在一定的條件下也可以發生氫解反應。

羧酸的氫解生成相應的醇，需要在催化劑存在下高溫、高壓才能進行，該方法并不常用。

酸酐氫解有時并不能得到滿意的結果，常常會發生一些副反應。例如開環、生成烴類化合物等，芳香酸酐有時會發生環上的加氫反應等。

丁二酸酐在乙酸乙酯中用Pd-C或Pd-Al₂O₃作催化劑，于35～100℃，1.57～1.67MPa氫氣壓力下可以氫解為γ-丁內酯，其為環丙沙星、腦復康、維生素B₁等的中間體。

鄰苯二甲酸酐在二氧六環中用Raney-Ni作催化劑，于30℃，9.8MPa氫壓下氫解可以生成苯酞，收率90%，為殺菌劑四氯苯酞、抗焦慮藥多慮平（Doxepin）等的中間體。

羧酸酯在催化劑存在下，于一定的溫度和壓力下，可以被氫氣還原生成相應的醇，一般收率都很高。常用的催化劑有Raney-Ni、Pd、Pt、Rh、Cr-Cu、In、錸配合物等。例如擬除蟲菊酯型殺蟲劑中間體3-苯氧基苯甲醇的合成：

不飽和酸酯還原時生成飽和醇。例如利膽醇原料藥γ-苯基丙醇的合成。

脂肪族和芳香族酰胺（包括N-烴基酰胺、N，N-二烴基酰胺），在高溫高壓下進行催化氫解，可以生成相應的胺，常用的催化劑有氧化銅鉻、Reany-Ni、Reany-Co、鉑、氧化鉑、釕-炭、氧化釕等。

酰胺和酰亞胺的氫解比酸轉化為醇還困難，伯酰胺氫解可以生成伯胺和仲胺的混合物。仲酰胺和叔酰胺用氧化鉻銅作催化劑進行氫解，可以分別高收率的生成仲胺和叔胺。

丁二酰亞胺、N-烴基丁二酰亞胺、戊二酰亞胺等在鎳-鈷/氨或釕/炭催化劑存在下氫解，分別生成吡咯烷酮和哌啶酮。

除了上述化合物外，很多有機化合物也可以在一定的條件下發生氫解反應，例如羰基化合物、醇、肟、肼、縮醛、縮酮、雜環化合物等。

六、硝基化合物的氫解

硝基化合物分子中的N-O鍵，很容易被氫解。在鎳、鈀、鉑、銠等催化劑存在下，硝基可以順利地被氫氣還原為氨基，濾去催化劑幾乎可以定量得到高純度的胺。使用Pd-C催化劑，很多硝基化合物在常壓、室溫下就可以用氫氣還原為相應的胺。使用Raney-Ni催化劑時，反應溫度和壓力應適當提高。

急性白血病、惡性黑色素瘤病治療藥烏苯美司（Benstatin）中間體（63）^［106］的合成如下。

又如抗心律失常藥多非利特（Dofetilide）中間體4-［2-［（4-氨基苯乙基）（甲基）氨基］乙氧基］苯胺（64）^［107］的合成如下。

值得指出的是，硝基化合物的催化氫解，大都是放熱反應，有時溫度可以升的較高，在反應底物濃度高或底物用量比較大時，應特別注意，必要時可以冷卻，以控制反應速度。

溶劑和反應介質（酸性、堿性或中性）會影響反應的收率。還原芳香族硝基化合物常用的溶劑是醇，如甲醇、乙醇或它們的水溶液。有些硝基化合物在醇中溶解度小，可以選用甲基溶纖劑（乙二醇單甲醚）或DMF等。在中性或堿性介質中，用Raney-Ni可以比較順利地還原硝基化合物成胺，芳香族硝基化合物還原的速度一般比脂肪族硝基化合物快，還原產物的收率也比較高。

硝基化合物的還原是分步進行的，中間經歷了多種中間體。

由于硝基很容易被還原，分子中的其他一些基團，只要還原條件合適，可以不受影響，例如烯鍵、羰基、C-O鍵、C-X鍵，但炔鍵和C-I鍵容易被還原，值得注意，此時可以采用控制吸氫量的方法來達到選擇性還原的目的。

在有些情況下，也可以在堿性條件下直接用Ni-Al合金來進行還原反應。Ni-Al合金與堿反應放出氫，利用這種性質可以將硝基還原為氨基。

轉移催化氫化法在硝基化合物的還原反應中應用較多。環己烯、水合肼、甲酸等的應用比較普遍。經常使用環己烯-Pd-C體系還原硝基化合物生成相應的胺。

水合肼可將硝基化合物還原為胺，在Pd-C，Raney-Ni等存在下硝基也可以被肼還原而生成胺。胃病治療藥奧美拉唑（Omeperazole）中間體（65）^［108］的合成如下。

有時也可以使用FeCl₃-C。例如抗真菌藥氟康唑（Fluconazol）中間體2，4-二氨基苯甲醛的合成^［109］。

以金屬Pd、Pt、Rh、Ir、Ni等為催化劑，以氫氣為氫源，可以將芳香族硝基化合物還原為羥胺，但需要降低催化劑的催化活性，以免過度還原。

芳環上連有吸電子基團的硝基化合物，容易生成相應的苯基羥胺。

脂肪族硝基化合物也可以部分還原生成相應的羥胺。例如：

疊氮化合物還原可以生成伯胺類化合物。催化氫化是常用的方法，鉑、鈀、鎳是常用的催化劑。Pd-CaCO₃催化劑，對于分子中含有羰基、CC的疊氮化合物的還原，具有良好的化學選擇性，只還原疊氮基成氨基。用5%的Pd-CaCO₃催化劑進行催化氫化，3-苯基-2-烯丙基疊氮還原為相應的胺，分子中的CC不受影響。

高血壓病治療藥貝那普利（Benazepril）中間體（66）^［110］的合成如下。

肟催化氫化可以生成胺，反應過程可能是先生成羥胺或亞胺，再進一步氫化生成胺（也可能是羥胺脫水再生成胺）。反應如下：

抗高血壓藥地拉普利（Delapril）中間體2-氨基茚滿（67）^［111］的合成如下。

當然，還有很多基團可以發生氫解，含有多官能團的化合物很多情況下可以實現選擇性氫化或氫解反應。

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