附2

（一）鐵鰲合劑不良反應的監測與管理

螯合療法的不良反應常發生于大劑量螯合劑以及低水平鐵過載時，也有可能與體內鐵降低速率過快有關。相對于DFX，更多的資料證明DFO與這些因素的關系。極少資料能證明DFP劑量相關不良反應。盡管獲批準的螯合劑說明了關于如何監測不良反應的建議，在此附錄中，我們在地中海貧血病人全程規范化管理中綜合考慮到了這些建議。

不良事件相對發生頻率的循證依據來自于一項集合了18個隨機試驗研究的系統綜述（Fisher，2013a；Fisher，2013b）。證據表明：① DFP治療的不良事件發生率高于DFO治療，DFO聯合DFP治療的不良事件發生率高于單獨使用DFO治療；②用任何螯合劑治療的病人都必須在醫療監督范圍內，且用DFP或DFX治療的病人必須定期監測白細胞計數或腎功能。

（二）DFO的不良反應

1.全身耐受性及不良反應發生率

DFO的不良反應主要發生于大劑量治療高水平鐵過載的情況下，最常在螯合治療后的數周或數月之后形成。部分不良反應為非劑量依賴性。由于目前推薦治療劑量循證醫學證據大多來自于20世紀70～80年代，當時對最佳劑量的了解少之又少，故目前并沒有足夠的循證醫學證據說明當前推薦治療劑量不良反應的發生率。一項為期1年的比較DFO與DFX療效的隨機臨床試驗報道，排除其他藥物影響后，在DFO治療組，聽力異常的發生率為2.4%，白內障或晶狀體混濁的發生率為1.7%，而兩組間的心臟不良事件發生率相近，DFO組為6.9%，DFX組為5.1%。

2.過量螯合劑的不良反應

大劑量的DFO治療可能會發生高頻感覺神經缺失、耳鳴及耳聾等不良反應，尤其在低鐵負荷的兒童中（Olivieri，1986）及治療指數大于0.025（Porter，1989）。輕度神經感覺缺失在某些情況下可以逆轉，但嚴重的聽力障礙常是永久性的。耳鳴有時也可發生。因此建議：必須每年監測聽力，切記過量DFO所致聽力改變常是對稱性的；非對稱性聽力改變提示其他病變所致。在SF下降迅速、SF低于1000μg/L或者治療指數大于0.025的病人中，每年定期監測聽力尤其重要。

若在適宜劑量內使用，極少發生視力障礙，如視網膜病變、白內障等。1983年首次報道視網膜病變發生于超高治療劑量［﹥ 100mg/（kg·d）］（Davies，1983）。視力癥狀包括夜盲、色視覺受損、視野受損以及視敏度下降。嚴重者眼底檢查可發現視網膜色素變性，病變輕者只能由視網膜電圖才能發現。檢查包括暗點區及視神經炎。大劑量似乎是不良反應發生的主要風險因素（Olivieri，1986），然而糖尿病病人（Arden，1984）或者同時接受吩噻嗪類藥物治療病人（Blake，1985）也容易發生相關并發癥。一旦出現上述并發癥，應立即停藥，并在并發癥治愈后再次從小劑量開始進行螯合治療。建議持續輸注DFO病人或者因鐵負荷而需大劑量螯合劑治療病人定期進行視網膜電圖檢查。

大劑量使用DFO可導致生長遲緩。生長遲緩發生的另一個危險因素是開始接受治療的年齡小于3歲（De Virgillis，1988；Piga，1988）。激素替代治療無效，然而當治療劑量減少至40mg/（kg·d）時生長速度能迅速恢復。因此建議，在生長發育穩定之前治療劑量不得超過40mg/kg，所有兒童病人用藥期間均應定期監測生長發育情況（見第八章內分泌疾病）。

