研究證實，血友病患者關節內反復出血會導致嚴重的關節破壞。很多作者報道了慢性關節積血狀態下滑膜和軟骨改變，但此狀態下發生的關節早期改變尚不清楚。關節積血的短期效應或直接表現為疼痛、腫脹、皮溫升高和肌肉痙攣，而反復關節內出血會引起關節破壞并最終導致關節畸形。關節內出血和關節損傷之間的延遲，使得很難明確血友病性關節病的確切發病機制。

很多關節疾病，如退變性的骨關節炎、炎癥介導的類風濕關節炎、出血引起的血友病性關節病均可導致軟骨破壞和滑膜組織的改變。一些介質被認為參與了上述改變，例如酶、細胞因子、氧化代謝產物和鐵。

目前主要基于體外研究和臨床試驗，認為滑膜分解代謝活躍是因為過多的與血液成分接觸，繼而引發軟骨破壞。最新研究顯示，鐵會誘導細胞增生相關基因的表達。磁共振顯像顯示滑膜組織中有鐵沉積，這可反映血友病性關節病的嚴重程度。其他研究顯示，關節軟骨接觸血液后會出現軟骨細胞活性和軟骨基質完整性的改變。然而以上觀點僅來源于有限的研究，目前對血友病性關節病的軟骨損害機制知之甚少，可能其確切的病理生理機制是多種因素導致的，包括退變性軟骨介導和炎性滑膜介導等雙重作用。

血液反復滲至關節腔內是導致滑膜和軟骨改變的主要因素，滑膜改變被認為早于軟骨改變。持續關節內出血時，來源于紅細胞的鐵逐漸聚積于關節腔內，此時滑膜巨噬細胞無法及時清除，后者被認為是滑膜炎癥的誘發因素。滑膜炎癥最終會導致關節損傷，一般在初次出血發作的幾年后較為明顯。滑膜改變的一個重要特征是滑膜鐵（含鐵血黃素）沉積。關節積血實驗模型導致的滑膜改變與人類血友病患者中所見相似。含鐵血黃素沉積被認為會引發滑膜細胞肥大（形成絨毛）和滑膜下層新生血管形成、血管分布增多。含鐵血黃素沉積還會引起滑膜組織淋巴細胞浸潤，但此時看不到類風濕關節炎滑膜組織中的淋巴細胞濾泡。與炎性關節炎如類風濕關節炎相比，此時的炎癥改變程度較輕。反復關節內出血導致的滑膜組織鐵沉積也見于一些其他關節疾病，如色素沉著絨毛結節性滑膜炎、滑膜血管瘤和含鐵血黃素性滑膜炎等。這些疾病均會導致類似于血友病性關節病的關節破壞，提示滑膜組織中鐵沉積在血液導致軟骨破壞的發病機制中確實扮演了重要的角色。鐵作為血紅蛋白的降解產物，其聚積可直接刺激滑膜細胞增生并引起炎癥細胞的浸潤，后者隨之產生可導致關節軟骨破壞的基質金屬蛋白酶和細胞因子活化并釋放。

通過觀察血友病患者膝關節手術的滑膜可以發現，所有患者的滑膜組織在靠近正常外觀處均可見含鐵血黃素沉積樣改變，這一發現為分析滑膜組織鐵沉積的影響提供了一個模型。這種外觀不僅與組織學的鐵沉積，還與組織的炎癥和分解代謝活性相符。這一結果顯示滑膜組織局限性鐵沉積與促炎癥細胞因子的產生和抑制人軟骨基質形成的能力相關。這一發現支持鐵在引起滑膜改變和產生對關節軟骨有害的分解代謝介質中起主要作用的假說。這一假說認為鐵可能是通過誘導與滑膜細胞增生及細胞因子合成相關的基因表達而發揮作用的。體外實驗中，鐵以劑量依賴的方式增加原癌基因c-myc的表達和人滑膜細胞的增生。滑膜增生可以使用神經酰胺阻滯，后者可引起細胞凋亡。鐵還可誘導mdm2基因的表達，后者是一種p53腫瘤抑制基因結合蛋白，可導致滑膜細胞停止凋亡。p53腫瘤抑制基因結合蛋白幫助細胞維持基因組的完整性并通過誘導細胞周期停滯或凋亡來協調細胞對DNA損傷的反應，p53失活是導致腫瘤性轉化的最常見原因之一。

尚不清楚含鐵血黃素是否直接參與刺激細胞因子的產生，更可能是由滑液細胞和關節內巨噬細胞的吞噬作用刺激了細胞因子的產生。然而，組織學上含鐵血黃素性滑膜組織的炎癥性改變，較炎性關節疾病如類風濕關節炎要輕。

