四、鐵過(guò)載的治療

（一）鐵螯合療法目的

1.預(yù)防治療

螯合療法主要目的是維持輸血（鐵增加）與螯合作用（鐵排泄）之間的（鐵平衡），使體內(nèi)鐵一直處于安全水平。

2.補(bǔ)救治療

一旦體內(nèi)累積形成鐵負(fù)荷，輸血后排出的鐵就必須比積聚的鐵多，但是，除去儲(chǔ)存鐵的過(guò)程是緩慢和低效的，因?yàn)橹挥幸恍〔糠值捏w內(nèi)鐵可隨時(shí)用于螯合。一旦鐵沉積在某些組織里，其損傷是不可逆的。因此，預(yù)防優(yōu)于治療，螯合療法應(yīng)在鐵累積至中毒水平前開始。

3.緊急治療

一旦發(fā)生心衰，必須馬上采取行動(dòng)。通常需要調(diào)整治療方案或者強(qiáng)化治療。

4.治療劑量調(diào)整

劑量和治療方案需要根據(jù)情況變化來(lái)調(diào)整，可通過(guò)嚴(yán)密監(jiān)控體內(nèi)鐵及其分布來(lái)決定。如果沒有監(jiān)測(cè)鐵負(fù)荷趨勢(shì)（肝鐵及鐵蛋白）及鐵分布（心臟鐵及功能），病人存在以下兩種風(fēng)險(xiǎn)之一：①螯合減少而鐵毒性增加；②螯合過(guò)度而螯合劑毒性增加。考慮到以上的因素，治療的劑量必須定期調(diào)整。

5.治療的依從性

螯合劑必須定期服用才能有效發(fā)揮作用，因此，需要病人對(duì)螯合劑具有較好的依從性。間歇大劑量螯合導(dǎo)致負(fù)鐵平衡，但對(duì)不穩(wěn)定鐵不能提供持續(xù)的保護(hù)作用，且鐵螯合毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加。很多實(shí)際問題可導(dǎo)致病人依從性不強(qiáng)，如DFO輸液困難，對(duì)某種螯合劑不耐受或者心理／社會(huì)問題等。治療中心的重要角色之一就是監(jiān)督和鼓勵(lì)病人堅(jiān)持螯合療法，同時(shí)病人家人的支持也很重要。然而，鼓勵(lì)病人采取控制或“自我管理”往往是一個(gè)長(zhǎng)期有用的方法。

（二）螯合鐵的來(lái)源

體內(nèi)只有極少一部分鐵可在任何時(shí)候被螯合，這是因?yàn)轵翔F與更多低分子量“不穩(wěn)定”鐵而不是儲(chǔ)存鐵相互作用形成鐵蛋白或鐵血黃素。不穩(wěn)定的鐵不斷產(chǎn)生，使得螯合劑隨時(shí)存在時(shí)（螯合劑每天24小時(shí)都有），螯合的效率更高。24小時(shí)螯合也可能去除細(xì)胞內(nèi)有毒的不穩(wěn)定鐵池，對(duì)于逆轉(zhuǎn)心衰尤其重要。螯合鐵只有兩個(gè)來(lái)源：被巨噬細(xì)胞吞噬的破碎紅細(xì)胞（在健康成人每天約20mg）及細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存鐵蛋白的分解代謝。人體內(nèi)大多數(shù)儲(chǔ)存鐵位于肝細(xì)胞中，在這些細(xì)胞中鐵蛋白轉(zhuǎn)化較少（每幾天）。鐵在肝內(nèi)通過(guò)膽道系統(tǒng)排泄，或者轉(zhuǎn)化成等離子從尿液中排出。螯合鐵在糞便或者尿液中排泄的程度因螯合劑差異而不同。隨著DFO約有一半從尿液中排出而另一半通過(guò)糞便排出。DFX排泄主要是通過(guò)尿液而DFP排泄主要通過(guò)糞便。尿液通過(guò)DFO排泄的鐵螯合劑主要來(lái)自巨噬細(xì)胞吞噬的紅細(xì)胞，而通過(guò)DFP排泄的鐵螯合劑主要來(lái)自于巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞池。少量的儲(chǔ)存鐵也可沉積于內(nèi)分泌系統(tǒng)及心臟。與肝細(xì)胞不同，由于這些細(xì)胞不用鐵儲(chǔ)存和釋放，儲(chǔ)存鐵在溶酶體內(nèi)較少被轉(zhuǎn)化，細(xì)胞內(nèi)較低比例的鐵可隨時(shí)被螯合。因此，在這些組織內(nèi)去鐵比肝細(xì)胞通常需要更長(zhǎng)時(shí)間。

（三）螯合劑的化學(xué)特性和藥理機(jī)制

現(xiàn)在有三種鐵螯合劑可用于臨床。它們的鐵結(jié)合性能，吸收、消除和代謝途徑不同。在表3-5中進(jìn)行了總結(jié)。值得注意的是，這里大多數(shù)信息指的是螯合劑的原型配方。

表3-5　螯合劑的化學(xué)和藥理特性

1.化學(xué)特性

結(jié)合鐵的螯合劑分子的數(shù)量根據(jù)不同的螯合劑而不同。DFO以1:1的比例結(jié)合鐵，這使鐵螯合物非常穩(wěn)定，然而大分子不能從腸道被吸收。DFX以2:1（螯合劑:鐵）的比例結(jié)合鐵，分子量足夠小可用于口服。DFP穩(wěn)定性較小，與三價(jià)鐵結(jié)合，形成較不穩(wěn)定的鐵絡(luò)合物，在螯合劑濃度較低的情況下有較低的活性（低PM）。

2.藥理機(jī)制

鐵螯合復(fù)合物的清除模式見表3-5。如果不與鐵結(jié)合，游離鐵DFO在尿液和糞便中迅速清除（T_1/2），鐵復(fù)合物下清除比較慢。鐵游離DFP血漿半衰期很短，需要每天給藥3次。其在肝細(xì)胞內(nèi)鐵結(jié)合位點(diǎn)迅速被代謝。DFX的血漿半衰期較長(zhǎng)，通常只需每天給藥1次，并能提供不穩(wěn)定血漿鐵24清除率。不同螯合劑血藥濃度不同。DFO在晚上注射時(shí)很少超過(guò)10μm，而在白天游離鐵螯合劑水平幾乎可以忽略不計(jì)。DFP約在攝入后2小時(shí)波動(dòng)水平的高峰超過(guò)100μm，如果在白天給藥3次，那么在夜間水平可忽略不計(jì)（Aydinok，2012a；Limenta，2011）。DFX及其鐵絡(luò)合物在糞便中被清除（Nisbet-Brown，2003），約有10%的血漿DFX與鐵結(jié)合（Galanello，2003）。主要通過(guò)使鐵結(jié)合物葡萄糖醛酸化來(lái)代謝，小于10%通過(guò)細(xì)胞色素P450氧化代謝（Waldmeier，2010）。