骨骼改變在大劑量DFO治療的低水平鐵負荷病人中較常見（Gabutti，1996；Olivieri，1992；De Virgillis，1988）。可出現與骨干骺端病變相關的改變如佝僂病樣骨性病變、膝外翻，尤其是椎體改變，例如不勻稱的肢體短小。椎體影像學特征為椎體去礦化，椎骨體扁平。以上不良改變是不可逆的，故應定期觀測病人骨骼變化。若以上部位脫離了正常的生長曲線，那么在鑒別診斷中應該考慮仔細監測DFO的主要毒性反應的生長圖表。

腎功能損害可發生于大劑量螯合劑治療時，建議定期監測腎功能。有報道稱間質性肺炎曾出現于治療劑量超過10mg/（kg·h）時。有報道稱也可能發生神經系統并發癥；如無鐵過載病人同服DFO與吩噻嗪衍生物，可致可逆性的昏迷（Blake，1985）。快速靜脈注入時可出現低血壓，這種現象可能出現在DFO滴注后沖管過程中，因此應避免。

3.非過量相關不良反應

注射局部皮膚瘙癢、紅斑、硬結及輕～中度不適較常見，可能與DFO稀釋不足有關。皮下注射時在最近注射部位可發生潰爛，隨后應選擇更深的部位進行注射。DFO溶液濃度不應超過10%，以免增加皮膚不良反應的發生。

小腸結腸炎耶爾森菌感染是DFO治療的重要不良反應（詳見第七章）。這種感染不易診斷。一旦有臨床證據可疑小腸結腸炎耶爾森菌感染，應暫時停藥。任何病人治療過程中出現發熱，尤其當合并腹痛、腹瀉、關節痛等癥狀時，應考慮小腸結腸炎耶爾森菌感染，并按醫療緊急事故處理。一旦感染癥狀消失且抗生素達到足夠療程時即可再次開始DFO治療。長期應用DFO治療也會加重其他感染如克雷伯桿菌感染。因此建議，任何病人一旦出現發熱癥狀，必須停藥，直到明確發熱原因并開始有效的抗生素治療。何時重新開始進行DFO治療需要在準確的臨床判斷及仔細權衡利弊后再作決定。例如，若因發生敗血癥而停用DFO，盡管使用了抗生素，病人發生高水平心臟鐵沉積或心功能衰竭的危險也遠高于感染。

嚴重過敏反應比較罕見，即使發生了也可在密切的醫療監督下行脫敏治療（Bosquet，1983；Miller，1981）。脫敏治療效果良好，但須重復進行。若脫敏不成功，可考慮選擇其他螯合劑去鐵治療，如DFP或DFX（見下文）。

（三）DFP的不良反應及相關管理

1.全身耐受性及不良反應的發生率

不良反應發生率基于有限的臨床試驗數據，這些數據來自于參加無對照試驗或陽性對照臨床試驗的642例病人。最常見的不良反應是棕色尿（尿因含鐵量高而呈紅棕色），一般不良反應包括：惡心（13%），嘔吐，腹痛（10%），谷丙轉氨酶升高（8%），關節痛（10%），中性粒細胞減少癥（7%）。其他發生率大于1%的不良反應包括：背痛（2%），關節病（1%），粒細胞缺乏癥（1.7%），食欲改變（5%），腹瀉（3%），消化不良（2%）以及頭痛（3%）（FDA，2011）。

2.劑量與鐵過載水平的關系

根據目前所報道的藥物耐受性，大多數研究劑量均為75mg/（kg·d），分三次服用。獲得批準的最高劑量是100mg/（kg·d），但是沒有足夠的數據證明過高的劑量是否會增加嚴重并發癥即粒細胞缺乏癥的發生率，或者低劑量是否真能減少粒細胞缺乏癥的發生率。由于缺乏DFP劑量相關不良反應的官方研究，下述不良反應何種是由于螯合劑過量所致，何種是非劑量相關不良反應，目前尚不清楚，因此只能一并敘述。由于各種各樣的不良反應，20%～30%的病人無法長期接受DFP治療（Hoffbrand，1998）。

