二、鐵過載的毒性作用

（一）毒性機(jī)制

鐵是高活性的，在Fe³⁺和Fe²⁺兩種狀態(tài)間也非常容易轉(zhuǎn)換，在這個(gè)過程中會(huì)導(dǎo)致電子的增加和丟失以及產(chǎn)生有害的自由基（有不成對(duì)電子的原子或分子）。這些自由基可破壞細(xì)胞脂膜、細(xì)胞器和DNA，導(dǎo)致細(xì)胞死亡和纖維化。正常情況下，鐵通過跟其他分子如轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合可保持“安全狀態(tài)”，但如細(xì)胞和血漿中鐵含量超出了分子結(jié)合的能力時(shí)，則會(huì)對(duì)體內(nèi)產(chǎn)生危害，除非能接受螯合治療，否則細(xì)胞或血漿中的游離鐵會(huì)破壞身體組織甚至致命。游離鐵也增加感染（第七章）和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，圖3-1展示了鐵過載的毒性機(jī)制和影響。

圖3-1　鐵過載的致病機(jī)制和影響

重復(fù)多次輸血和長(zhǎng)期鐵吸收增加導(dǎo)致病人體內(nèi)鐵過載，游離鐵沒有附著于轉(zhuǎn)鐵蛋白、鐵蛋白和治療性鐵螯合劑上，會(huì)產(chǎn)生多種活性氧，多數(shù)為羥基自由基。以上發(fā)生于血漿內(nèi)不穩(wěn)定的鐵被攝取并被轉(zhuǎn)換成儲(chǔ)存鐵（鐵蛋白和血鐵黃素）累積的細(xì)胞中?；钚匝鯐?huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、細(xì)胞器和DNA破壞和凋亡等細(xì)胞異常調(diào)節(jié)，增加了腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，例如肝癌。不穩(wěn)定的鐵還可被微生物用來結(jié)合轉(zhuǎn)鐵蛋白和鐵蛋白，從而增加感染的風(fēng)險(xiǎn)（Porter，2014）。

（二）輸血后鐵過載的分布及影響

體內(nèi)如無鐵過載，鐵進(jìn)入細(xì)胞主要依賴于轉(zhuǎn)鐵蛋白和其受體的相互作用，上述反應(yīng)主要發(fā)生在前體紅細(xì)胞、肝細(xì)胞和分化細(xì)胞內(nèi)。體內(nèi)鐵過載時(shí)，一旦轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和，游離鐵存在于血漿內(nèi)（血漿中沒有轉(zhuǎn)鐵蛋白及非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵NTBI）。非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的分布與轉(zhuǎn)鐵蛋白鐵不同，有學(xué)者認(rèn)為這涉及不同的鈣離子通道。輸血后鐵過載中所導(dǎo)致器官損害的鐵多是由于對(duì)這類鐵的攝取造成的。組織通過對(duì)非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的攝取減輕體內(nèi)鐵負(fù)荷，例如骨骼肌等，在心肌、內(nèi)分泌組織和肝細(xì)胞等對(duì)非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的攝取速率非常快。這些鐵以鐵蛋白或血鐵黃素等形式儲(chǔ)存，通過磁共振可見。如果沒有螯合作用，心肌鐵過載可導(dǎo)致原發(fā)性心肌病病人在10～20歲時(shí)發(fā)生心力衰竭，鐵過載也會(huì)損壞垂體，導(dǎo)致性腺功能減退、生長(zhǎng)遲緩和青春期延遲等，也可出現(xiàn)內(nèi)分泌合并癥，比如糖尿病、甲狀腺功能減退和甲狀旁腺功能減退，肝臟疾病如肝纖維化甚至肝硬化和肝細(xì)胞癌，尤其伴慢性肝炎，是非常嚴(yán)重的合并癥（第五章）。