除了誘發滑膜改變，關節內積血還可對軟骨直接產生損害，這一作用早于滑膜改變且與后者無關。研究證明，導致軟骨損傷的最初過程是軟骨短時間接觸血液的結果，滑膜炎癥改變繼發于軟骨損傷過程。通過體外關節積血模型可以清楚地發現這一過程。生化和代謝分析顯示，人軟骨體外短時間接觸血液后，軟骨細胞代謝活性會發生微小但不可逆的改變。這些改變在臨床上無法察覺，但可能在血液引起關節病的發病機制中起到一定作用。人關節軟骨是由相對少量的軟骨細胞包埋于大量的細胞外基質中組成的，這種細胞基質主要由膠原和蛋白多糖構成。這些基質成分不斷更新，在合成和降解間維持精確的平衡。一些介質例如生長因子、酶、細胞因子和氧化代謝產物及其天然抑制劑參與維持這一平衡，當基質成分合成和降解間不平衡時，這些介質還參與軟骨破壞。這些研究結果顯示，人類關節軟骨短時（4天，即預計自然條件下人類關節清除血液所需的時間）接觸50%濃度的全血（關節內出血時的血液濃度預計可達100%）會引起持續的損傷效應，出現蛋白多糖合成顯著抑制和釋放增加，導致基質中蛋白多糖丟失。這些生化改變不伴有組織學或大體改變，然而這些研究顯示，短時接觸全血引起的軟骨改變可導致蛋白多糖合成的持續抑制和蛋白多糖總量的持續減少。隨著時間的延長，可能會發生組織學和大體改變。為了更好地認識血液引起軟骨損傷的機制，了解何種血液成分導致軟骨改變很關鍵。體外研究顯示，單個核細胞顯著抑制蛋白多糖合成，這種抑制作用在對類風濕關節炎患者血液的研究中曾有報道。可能的機制包括但不限于溶酶體酶以及分解代謝細胞因子例如IL-1和TNF-α的作用，然而這些作用被證實是暫時性的。體外研究顯示，與單獨血液成分相比，全血可引起蛋白多糖合成的持續抑制及黏多糖釋放的持續增加。只有單個核細胞和紅細胞組合才產生類似于全血的作用，對這一組合導致的不可逆改變的一種解釋是，單個核細胞中的單核細胞/巨噬細胞產生的細胞因子如IL-1，誘發軟骨細胞產生的氧化代謝產物經鐵催化而轉化為羥自由基。這些結果提示血液對軟骨產生直接損害，滑膜在軟骨損傷中也起重要作用。

除滑膜改變外，軟骨損傷最初可能是由血液直接引起的。這種軟骨損傷可能繼而引起除含鐵血黃素介導以外的其他炎癥反應。犬體內研究結果顯示，犬軟骨在體內相對短時（4天）暴露于全血會發生軟骨基質生化和組化、軟骨細胞代謝活性以及滑膜的持續改變。最近的研究還顯示，未成熟軟骨較成熟的關節軟骨對血液導致的損傷更敏感，這可進一步解釋血友病關節病變患者年齡較輕而關節損傷卻較重。從長遠來看，這些生化改變預示不可逆的關節損傷。蛋白多糖丟失和總量減少持續至少16天。第16天時，盡管蛋白多糖的合成增加，但蛋白多糖的總量仍較低。從第4～16天，蛋白多糖的合成由受抑制變為受刺激，然而蛋白多糖總量仍較低，提示通過蛋白多糖合成增加來修復軟骨是無效的。

軟骨腫脹是骨關節炎軟骨的早期表現和重要標志，由膠原網絡破壞所引起。相互交聯的三維膠原網絡是產生軟骨張力的結構，這一網絡被蛋白溶解酶、過度機械負荷和氧化代謝產物破壞后會導致病理改變。在犬體內研究中，第4天時與對照組相比，注射血液的關節可發生輕微的膠原網絡損傷，提示關節軟骨短時暴露于血液內也能損害膠原網絡。這些體內研究證實了體外研究的結果，即來自血紅蛋白的鐵與單核細胞/巨噬細胞釋放的IL-1導致羥自由基形成增加，后者導致軟骨細胞永久性損傷（凋亡）。這提示短時暴露于血液本身參與了這一膠原破壞過程，而不是16天時出現的明顯的滑膜炎。

最新研究顯示，關于血液對軟骨長期作用的體外和體內試驗結果存在差異。人或犬軟骨體外短期（4天）暴露于全血，可抑制蛋白多糖的合成超過98%（第4天），這種抑制作用可持續至10周。體內軟骨短期暴露于血液后不久即可引起軟骨蛋白多糖更新發生改變，然而末次注射后10周，軟骨基質恢復正常，未發生滑膜炎癥和破壞。對犬體內試驗關節出血后恢復的一種解釋是，軟骨改變僅僅使其易于發生急性損傷，但還需要其他因素（例如機械性）共同作用才能引起永久性關節損傷。犬體內研究的這些發現涉及血液對軟骨蛋白多糖和膠原的作用，并且和Convery等的發現相一致。他發現14只雜種犬的關節積血4周后即已出現黏多糖容量顯著減少，12周后膠原總量顯著改變，16周后關節軟骨出現形態學改變。8周后對關節表面進行生理分析顯示，與對照軟骨相比，其更易發生變形且對抗剪切力的能力減弱。此外，Parsons等在動物模型中發現，關節內積血持續10天會導致軟骨順應性顯著增加。他將這種改變歸因于蛋白多糖的丟失，關節內血液引起的膠原損害也參與其中，兩種機制共同作用，而且這些改變發生于軟骨短時暴露于關節內血液后。

上述研究顯示，滑膜炎參與了關節內出血導致的關節損傷，但并不是唯一的機制，可能涉及數種病理過程，這些病理過程同時或順序發生。

血友病性骨關節病的發病機制是多方面的，包括軟骨退變和滑膜炎癥。關節內血液首先直接作用于軟骨，這是鐵催化形成氧化代謝產物（導致軟骨細胞凋亡）的結果，然后含鐵血黃素誘發滑膜改變。兩個過程同時或順序進行，并最終導致纖維化和關節破壞，盡管他們可相互影響但并不相互依賴。圖2-5是血友病性關節病的病理生理學示意圖，鐵誘導細胞增生相關基因的表達，炎癥介質導致軟骨細胞活性和軟骨基質完整性的改變。