3.中性粒細胞減少癥、粒細胞缺乏癥以及血小板減少癥

DFP藥品說明書上用黑框警示可致粒細胞缺乏癥（中性粒細胞絕對值/ANC小于500/mm³），進而引起重癥感染甚至感染致死。粒細胞缺乏癥的前驅表現是粒細胞減少。目前報道的病人粒細胞缺乏癥的發生率大約為1.7%。所有病人在接受DFP治療之前必須檢測中性粒細胞計數，并在治療期間每周監測。藥品說明書上提示當病人出現感染癥狀，需立即停藥并密切監測中性粒細胞計數。根據說明書表示，DFP所致粒細胞減少的不良反應的機制并不清楚，且在人群中是不可預測的。骨髓發育不全以及粒細胞減少癥與劑量的關系在動物實驗中已得到證實。目前報道的始發粒細胞缺乏癥的時間為治療后的數月～9年不等。出現粒細胞缺乏癥的病人也可能伴隨血小板減少，但是也有單純發生血小板減少的報道，尤其是在可能存在脾功能亢進的亞裔病人中。

一項前瞻試驗研究每周測定病人中性粒細胞計數，并在中性粒細胞絕對值小于1500/mm³時停用DFP，其粒細胞缺乏癥的年發生率為0.2/100，輕型中性粒細胞減少癥（中性粒細胞絕對值在500～1500/mm³之間）的年發生率為2.8/100（Cohen，2003；Cohen，2000）。中性粒細胞減少癥較常發生于脾臟完整病人治療的第一年。最近，一些研究人員提倡輕型中性粒細胞減少癥（中性粒細胞絕對值在1000～1500/mm³之間）病人在每天監測血細胞計數的前提下，可繼續DFP治療（El-Beshlawy，2013）。然而，臨床實踐中難以判斷低水平的中性粒細胞計數是否是中性粒細胞減少癥的潛在體現，或者致命性粒細胞缺乏癥的首發征兆。歐洲曾報道46例病人中有9例死于粒細胞缺乏癥（Swedish Orphan，2006），其中有5例病人并不符合說明書中的用藥指征，有數例為沒有每周監測血細胞計數。瑞典隨后發布了關于DFP應用的建議：“一旦出現感染征象，應每周甚至更加密切地監測中心粒細胞絕對值；應避免影響白細胞計數的其他相關治療；如果發生了嚴重的中性粒細胞減少癥或者粒細胞缺乏癥，應立即停用DFP并不再使用，粒細胞缺乏癥病人可考慮使用粒細胞集落刺激因子治療；避免超適應證用藥”。有報道稱聯合應用DFP與DFO也會出現中性粒細胞減少癥及粒細胞缺乏癥。

4.胃腸道癥狀

惡心、嘔吐、胃刺激及食欲改變（下降或增加）等胃腸道癥狀的發生率為3%～24%不等（Ceci，2002；Cohen，2000）。部分病人因上述癥狀不能耐受而不得不停止治療，各研究結果參差不齊。現有的DFP口服液受1～10歲的兒童青睞（ElAlfy，2010）。

5.對肝臟的影響

綜合現有的臨床研究，FDA發現642例病人中有7.5%出現了谷丙轉氨酶升高。0.62%的病人由于谷丙轉氨酶水平升高而終止了治療，0.16%的病人由于谷丙轉氨酶及谷草轉氨酶同時升高而終止了治療（FDA，2011）。對于其變化頻率各研究結果差異顯著；大約1/4的病人谷丙轉氨酶波動于最高限值的2倍以上（Cohen，2000）。然而，一項前瞻性隨機研究報道，DFO或DFP治療期間始終沒有出現有統計意義的肝酶改變（Pennell，2006b）。一項觀察性研究報道DFP治療3年或以上時可引起肝纖維化（Olivieri，1998），但是其他類似研究并沒有相關報道（Wanless，2002；Hoffbrand，Tondury，1998）。一項前瞻性隨機研究比較DFP與DFO為期一年治療后其肝纖維化的演變過程并無統計學差異，且在治療前后兩者肝功能檢測并無統計學意義（Maggio，2002）。有研究觀察到對單獨DFP治療耐受的病人，其升高的肝酶水平有所下降，同時伴有LIC的下降（Viprakasit，2013）。肝酶波動在最高限值的2倍以上時需尋找原因，并考慮暫停DFP治療。