正常人體中每天有20mg左右的鐵在傳遞，在不依賴輸血的地中海貧血病人體內(nèi)鐵的傳遞中會(huì)增加數(shù)倍，但可通過高灌注進(jìn)行控制。當(dāng)體內(nèi)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和時(shí)（正常時(shí)大概30%飽和度）即產(chǎn)生非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和的情況主要發(fā)生于巨噬細(xì)胞系統(tǒng)出現(xiàn)鐵負(fù)荷，或者是過度輸血病人轉(zhuǎn)鐵蛋白鐵清除力下降時(shí)。攝入并儲(chǔ)存非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的器官在圖3-2的左邊部分展示，超過80%都是在肝細(xì)胞中代謝的。盡管多種少量的鐵被其他組織攝入（虛線展示），但仍然可能發(fā)生嚴(yán)重的、不可逆的鐵相關(guān)損傷。①紅細(xì)胞分解代謝后阻止巨噬細(xì)胞鐵的釋放通過螯合治療的鐵的排泄；②肝細(xì)胞中通過鐵蛋白機(jī)制的鐵的釋放，這兩篇中主要介紹了螯合治療中鐵的排泄。

圖3-2　鐵攝入及轉(zhuǎn)運(yùn)的主要路線（通過右邊部分的實(shí)心黑箭頭展示）

三、鐵過載的檢測(cè)

鐵過載的檢測(cè)對(duì)于確定鐵螯合治療的效果和調(diào)整方案進(jìn)行個(gè)體治療尤為重要。對(duì)于所有病人，仍然有一些鐵過載的檢測(cè)的總原則。

（一）血清鐵蛋白的檢測(cè)

1.目的

血清鐵蛋白與體內(nèi)鐵儲(chǔ)存相關(guān)，相對(duì)容易重復(fù)測(cè)定且花費(fèi)小，結(jié)果容易判斷。血清鐵蛋白降低是體內(nèi)鐵缺乏的證據(jù)，但沒有降低不代表體內(nèi)不缺乏鐵。血清鐵蛋白增加暗示鐵負(fù)荷增加，但也有可能是機(jī)體炎癥或組織損傷所致，所以，在理解解釋結(jié)果變化時(shí)，應(yīng)該結(jié)合臨床表現(xiàn)進(jìn)行評(píng)估。在技術(shù)手冊(cè)中提到長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)血清鐵蛋白，對(duì)監(jiān)測(cè)合并癥的風(fēng)險(xiǎn)有良好的指導(dǎo)作用。多項(xiàng)研究闡明了控制血清鐵蛋白和預(yù)后存在相關(guān)性（Borgna-Pignatti，2004；Davis，2004；Gabutti，1996；Olivieri，1994），研究認(rèn)為至少2/3病例長(zhǎng)達(dá)十年或以上，將血清鐵蛋白控制在2500μg/L以下水平（用去鐵胺，DFO），在降低心臟疾病及死亡率上有顯著意義（Olivieri，1994）。大樣本觀察發(fā)現(xiàn)，維持血清鐵蛋白在1000μg/L水平會(huì)有更好的臨床結(jié)局（Borgna-Pignatti，2004）（表3-2）。

表3-2　使用血清鐵蛋白監(jiān)測(cè)螯合治療

2.局限性

大多數(shù)情況下，血清鐵蛋白試驗(yàn)主要是用于檢測(cè)體內(nèi)鐵缺乏，由于該實(shí)驗(yàn)檢測(cè)值波動(dòng)很大，檢測(cè)值較高時(shí)，應(yīng)將樣本稀釋再進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)值讀數(shù)應(yīng)該在檢測(cè)試劑盒劃定的線性范圍內(nèi)方為有效，值得注意的是，血清蛋白的測(cè)定值并不能總是精確反映體內(nèi)鐵的含量及趨勢(shì)變化。技術(shù)手冊(cè)指出體內(nèi)儲(chǔ)存鐵含量的變化只占血清鐵蛋白含量的57%（Brittenham，1993）。其余血清鐵蛋白變化部分因炎癥而增加，另外肝內(nèi)巨噬細(xì)胞（庫(kù)普弗細(xì)胞）和肝細(xì)胞中鐵的分布對(duì)血清鐵蛋白的含量有主要影響，血清鐵蛋白的突然增加提示要檢查肝炎、其他感染或者炎癥等情況。

