必備知識

一、氨基酸類藥物概述

（一）氨基酸類藥物的定義

氨基酸是構建生物機體的眾多生物活性分子之一，是構建細胞、修復組織的基礎材料。氨基酸的平衡和適量的供應是人體健康的基本前提，一種氨基酸供應的缺乏，可能會影響免疫系統和其他正常功能的發揮，使人體處于亞健康狀態，變得比較容易遭受疾病的侵襲。

根據氨基酸對人體營養價值不同，可分為必需氨基酸、半必需氨基酸和非必需氨基酸。必需氨基酸是人體自身合成不足或合成速度不能滿足人體需求，需由食物攝取的氨基酸。人體必需氨基酸有8種，分別為亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、色氨酸和纈氨酸。

（二）氨基酸類藥物的分類

目前，用作藥物的氨基酸有構成蛋白質的22種常見蛋白質氨基酸和非蛋白質氨基酸100多種。氨基酸類藥物類別可以分為以下幾種。

1．復方氨基酸輸液

將多種結晶L-氨基酸依特定比例混合配制而成的復方靜脈內輸注液稱為復方氨基酸輸液。其可作為靜脈滴注用以補充患者營養的不足，促進蛋白質、激素以及酶等的生物合成，提高血漿中蛋白質濃度和組織蛋白含量，維持機體的氮素平衡，調節機體的生理功能。氨基酸輸液配方模式是根據膳食研究和人體需要量精確計算出來的，常見的氨基酸輸液配方模式如表2-1-1所示。

2．治療消化道疾病的氨基酸及其衍生物

該類氨基酸藥物主要有谷氨酸及其鹽酸鹽、谷氨酰胺、甘氨酸及其鋁鹽、硫酸甘氨酸鐵、維生素U及鹽酸組氨酸等，主要通過保護消化道黏膜或促進黏膜增生而起到防治胃及十二指腸潰瘍的藥理作用，或通過調節胃液pH來達到治療消化道疾病的目的。其中，谷氨酸鹽酸鹽可同時起到提供鹽酸和促進胃液分泌的作用，可治療胃液缺乏癥、消化不良及食欲不振；甘氨酸及其鋁鹽可中和過多胃酸，保護黏膜，用于治療胃液過多癥和胃潰瘍。

3．治療肝病的氨基酸及其衍生物

治療肝病的氨基酸藥物有精氨酸鹽酸鹽、磷葡精氨酸、鳥天氨酸、谷氨酸鈉、甲硫氨酸、乙酰甲硫氨酸、瓜氨酸、鹽酸賴氨酸天冬氨酸等，L-精氨酸、L-鳥氨酸以及L-瓜氨酸是機體尿素循環代謝的中間體，可加速肝臟解氨毒作用，用于治療外科、灼傷以及肝功能不全導致的高血氨癥，精氨酸還可以作為肝昏迷的急救藥。L-谷氨酸可激活三羧酸循環，有利于降低血氨濃度。在ATP作用下，氨與谷氨酸結合形成谷氨酰胺，可解除腦組織氨中毒，臨床上用于治療肝昏迷以及肝性腦病等高血氨癥；甲硫氨酸和乙酰蛋氨酸是生物體內膽堿合成的甲基供體，促進磷脂酰膽堿合成，可用于慢性肝炎、肝硬化、脂肪肝以及藥物性肝損傷；L-天冬氨酸可促進鳥氨酸代謝循環、促進氨和CO₂形成尿素、降低血氨和CO₂、增強肝功能、消除疲勞，臨床上常用于慢性肝炎、肝硬化及高血氨癥等病癥。

4．治療腦及神經系統的氨基酸及其衍生物

這類氨基酸藥物常見的有谷氨酸鈣鹽及鎂鹽、氫溴酸谷氨酸、色氨酸、5-羥色氨酸、酪氨酸亞硫酸鹽及左旋多巴等。L-谷氨酸鈣鹽和鎂鹽有維持神經肌肉正常興奮的作用，臨床上常用于治療神經衰弱、神經官能癥、腦外傷、腦機能衰竭以及癲癇發作；γ-酪氨酸是中樞神經突觸的抑制性遞質，可激活腦內葡萄糖代謝，有利于乙酰膽堿合成，恢復腦細胞功能并有中樞降血壓作用，用于改善記憶以及語言障礙、腦外傷后遺癥、癲癇、肝昏迷抽搐及躁動等病癥；L-色氨酸及5-羥色氨酸在體內可轉變為5-羥色胺，臨床上L-色氨酸常用于治療神經分裂癥和酒精中毒，改善抑郁癥，防止糙皮病；5-羥色氨酸及5-羥色胺用于治療內因性抑郁癥、失眠及偏頭痛；左旋多巴在體內可轉變為多巴胺，可用于震顫麻痹癥及控制錳中毒等神經癥狀；酪氨酸亞硫酸鹽可用于治療脊髓灰質炎、結核性腦膜炎急性期、神經分裂癥、無力綜合征及早老性精神病等中樞神經系統疾病。

5．治療腫瘤的氨基酸及其衍生物

治療腫瘤的氨基酸藥物常見的有偶氮絲氨酸、氯苯丙氨酸、磷乙天冬氨酸以及重氮氧代正亮氨酸等，其中偶氮絲氨酸是谷氨酰胺的抗代謝物，用于治療急性白血病及霍奇金病；氯苯丙氨酸為5-羥色胺的生物合成抑制劑，有止瀉及降溫作用，可減輕腫瘤綜合征癥狀；磷乙天冬氨酸是天冬氨酸轉化為氨甲酰天冬氨酸過渡態化合物的類似物，抑制嘧啶的合成，可用于治療B16黑色素瘤及Lewis肺癌。