6.關節病

各研究中關節病的發生率差異顯著：在以歐洲病人為主的研究中，關節病一年發病率為4.5%（Cohen，2000），4年后15%（Cohen，2003）；在以印度病人為主的研究中關節病發生率高達33%～40%（Sharma，2013；Choudhry，2004；Agarwal，1992）。這些差異是否與環境或遺傳差異，或者治療初始時人群中鐵負荷水平差異等有關，目前尚不清楚。關節病癥狀輕重不一，可以是輕度非進展性關節病，典型表現為膝關節痛，且可經非甾體類抗炎藥控制；亦可以是更加罕見的嚴重的侵襲性關節病，即使停藥后仍有進展可能。尚有累及其他關節的報道，如腕關節、踝關節、肘關節等，也有股骨頭缺血性壞死的報道。40例兒童地中海貧血病人中有13例的影像學評估發現骨發育不全、畸形以及尺骨骨骺破壞，他們均接受了約平均7年（1～10.5年不等）的DFP治療療程（Sharma，2013）。故有人推薦，當減少DFP劑量后仍有關節癥狀且非甾體類抗炎藥無法控制時應終止治療。

7.神經系統的影響

DFP可以穿透血-腦屏障，并且已被用于評估腦鐵沉積引起的疾病的療效，例如弗里德里希共濟失調（Freidrich共濟失調）。在治療地中海貧血過程中出現神經系統并發癥是非常罕見的，并且通常與用藥過量［﹥ 230mg/（kg·d）］有關。已報道的罕見神經系統并發癥包括腦卒中、認知障礙、眼球震顫、行走障礙、共濟失調、肌張力障礙和運動技能受損，停止治療后這些癥狀有所改善。已有相關報道可對小腦綜合征進行聯合治療。

8.對耳朵和眼睛的影響

一項研究報道指出，把DFO換成DFP后，病人出現了持續性聽力下降（Chiodo，1997）。近期一項研究表明，56%接受DFP或DFO治療的地中海貧血兒童出現聽力障礙和聽力異常，但兩種螯合劑組間無統計學差異，但有共同的主要危險因素——低鐵蛋白（Chao，2013）。因此，它也許可用于監測使用DFP或DFO治療病人的聽力功能。也有個別報道病人出現失明（中心暗點）。因此建議治療者定期眼科檢查（至少每年一次），包括視網膜評估。

9.其他影響

一些病人出現鋅缺乏癥，尤其是糖尿病病人（Al-Refaie，1994）。鋅缺乏在血漿樣品中難以測量到，并且需要在禁食期間且沒有螯合劑的血液中采樣。動物實驗證明，鋅缺乏癥與DFP毒性有關，且補鋅有效（Maclean，2001）。一些醫師在DFP單藥或聯合治療時常規給予補鋅（不與DFP同時使用）（Proter，2013b）。

10.比較DFP與DFO的不良反應發生率

有四項隨機實驗對DFO和DFP不良事件進行了對比研究。其中一項研究數據表明，DFP（34%）和DFO（15%）之間的不良反應有2倍的差異，有顯著統計學意義，但在暫時或永久停藥方面沒有區別（Maggio，2002）。

11.妊娠

DFP在動物實驗中發現有致畸作用，所以禁用于備孕病人。服用DFP的性活躍的女性和男性必須使用避孕措施，其潛在的風險需要更多的研究。孕婦禁用DFP。

12.后市場營銷經驗

一些附加的不良反應已在DFP上市后有所報道［見（FDA 2011）中6.2節處方信息的強調部分］。但是這些是從不確定數量人群中的自愿報道，所以它并不總能可靠地估計不良反應發生率或建立藥物暴露之間的因果關系。