使用螯合劑后，血清鐵蛋白未下降并不一定證明該病人對(duì)螯合治療無反應(yīng)，如前所述，可能是因?yàn)檠装Y增加了血清鐵蛋白，或者因?yàn)轶w內(nèi)鐵含量和血清鐵蛋白并非總是呈線性關(guān)系，尤其是在體內(nèi)存在炎癥和組織損傷的情況下（Adamkiewicz，2009），體內(nèi)鐵含量的變化可以發(fā)生在鐵蛋白變化之前，并從一個(gè)高起點(diǎn)值（例如肝臟鐵濃度﹥ 30mg/g干重）開始下降。當(dāng)血清鐵蛋白的值﹤3000μg/L時(shí)，主要是受巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的儲(chǔ)存鐵影響；反之，血清鐵蛋白的值﹥ 3000μg/L，主要是因?yàn)楦渭?xì)胞中出現(xiàn)了鐵蛋白滲出（Davis，2004；Worwood，1980），臨床需要每天觀察并記錄上面提到的各種相關(guān)情況的變化，檢測(cè)血清鐵蛋白值的變化。血清鐵蛋白的變化和體內(nèi)儲(chǔ)存鐵變化的關(guān)系取決于使用的螯合劑（Ang，2010）和螯合治療的療程的不同（Fischer，2003）。

（二）肝臟鐵濃度

1.目的

肝臟鐵濃度與肝臟及肝外損害相關(guān)，正常肝臟鐵濃度值超過1.8mg/g干重，超過7mg/g干重可見于沒有明顯顯性異常的非地中海貧血人群。持續(xù)高濃度（超過15～20mg/g干重）與肝臟功能惡化有關(guān)，如肝纖維化進(jìn)展（Angelucci，1997）或肝功能異常等（Jensen，2003）。如果沒有預(yù)先進(jìn)行鐵螯合劑治療，心肌鐵負(fù)荷風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著輸血量增多導(dǎo)致鐵過載而增加（Jensen，2003；Buja，1971）。然而，肝臟鐵濃度和肝外鐵的關(guān)系因螯合治療而變得復(fù)雜，鐵最初在肝臟沉積，隨后在心臟，但在螯合治療后，鐵從肝臟清除速率較心臟快（Noetzli，2008；Anderson，2004），從而導(dǎo)致接受螯合治療的同時(shí)，一方面，肝臟鐵高濃度增加了心臟鐵超負(fù)荷的風(fēng)險(xiǎn)，測(cè)量肝臟鐵濃度不能預(yù)測(cè)心肌鐵是否過載并作為確定心臟風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)；另一方面，在肝臟鐵濃度得到很好控制的情況下，在部分病人中仍能發(fā)現(xiàn)心肌鐵過載。

在目前治療中，體內(nèi)鐵增加還是降低了？

肝臟鐵濃度是體內(nèi)鐵負(fù)荷最可靠的指標(biāo)，依據(jù)下面的公式：總的體內(nèi)儲(chǔ)存鐵（mg/kg體重）=肝臟鐵濃度（mg/g干重）× 10.6（Angelucci，2000）。連續(xù)肝臟鐵濃度的測(cè)定是確定體內(nèi)鐵隨時(shí)間變化的最好方式。盡管血清鐵蛋白的測(cè)定很簡(jiǎn)單、成本不高，且可以頻繁測(cè)定，但當(dāng)病人的血清鐵蛋白水平偏離期待趨勢(shì)時(shí)，如可疑合并有肝炎、使用螯合治療有變化或不確定的反應(yīng)時(shí)，應(yīng)該考慮測(cè)定肝臟鐵濃度，通過這種方法可以降低螯合治療不足或過量的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)檠彖F蛋白和鐵平衡的關(guān)系不確定，當(dāng)應(yīng)用新的螯合治療時(shí)測(cè)定肝臟鐵濃度可能更有用。當(dāng)血清鐵蛋白處于高水平（﹥ 4000μg/L）時(shí)，與肝臟鐵濃度不呈線性關(guān)系。在開始治療的6～12個(gè)月間，病人的肝臟鐵濃度可表現(xiàn)出下降（消極鐵平衡），而血清鐵蛋白沒有明確的變化趨勢(shì)；在數(shù)月后，當(dāng)血清鐵蛋白開始下降時(shí)，肝臟鐵濃度的變化能鑒別目前治療是否充分或需要調(diào)整（增加頻率或力度、增加劑量或改變方案）。