6．其他

除上述用于臨床的氨基酸外，其他許多氨基酸在臨床上也有重要作用。如胱氨酸及半胱氨酸均有抗輻射損傷作用并能促進造血功能、增加白細胞和促進皮膚損傷修復，臨床上用于治療輻射損傷、重金屬中毒、急慢性肝炎以及脂肪肝等；乙酰半胱氨酸作為呼吸道黏液溶解劑，適用于黏痰阻塞引起的呼吸困難等；乙酰羥脯氨酸參與關節和腱的某些功能，可用于治療皮膚病，促進傷口愈合，治療風濕性關節炎和結締組織炎等疾病。

二、氨基酸類藥物的生產方法

氨基酸常用制備方法有蛋白質水解提取法、微生物發酵法、酶合成法和化學合成法4種。目前，除少數幾種氨基酸用蛋白質水解提取法、酶合成法和化學合成法外，大多數氨基酸以發酵法進行生產。

（一）化學合成法

化學合成法是指利用化學合成技術生產氨基酸的方法，是制備氨基酸的重要方法。它常以α-鹵代羧酸、醛類、甘氨酸衍生物、異氰酸鹽、乙酰氨基丙二酸二乙酯、鹵代烴、α-酮酸及某些氨基酸為原料，經氨解、水解、縮合、取代及氧化還原等化學反應合成。此法優點是可以采取多種原料和多條路線合成氨基酸，特別是以石油化工材料為合成原料時，具有生產成本低、生產規模大、適合工業化生產以及產品分離純化工藝簡單等優點，由于產物多為DL-型消旋體，需經拆分才能得到L-型氨基酸，因此，產物拆分工藝相對復雜。目前，DL-型氨基酸的拆分主要采取固定化酶催化的方式進行，具有收率高、成本低、周期短等優點，也促進了化學合成法的發展。蛋氨酸、甘氨酸、色氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、脯氨酸等氨基酸可采取化學合成法進行生產。

（二）酶合成法

酶合成法，也稱酶轉化法，是指在特定的酶催化作用下使某些化合物轉化成氨基酸的生產技術，是在化學合成法和發酵法基礎上發展起來的新型氨基酸生產方法，它以化學合成的、生物合成的或天然存在的氨基酸前體為原料，將含特定酶的微生物、動植物細胞進行固定化處理，通過酶促反應制備特定氨基酸。本法具有產物濃度高、副產物少、成本低、周期短、收率高、固定化細胞或固定化酶可反復連續使用以及節約能源等優點。天冬氨酸、丙氨酸、蘇氨酸、賴氨酸、色氨酸、異亮氨酸等氨基酸可通過酶法合成進行生產。

（三）蛋白質水解提取法

蛋白質水解提取法是以富含蛋白質的物質為原料，通過酸、堿或蛋白酶進行水解得到氨基酸混合物，產物經分離、精制和結晶后得到各種氨基酸，常用的有毛發、血粉、廢蠶絲、豆粕、花生粕等蛋白質原料。

1．酸解法

在蛋白質原料中加入約4倍質量的6mol/L HCl或8mol/L H₂SO₄于110℃加熱回流16～24h，或加壓于120℃水解12h，使蛋白質得到充分水解并使氨基酸充分析出，產物為氨基酸混合物。

2．堿解法

在蛋白質原料中加入6mol/L NaOH或4mol/L Ba（OH）₂于100℃水解6h，使蛋白質充分水解并使氨基酸充分析出，得到的產物為氨基酸混合物。

3．酶解法

在蛋白質溶液中加入蛋白酶，在酶的催化作用下，蛋白質一級結構中的肽鏈被水解，從而得到氨基酸混合物。

（四）微生物發酵法

微生物發酵法由微生物接種、發酵培養、產物分離與純化等操作步驟組成，主要以細菌和酵母菌發酵生產為主。20世紀60年代后期，經人工誘變選育的營養缺陷型或抗代謝類似物變異菌株成為主要發酵生產菌種來源。目前，已獲得了多種高產氨基酸雜交菌株及基因工程菌株并已投入生產，如蘇氨酸和色氨酸工程菌。谷氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、酪氨酸等大多數氨基酸可通過發酵法生產。

三、氨基酸類藥物的質量控制

目前，氨基酸類藥物的質量控制以采取離子交換色譜、高效液相色譜或氣相色譜等方法為主，其中的儀器常配備紫外-可見光譜吸收、熒光、化學發光等檢測器。由于大多數氨基酸藥物在紫外-可見光區無吸收，因此，需將氨基酸進行衍生化并轉化為具有紫外-可見吸收或能產生熒光的物質才能被檢測到，茚三酮是最常用的柱后衍生試劑，茚三酮柱后衍生法也被認為是氨基酸標準檢測方法。柱后茚三酮衍生高效陽離子交換色譜法也成為一種成熟的經典氨基酸分析方法，柱前衍生反相高效液相色譜法是研究比較多的一種氨基酸分析方法，無需柱前、柱后衍生的高效陰離子交換色譜-積分脈沖安培檢測法是一種新的氨基酸藥物分析方法。此外，毛細管電泳技術在氨基酸及其對映體分析方面有重要作用。