（四）DFX的不良反應及其管理

1.全身耐受性和不良反應發生率

一系列前瞻性研究納入超過5900名使用DFX治療病人，部分研究中對病人進行了超過5年的隨訪，所以DFX和其不良反應的關系相對比較確定。DFX使用劑量為25～35mg/（kg·d）（n = 136；39.4%）的病人，相對于使用劑量為15～25mg/（kg·d）（n = 118；31.1%）或﹤15mg/（kg·d）（n = 101；29.4%）的病人，不良反應發生率更高。

2.鐵過載和劑量的關系

根據不同程度的鐵過載劃分不同的用藥劑量對臨床治療是有幫助的。胃腸道、皮膚和腎功能都可能受到給藥不同劑量的影響，但與體內鐵負荷量的確切的關系尚未明確。然而，在非輸血依賴性地中海貧血病人中已經表明，合適的低劑量（不超過5～10mg/kg）會實現低水平的鐵蛋白或LIC，而低水平的鐵蛋白或LIC無腎毒性或其他毒性。然而，治療指數（如用DFO）尚未計算出，減少劑量與SF迅速下降，或在第一時間降低到1000μg/L以下的關系。雖然藥品說明書建議當SF達到500μg/L時，間斷給藥，導致了“停止-啟動”的治療方案，而此方案可能導致游離鐵離子及不穩定鐵池反彈。因此，許多臨床醫師采用減量方案；給予那些需要繼續輸血的病人非常低的劑量（5～10mg/kg）。但有些影響是不顯著的，如對生長、骨關節病的影響。對373例病人進行了研究，報道了不良反應與鐵負載（LIC）的關系（Porter，2013a）。在此，藥品相關的胃腸道不良反應（多為輕、中度）在LIC﹤7mg/g干重的病人中比那些≥7mg/g干重的病人，更經常發生，并且不會因為劑量、種族及乙肝、丙肝病史而誤診。有報道，與高鐵隊列病人相比，低鐵隊列病人的血肌酐不增加。然而，一項較小的ESCALATOR試驗發現，在LIC﹤7和≥7mg/g干重的兩個隊列中，與藥物相關的不良反應的類型或頻率沒有明顯不同（Taher，2009）。DFX耐受性在長期治療中不斷改善（Cappellini，2011；Cappellini，2010）。DFX相關的不良反應的綜述以及一系列建議的管理策略在一本已出版的實用指南中已提到（Vichinsky，2008）。

3.胃腸道反應

研究發現，DFX治療病人的胃腸道不良反應發生相對頻繁，但通常是輕～中度，癥狀包括腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐，發生率大概為15%～26%（Vichinsky，2010）。對這類病人進行了超過5年的隨訪，發現這些癥狀很少需要調整劑量或停藥，并逐年減少（Cappellini，2011）。在EPIC研究中表明，在LIC值低基線病人中更容易出現這些癥狀，因為肝功異常（Porter，2013a）。目前尚不清楚DFX配方中的乳糖成分對乳糖不耐癥病人胃腸道耐受性的影響程度。但這需要闡明，因為乳糖不耐癥普遍常見，尤其在東南亞。嗜酸乳酸菌或益生菌酸奶，是否可以聯合給藥幫助乳糖分解的作用還沒有得到系統的研究。有報道指出，服用DFX病人會由于胃和（或）十二指腸潰瘍引起嘔血和黑便（Yadav，2013；Bauters，2010）。這些病人應進行適當的檢查和治療，包括是否需要幽門螺桿菌根除治療。應特別注意采取聯合用藥的病人，因為聯合用藥會增加胃潰瘍風險。雖然廠家不建議DFX與食物同服或分劑量服用，但一些臨床經驗表明，靈活的給藥方案可能更適合于有胃腸功能紊亂病史病人。雖然藥物仍然應該在每天同一時間服用，但在晚上飯時或飯后服用DFX可以潛在地提高胃腸道耐受性。例如，最近研究發現，當病人在服藥時，如允許早餐進食易消化的食物，或可以喝有選擇的飲料，這樣可提高DFX的適口性和胃腸道耐受性（Goldberg，2013）。另一種選擇是把DFX分劑量服用，這樣可以減少胃腸道不良反應，也不會影響鐵排泄。