2.測(cè)量肝臟鐵濃度的方法

最初測(cè)定肝臟鐵濃度的方法是通過肝組織活檢（新鮮、固定或石蠟包埋后脫蠟）（表3-3）。組織活檢為侵入性，需有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師操作，可減少并發(fā)癥（Angelucci，1997）。但是，當(dāng)樣本大小不足（4mg干重或2.5cm長(zhǎng)）或鐵分布不均，尤其是有肝硬化的時(shí)候（Villeneuve，1996），可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)誤差。組織活檢能可靠評(píng)估肝組織情況，這是非侵入性方法達(dá)不到的。試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)并不重要，因?yàn)椴煌膶?shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)不同，例如干濕重的比率等，也就意味著不同實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果是不相等的。

表3-3　肝臟鐵濃度MRI和組織活檢的原理和優(yōu)缺點(diǎn)

超導(dǎo)量子干涉儀的特性決定了肝臟的順磁性與肝臟鐵濃度成正比（Brittenham，1993）。目前該技術(shù)需要用到液態(tài)氦，液態(tài)氦價(jià)格昂貴。此外，超導(dǎo)量子干涉儀需要在遠(yuǎn)離順磁力的環(huán)境中運(yùn)行（比如升降機(jī)、汽車），要求嚴(yán)苛，難以實(shí)現(xiàn)，鑒于上述原因，超導(dǎo)量子干涉儀不太可能被普遍采用，且并非所有的超導(dǎo)量子干涉儀的設(shè)置會(huì)采用一致的標(biāo)準(zhǔn)。因此，當(dāng)我們比較來自不同中心的結(jié)果時(shí)，除非有關(guān)的機(jī)器已經(jīng)交叉驗(yàn)證，否則必須謹(jǐn)慎地解釋結(jié)果。

磁共振成為目前測(cè)定肝臟鐵濃度最廣泛使用的方法。首個(gè)通過對(duì)比肝臟或心臟與骨骼肌信號(hào)的技術(shù)，盡管不會(huì)導(dǎo)致鐵沉積（Jensen，1994），但是由于被其他更好的方法取代，所以當(dāng)前并未廣泛采用。目前所采用的MRI技術(shù)的基本原理是當(dāng)射頻磁場(chǎng)脈沖施加于組織（例如肝或心肌），質(zhì)子消耗能量，改變自旋方向，最后放松返回其原來的狀態(tài)。通過自旋回波，脈沖后的原子核需要時(shí)間放松回到原來狀態(tài)所消耗的時(shí)間稱為“弛豫時(shí)間”，“弛豫時(shí)間”在縱向平面T₁和橫向平面T₂的值表示為弛豫率：R₁速率（與1/T₁相同）和R₂速率（與1/T₂相同）。該原理的變型是梯度回波技術(shù)，通過對(duì)用于自旋回波的射頻脈沖施加一個(gè)強(qiáng)梯度磁場(chǎng)來實(shí)現(xiàn)。這比自旋回波技術(shù)更依賴于多個(gè)回波在較短的采集時(shí)間周期比。較短的采集可提高靈敏度，并且可以被T₂（毫秒）測(cè)量，其中1/T₂^* = 1/T₂ + 1/T₂^’，T₂是組織松弛時(shí)間，T₂^’是組織的磁性不均勻性。重要的一點(diǎn)是，組織鐵濃度并非與T₂^*或T₂成線性相關(guān)，而是與1/T₂^*或1/T₂（R₂^*或R₂）成線性相關(guān)。梯度和自旋回波技術(shù)都已應(yīng)用于臨床。T₂^*（或R₂^*）可以用一個(gè)屏氣來實(shí)現(xiàn)，而T₂或R₂需要一點(diǎn)時(shí)間來采集數(shù)據(jù)。適宜的MRI掃描儀廠家有：西門子（德國(guó)埃爾蘭根）、通用電器醫(yī)療保健（密爾沃基，WI，USA）和飛利浦醫(yī)療保健等。以上掃描儀得到的磁場(chǎng)的強(qiáng)度單位為特斯拉（T）。大多數(shù)的成像可由1.5T機(jī)來完成，而3T機(jī)可提供更好信噪比的信號(hào)。然而，3T機(jī)具有更大的敏感性假象，最大可檢測(cè)鐵電平也被減半（對(duì)很多病人來說過低）（Wood，2008；Storey，2007）。目前只有1.5T機(jī)基于標(biāo)準(zhǔn)化的驗(yàn)證程序有可靠的精確度和準(zhǔn)確度，并獲得廣泛應(yīng)用。具備這些軟件的MRI儀器里包含有肝包（包括標(biāo)準(zhǔn)序列和數(shù)據(jù)分析）。肝臟鐵濃度專業(yè)分析軟件也可單獨(dú)購(gòu)買。

