六、α-地中海貧血

α-地中海貧血（簡稱：α-地貧）是遺傳性疾病，其特征是α珠蛋白鏈的生成減少或抑制。人類α珠蛋白基因位于16號染色體短臂的端粒末端。通常，α-地貧是因為一個或兩個α珠蛋白基因的大片段DNA的缺失而導致。

（一）靜止型攜帶者

單個α珠蛋白基因的缺失或者α⁺-地貧都會導致靜止型α-地貧。單個α珠蛋白基因缺失型雜合子不會導致貧血，可以生成正常的紅細胞。兩種主要類型的α⁺-地貧（3.7kb和4.2kb）是在太平洋地區乃至全球最常見的α-地貧類型。

（二）α-地貧特征

兩個缺失型α基因（在相同的染色體上兩個相連的α基因同時缺失）或者是α0-（--/αα）或者是（-α/-α），病人表現為輕度的小細胞低色素性貧血，MCV通常低于80fl，而MCH低于27pg。

（三）不太常見的類型

在α基因上由單個或多個核苷酸缺失引起的突變，或非缺失型α-地貧（αTα或ααT），該類突變發生的地區分布主要是地中海國家到東南亞地區以及中國等。部分非缺失引起的突變也會產生異常血紅蛋白類型，例如：Hb CS、Hb PS。這些α珠蛋白的變異是由α珠蛋白的終止密碼子突變引起的，其導致α珠蛋白鏈上出現了31個額外的氨基酸殘基（無效合成）。部分非缺失型引起的α-地貧雜合子會表現為臨界性MCV、MCH的檢測值，因該類型不能通過檢測紅細胞相關指標來識別，因而不能進行地中海貧血的預防和控制。

（四）HbH疾病

3個α珠蛋白基因的缺失或者突變會導致HbH疾病，例如：缺失型（--/-α）、非缺失型（--/αTα、--/ααT）。這一類型疾病的特征是：中度貧血、脾大、氧化劑藥物及感染引發的急性溶血等。總的來說，非缺失型HbH病人臨床癥狀會比缺失型HbH病人更嚴重。例如：Hb CS與--/αα的共同遺傳會導致嚴重的HbH疾病，這一類病人中需要經常輸血和脾切除的比率超過20%。大多數HbH病病人可以按照NTDT指南來進行管理。

（五）罕見的類型

有一些HbH病人有特定的非缺失型突變，例如：Hb Pak Num Po（ααPNP）、Hb QuongSze（αQZα）、Hb Adana（αCD59α）。這些病人有嚴重的表型，類似于重型α-地貧，例如：早期出現的貧血（出生時或在出生6個月內）、嚴重的貧血（Hb﹤5g/dl）、巨脾甚至胎兒或新生兒死亡等。由于部分病人在子宮內就出現了嚴重的貧血和水腫改變，因此也被稱為輸血依賴性HbH病或者HbH水腫胎。

（六）HbBart水腫胎

HbBart水腫是α-地貧中最嚴重的臨床表型，大部分是因為病人4個α基因同時缺失，表現為嚴重的胎兒水腫，常常胎死宮內。此外，也會引發嚴重的母體并發癥，包括：子癇前期、產前出血、難產等。在同一條染色體上“cis”位置α基因的缺失（α⁰-地貧，--/）在東南亞國家、中國和遠東地區很常見，但這種類型在地中海地區少見，在非洲幾乎沒有。該分布的差異提示HbBart水腫胎綜合征和Hb H疾病存在區域性特征。胎兒階段無α珠蛋白生成會導致無α珠蛋白鏈的四聚體的形成，引發HbBart水腫。目前，經過采用最新的胎兒藥物結合宮內輸血的治療，部分HbBart胎兒可以在宮內存活，因此，幸存的HbBart胎兒已越來越多。但是，這些患兒需要終生輸血治療。所以HbBart、HbH水腫胎或者輸血依賴性Hb H疾病都應該按照TDT指南來治療。

（七）病理生理學基礎

α珠蛋白合成減少導致HbA（α2β2）的減少，導致正常結構的血紅蛋白合成的減少，相對過量的β珠蛋白會形成β4蛋白四聚體，該四聚體通常不穩定，黏附到紅細胞膜表面導致紅細胞膜的氧化損傷，縮短紅細胞的壽命。β4蛋白四聚體可以通過血紅蛋白分析來檢測，類似于HbH。這類病人在急性發熱性疾病中HbH含量會增加。在非缺失型α-地貧中，如果合并β珠蛋白的基因突變（例如HbCS），這些變異蛋白可以直接加入細胞膜表面，產生活性氧。因此，這類非缺失型HbH病人的癥狀通常比缺失型HbH病人更嚴重。

（八）血液學診斷

與β-地貧綜合征類似，HbH病人表現為小細胞低色素性貧血，血紅蛋白水平在4～13g/dl左右，血細胞形態學分析可以觀察到多染細胞和網狀細胞增多的現象，在急性感染期或溶血性危象時這些細胞會急劇增加。在表型癥狀嚴重的類型中（如HbBart水腫胎和嚴重的非缺失型HbH疾病），常見成核的和嗜堿性點彩陽性的紅細胞。通過外周血涂片活體染色（甲酚藍）檢測HbH包涵體是判斷HbH疾病的特征性鑒別方法。

（九）定性和定量的血紅蛋白分析

針對α-地貧綜合征，可采用電泳法檢測HbH（β₄）和Bart（β₄）中快速移動的血紅蛋白種類。HbH水平變異程度可從﹤1%到高達40%（通常是10%～15%），該蛋白分布的差異與檢測方法的敏感性、實驗室人員的技術、實驗器材和血液樣本的質量等都有關。HbH的檢測不能單純依靠液相色譜法平臺，還需利用血紅蛋白種類的特定保留時間（RT）來進行人工判斷。由于可利用的α珠蛋白鏈減少，HbA₂（α₂δ₂）的量也下降，在非缺失型HbH疾病的病人中，特別是HbH/HbCS，微量（1%～4%）的HbCS變異也能被檢測到。

（十）分子診斷

與β-地貧類似，普通的α-地貧基因突變通過聚合酶鏈反應（PCR）檢測。因大部分的α-地貧是由基因缺失引起，所以常使用GAP-PCR技術擴增缺失的基因片段。對于非缺失型突變最常用的方法是逆向斑點雜交分析、酶消化后的引物特異性擴增或PCR。普通PCR不能檢測出突變的病人，需要對α₁和α₂珠蛋白基因進行測序。對于罕見的或者未知的突變，可使用多重連接探針擴增（MLPA）技術，該技術已經完全取代了傳統使用southern blot來檢測染色體的方法，而且可信度高、靈敏度好，不需要放射性探測。

因為幾乎所有前面提到的地中海貧血都表現為小細胞低色素，所以，對于地中海貧血的診斷應該考慮到所有的異常紅細胞特征。但是需要與常見的缺鐵性貧血進行鑒別。

小細胞低色素性貧血以及進一步的地中海貧血綜合征的診斷流程總結如圖1-4～圖1-6。

圖1-4　小細胞低色素病人的診斷方法

圖1-5　地中海貧血和血紅蛋白病的診斷方法

圖1-6　地中海貧血綜合征中常見的血紅蛋白特征和血液學特點

A：地中海貧血病人的外周血涂片提示顯著性的小細胞低色素（不均性細胞異形，靶型紅細胞和多色性）；B：F細胞染色檢測在β-地貧中陽性；C：α-地貧中可見HbH包涵體陽性，液相色譜法可顯示重型β-地貧的血紅蛋白譜（D）、HbE/β地貧（E）和HbH疾病（F）