4.皮疹

皮疹的發生率為7%～11%，表現為典型的瘙癢，斑丘疹，一般為廣泛的，但偶爾也局限于手掌和腳掌。皮疹多見于亞洲人群（高達18%），但往往較輕微，很少發展成嚴重的藥物過敏（Viprakasit，2011）。皮疹通常在治療開始后兩周內出現。少數病人需要永久性停止DFX治療，輕度皮疹通常不需調整劑量即可恢復，并且治療一年后，皮疹極少發生（Cappellini，2011）。對中度～重度皮疹，應停止治療，如需重新治療，應用非常低的劑量（﹤5mg/kg），再緩慢增加到治療劑量。血管性水腫相關的嚴重皮疹很罕見，與服用DFX病人中常見的皮疹不一樣，而且停止用藥和重新以低劑量用藥治療對其不起作用。因此，血管性水腫可能是由免疫過敏反應引起的，所以可能需要完全停止DFX治療。

5.腎影響

接受DFX治療的病人中，有38%的病人血清肌酐至少連續兩次讀數升高≥30%，而且最常見的劑量為20mg/kg和30mg/kg（Cappellini，2006）。這些血清肌酐升高有時是一過性的，并在正常范圍內，從未超過標準值上限（ULN）的2倍，并且在LIC和SF的顯著降低的病人中發生率更高。在一個隨機試驗研究中，如果血清肌酐至少連續兩次增加大于基線的33%，則用藥劑量減少33%～50%。一些病例中血肌酐能夠自發地標準化，僅有13%的病人需要減少劑量。這些病人中約25%的病人血肌酐值會回到基線，其余的保持穩定或在基線和最大增加值之間波動，最大增加值為劑量減少前觀察到的。在5年隨訪中，即使減少了劑量，仍發生了病因不明的進行性腎功能減退病例（Cappellini，2011）。在DFX治療病人中也應考慮肌酐升高的其他原因，例如腎結石或同時使用非甾體類抗炎藥。如果病人因其他原因突發不適，比如敗血性休克或心源性猝死的嚴重急性血管閉塞性并發癥，此時，中斷螯合劑治療，直到全身情況穩定，不失為一個明智的選擇。

大約有25%的重型地中海貧血病人會產生蛋白尿，無論是否接受螯合治療，蛋白尿平均值約為健康對照組的3倍（Economou，2010）。尿鈣和胱抑素C升高也可見于接受DFX或DFP和DFO治療病人，然而β₂-微球蛋白升高只在DFX治療病人中可見（Economou，2010）。建議定期監測尿蛋白，這可以在交叉配血時同時進行。雖然尿蛋白可大幅波動，但是如果蛋白／肌酐比值大于1mg/g并呈明顯上升趨勢，考慮中斷治療或減少劑量。目前的藥物說明書上建議每月進行尿蛋白檢測，這有助于了解蛋白尿發展趨勢，因為單憑一次的指標可能會產生誤導。

在服用DFX的成人和兒童病人中鮮有報道腎小管性酸中毒（Fanconi綜合征）與電解質紊亂和由于腎小管功能障礙導致的代謝性酸中毒（Rheault，2011；Grange，2010）。在停止DFX治療和適當補充電解質后，所有病例痊愈。腎小管性酸中毒的癥狀為非特異性，可能包括多尿、煩渴和脫水。實驗室檢查可表現為蛋白尿、低鉀血癥、低磷血癥、高氯代謝性酸中毒和尿中物質丟失（例如氨基酸、葡萄糖、磷酸鹽和碳酸氫鹽）。有些病人，尤其是兒童，有Fanconi綜合征相關的并發感染。由于DFX治療導致的腎損害也有可能發展為廣義的遲發性超敏反應的一部分。建議接受DFX治療病人全程定期監測腎功能和近端腎小管功能。