值得注意的是，不同MRI技術(shù)并不能等同，至少目前其校正和實(shí)踐的方式各有差異。首個(gè)被廣泛使用的技術(shù)是T₂^*技術(shù)（Anderson，2001），肝活檢可采用該方法，但由于回聲時(shí)間長(zhǎng)（TE 2.2～20.1毫秒）及多屏氣的采集等因素，加上各類機(jī)型標(biāo)準(zhǔn)不一，且估值為肝臟鐵濃度的1/2，因此，該方法會(huì)低估肝臟的鐵濃度（Garbowski，2009）?；赗₂的Ferriscan技術(shù)似乎具有可接受的線性度，其重復(fù)性達(dá)到約30mg/g干重肝臟鐵濃度值（St Pierre，2005），并以﹥ 85%的平均靈敏度和﹥ 92%最高特異性為15mg/g干重的肝臟鐵濃度在歐盟和美國(guó)注冊(cè)。對(duì)于Ferriscan校準(zhǔn)，MRI機(jī)器必須使用本公司提供的幻影軟件，而采集的數(shù)據(jù)通過網(wǎng)絡(luò)由專用Ferriscan軟件分析（payment per scan analyzed），這個(gè)技術(shù)最大的優(yōu)點(diǎn)是，它不需要特別訓(xùn)練，只要該中心有最新的MRI機(jī)器即可（見表3-3）。

（三）心肌鐵估算：T₂^*和其他工具

心臟磁共振成像的物理原理與肝臟相同（見上面），并且面臨的額外挑戰(zhàn)是測(cè)量物心肌的移動(dòng)性。T₂^*（或R₂^*）技術(shù)比T₂或R₂具有優(yōu)勢(shì)，需要的采集時(shí)間較短，可在一個(gè)屏氣之內(nèi)完成（Kirk，2010）。心肌MRI T₂的效果最初是建立在左心室射血分?jǐn)?shù)降低的病人縮短T₂^*值﹤20毫秒的基礎(chǔ)上（Anderson，2001）。最近生化測(cè)定心肌鐵含量和心肌T₂^*的關(guān)系已經(jīng)通過尸檢心肌材料證實(shí)（Carpenter，2011）。嚴(yán)重心功能衰竭的10例病人死后平均心肌鐵為5.98mg/g干重（3.2～9.5mg/g），該水平在肝臟中不被視為有害。心肌鐵濃度（MIC）與T₂^*的關(guān)系：MIC（mg/g干重）= 45x（T₂^*ms）^ ? 1.22（Kirk，2009b）。小于10毫秒時(shí)，這些非線性關(guān)系的mT^*變化不大，表明MIC變化相對(duì)較大。T₂^*值小于10毫秒時(shí)會(huì)增加心率衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，在接下來的12個(gè)月內(nèi)發(fā)生心衰的幾率增加了160倍（Kirk，2009b）。當(dāng)T₂在8～10毫秒，6～8毫秒和小于6毫秒時(shí)，未來12個(gè)月里病人發(fā)生心力衰竭的比例分別為18%、31%和52%。這些風(fēng)險(xiǎn)來自病人的螯合療法，在定期服用螯合劑病人腦卒中風(fēng)險(xiǎn)可能較低。例如，在最近的一項(xiàng)前瞻性研究中，重癥心肌鐵負(fù)荷（T₂^*值小于10毫秒）的病人同時(shí)服用地拉羅司（DFX）和去鐵胺（DFO）聯(lián)合治療2年，無一例發(fā)生心臟衰竭（Ayidinok，2014）。

在已經(jīng)過驗(yàn)證T₂^*方法的中心，T₂^*值對(duì)確定患LVEF高風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)有一定價(jià)值，從而在發(fā)生心衰之前進(jìn)行有針對(duì)性的強(qiáng)化治療。最近一個(gè)報(bào)告支持了T₂^*檢測(cè)的價(jià)值，該報(bào)告中一組MT病人使用T₂^*連續(xù)檢測(cè)10年，其中鐵介導(dǎo)的心肌病不再是死亡的主要原因，在過去的10年里，T₂﹤20毫秒病人的比例從60%下降到1%（Thomas，2010），替代因素，如提高螯合物也可能與這個(gè)結(jié)果有關(guān)?，F(xiàn)已在國(guó)際上建立了T₂^*監(jiān)測(cè)和驗(yàn)證機(jī)制（Kirk，2010），并且作為推薦為多次輸血病人每年監(jiān)測(cè)心肌鐵負(fù)載風(fēng)險(xiǎn)的一部分。非常重要的是，在指定的中心進(jìn)行測(cè)量的方法必須進(jìn)行獨(dú)立驗(yàn)證和校準(zhǔn)，否則，可能不利于對(duì)心臟衰竭預(yù)后評(píng)估。表3-4總結(jié)了使用MRIT₂^*檢測(cè)鐵超負(fù)荷的優(yōu)缺點(diǎn)。

表3-4　MRI T ₂ ^*方法評(píng)估心肌鐵

（四）心臟功能

LVEF連續(xù)監(jiān)測(cè)可鑒定可能發(fā)生心衰的高風(fēng)險(xiǎn)病人（Davis，2004；Davis，2001），當(dāng)LVEF低于參考值時(shí)，平均3～5年內(nèi)發(fā)生心衰和死亡的風(fēng)險(xiǎn)可增加35倍，可采用螯合療法。這種方法需要重復(fù)測(cè)定射血分?jǐn)?shù)（如MUGA或MRI），采用超聲心動(dòng)圖進(jìn)行評(píng)估需過于依賴操作者的技術(shù)，因此，在射血分?jǐn)?shù)降低之前，我們需要明確病人處于高風(fēng)險(xiǎn)，心肌MRI T₂^*檢查能做到這一點(diǎn)，并有預(yù)測(cè)功能（見上文本章第（三）節(jié)心肌鐵估算：T₂^*和其他工具），然而，只有T₂^*的子集的值在10～20毫秒之間或者T₂^*小于10毫秒時(shí)才能說明心臟功能異常。射血分?jǐn)?shù)的連續(xù)監(jiān)測(cè)可識(shí)別哪個(gè)病人的左心室功能發(fā)生代償處于高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，需要非常密集的螯合療法，見下文。

（五）其他器官功能和鐵介導(dǎo)損傷監(jiān)測(cè)