6.肝臟的影響

一般來說，肝酶升高與LIC下降有關，但是，偶爾可見肝轉氨酶升高。一項納入1115例TM病人的EPIC研究中發現，0.6%的病人表現為肝轉氨酶升高，大于10倍的正常值上限值（Cappellini，2010）。肝轉氨酶變化通常是在接受DFX治療1個月內發生，或許會更晚點，尤其是接受高劑量治療的低鐵負荷病人。因此在開始治療前，應該進行丙氨酸轉氨酶水平（ALT）的仔細評估和治療首月每兩周監測一次，此后，建議每月監測一次丙氨酸轉氨酶水平。接受DFX治療的兒童病人肝功能異常率更高，這種情況下應停止螯合劑治療并嚴密監測丙氨酸轉氨酶水平，確保其恢復到正常。在這種情況下，可采取緩慢增加DFX劑量方案，DFX初始劑量為125mg，每2～3周增加一次，每周監測丙氨酸轉氨酶水平，保持其穩定。一項前瞻性試驗中報道，219例接受DFX治療至少3年的β-地貧病人出現了肝臟病理的改善（Deugnier，2011）。在研究結束時，82.6%的病人觀察到Ishak纖維化分級評分（變化為?1、0或1）的穩定或改善（變化為≤?2）。83%鐵過載的β-地貧病人接受DFX治療3年或3年以上的出現肝纖維化逆轉或肝纖維化無進展。

7.血液系統的影響

血液系統的不良反應，如血小板減少癥和粒細胞缺乏癥已被列入DFX被批準的產品信息中，迄今只報道了少數病例。在兩例病人中，由于DFX導致的血小板減少是全身遲發性超敏反應的一部分，并伴有皮疹，發熱，嗜酸性粒細胞增多，肝、腎功能損害（Wei，2011；Gutiérrez Macías，2010）。

8.關節病和生長發育障礙

暫時沒有在接受DFX治療病人身上發現關節病或生長發育障礙情況。對296例接受DFX治療和290例接受DFO治療的病人進行了為期1年的前瞻性隨機對照研究。研究發現其中有8例服用DFX病人出現了耳聾、神經性耳聾或聽覺減退等并發癥，而服用DFO病人，也有7例出現了類似情況。

9.眼睛和耳朵影響

DFX治療對眼睛和耳朵的影響都非常罕見，而且它們的意義暫不確定。但是，目前的藥物說明書建議每年進行一次聽覺和視力評估（Novartis，2013）。DFX核心臨床試驗中報道了早期晶狀體混濁病例，但發生率為0.3%，與DFO治療對照組沒有顯著差異（Cappellini，2006）。DFX治療中沒有提及之前DFO治療中的視網膜電圖影響，而且也沒有正式評估使用該電圖評估的頻率。早期研究中發現了可能的聽力影響，但尚未系統報道。一項研究指出12例病人中有3例出現了晶狀體混濁（Bloomfield，1978），其發生率是大規模臨床試驗中的80倍，其原因目前尚不清楚（Ford，2008）。

10.妊娠

在動物研究中已發現DFX具有致畸作用。然而，有一例報道稱一名38歲重型地中海貧血病人接受DFX治療期間意外懷孕并成功分娩一名健康男嬰（Anastasi，2011）。但是，目前建議地中海貧血病人計劃懷孕前至少3個月避免使用鐵螯合劑。

11.后市場營銷經驗

一些附加的不良反應已在DFX上市后有所報道［見（FDA2011）中6.2節處方信息的強調部分］。但是這些是從不確定數量人群中的自愿報道，所以它并不總能可靠地估計不良反應發生率或建立藥物暴露之間的因果關系。