器官功能作為鐵過載損傷的標(biāo)志監(jiān)測(cè)將在其他章節(jié)充分討論。一般來說，當(dāng)確診糖尿病、甲狀腺功能減退、性腺功能增強(qiáng)或減退（HH）時(shí)，已經(jīng)有了不可逆損傷，焦點(diǎn)則變成激素替代，這些都是后期影響，而螯合療法則是為了防止以上損傷。鐵過載的病人必須監(jiān)測(cè)性腺功能是否發(fā)生增強(qiáng)或低下（生長(zhǎng)和性腺發(fā)育及HH的生化標(biāo)志物）、是否患有糖尿病（每年OGTT）和甲狀腺功能減退及亢進(jìn)等。最新的方法是把MRI作為檢測(cè)內(nèi)分泌系統(tǒng)鐵介導(dǎo)破壞風(fēng)險(xiǎn)的手段。早期研究表明，MRI表現(xiàn)（垂體損耗量）和垂體損傷生化標(biāo)志物之間有密切關(guān)系（Chatterjee，1998）。隨著MRI技術(shù)的進(jìn)步，也可評(píng)估其他內(nèi)分泌器官（Wood，2007）。另外，心臟鐵沉積和內(nèi)分泌組織的鐵沉積之間具有密切相關(guān)性，如垂體和胰腺（Noetzli，2009；Au，2008）。該結(jié)果支持心臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)NTBI吸收機(jī)制的通路相同，一旦鐵從肝臟溢出，心臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)共同承擔(dān)臨床風(fēng)險(xiǎn)。

（六）24小時(shí)尿鐵估算

尿鐵排泄量的測(cè)量用于評(píng)估去鐵胺（50%經(jīng)尿排出）及去鐵酮（80%經(jīng)尿排出）的去鐵效果（Pippard，1982），但不能評(píng)估地拉羅司治療的效果，因?yàn)槠鋷缀跛械蔫F都由糞便排泄。尿鐵也被用于與含有去鐵酮（DFP）組合和單一治療的效果比較（Aydinok，2012a；Mourad，2003）。每天鐵排泄的固有變異性需重復(fù)測(cè)定，但并非常規(guī)監(jiān)測(cè)手段。

（七）等離子非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的鐵和不穩(wěn)定血漿鐵

離子鐵，即未結(jié)合到轉(zhuǎn)鐵蛋白的鐵離子（NTBI）被認(rèn)為是鐵分布到肝及重型地中海貧血病人肝外鐵超負(fù)荷的主要途徑，NTBI水平可能與這些組織損傷的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。該指標(biāo)可通過直接使用螯合捕獲方法直接估算NTBI，接著通過HPLC（Singh，1990）或者比色分析（Gosriwatana，1999），或者間接地通過不穩(wěn)定物種氧化，例如在不穩(wěn)定血漿鐵中測(cè)試（Zanninelli，2009；Cabantchik，2005）。LPI測(cè)定法一個(gè)潛在的優(yōu)點(diǎn)是它能在血漿中測(cè)量鐵螯合劑（Zanninelli，2009）。雖然有些調(diào)查發(fā)現(xiàn)NTBI（Piga，2009）和LPI（Wood，2011）的心臟鐵和螯合物的標(biāo)志物有松動(dòng)，但迄今為止還沒有足夠準(zhǔn)確的測(cè)量方法被推薦在臨床上用于預(yù)測(cè)心臟風(fēng)險(xiǎn)。部分原因可能是因?yàn)镹TBI和LPI非常不穩(wěn)定，在鐵螯合劑被清除后（Zanninelli，2009）迅速回復(fù)甚至上升（Porter，1996）。雖然NTBI松散與鐵過載有關(guān)，它同時(shí)也受其他因素影響，如無效生成的紅細(xì)胞，輸液周期的相位，輸血（Porter，2011）增加了解釋的復(fù)雜性（Hod，2010）。同時(shí)，我們并不清楚何種方法評(píng)估心肌攝取鐵最有效。因此，雖然NTBI或LPI的測(cè)量已經(jīng)被證明是一種用于評(píng)估按合計(jì)與血漿鐵池交互的有用工具，但它作為常規(guī)治療或預(yù)后的指導(dǎo)價(jià)值還未完全明確。