第一節(jié)　結(jié)構(gòu)細(xì)胞

【上皮細(xì)胞】

上皮組織在不同臟器具有不同功能。肺上皮細(xì)胞分為氣道上皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞。在氣道和肺泡，上皮細(xì)胞形成保護性內(nèi)襯。氣道上皮細(xì)胞還分泌氣道表面的液體層，可形成黏液毯，可排出細(xì)菌、致病微生物和其他有害物質(zhì)。肺泡上皮細(xì)胞不僅具有氣體交換功能，還具有免疫功能。下面分別介紹氣道和肺泡上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。

1.氣道上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能

氣道上皮細(xì)胞具有不同的細(xì)胞類型，在整個氣道，上皮細(xì)胞變化豐富。近端上皮(氣管和主支氣管)細(xì)胞包括假復(fù)層纖毛柱狀上皮、基礎(chǔ)細(xì)胞、分泌細(xì)胞(Clara、杯狀細(xì)胞和漿液性細(xì)胞)。細(xì)支氣管的遠端上皮細(xì)胞變薄為單一的短立方上皮細(xì)胞。不同的上皮細(xì)胞具有不同的功能。

假復(fù)層纖毛柱狀上皮主要由纖毛上皮細(xì)胞、杯狀細(xì)胞和Clara組成。纖毛細(xì)胞構(gòu)成了近端氣道上皮的重要成分。其胞體呈柱狀，游離面有纖毛。夾雜于纖毛上皮細(xì)胞間的杯狀細(xì)胞和Clara等分泌細(xì)胞具有分泌氣道表面黏液的能力。纖毛細(xì)胞和其上覆蓋的黏液毯構(gòu)成黏液纖毛清除系統(tǒng)。黏液毯由凝膠層和溶膠層組成。前者主要由杯狀細(xì)胞和黏液腺細(xì)胞分泌，后者由漿液性細(xì)胞分泌。纖毛只在凝膠層中擺動，凝膠層具有黏彈性。上皮細(xì)胞之間由連接復(fù)合體連接。連接復(fù)合物包括緊密連接、黏附連接和細(xì)胞橋粒。連接復(fù)合物允許細(xì)胞間信號聯(lián)系，且形成調(diào)節(jié)水和鹽從管腔通過上皮組織的通道屏障。除以上連接外，連接間的腔隙形成細(xì)胞間的通道，允許與鄰近細(xì)胞的離子和小分子進行交換。上皮細(xì)胞不僅互相連接，且由半橋粒固定至基底膜，一層很薄的膠原蛋白、層粘連蛋白、纖連蛋白。氣道上皮細(xì)胞具有以下功能。

(1)屏障功能：

肺部上皮細(xì)胞不斷暴露于顆粒、病毒、細(xì)菌、花粉、過敏原、氧化劑和其他有毒物質(zhì)。上皮組織是人體抵抗病原體侵入的第一道防線，保護高度敏感的平滑肌和感覺神經(jīng)遠離刺激和損害。黏液纖毛清除系統(tǒng)是氣道重要的防御系統(tǒng)。凝膠層可吸附顆粒、病原菌、微生物等，然后依靠纖毛不停的運動，推進黏液毯向咽部運動，有效地排出入侵的有害顆粒和物質(zhì)，清除病原微生物。上皮細(xì)胞還有化學(xué)屏蔽功能，不僅控制氣道表面液體(airway surface liquid，ASL)的體積，還合成和分泌大量的機體防御蛋白。上皮從ASL吸收鹽而不吸收水形成低鹽環(huán)境，有利于防御素的抗菌活性。黏液層還含有豐富抗氧化物質(zhì)，以保護肺免受吸入的氧化物損害。生長因子、細(xì)胞因子和化學(xué)介質(zhì)是維持氣道的穩(wěn)態(tài)和修復(fù)所必需的。研究表明，分泌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、分子和功能有較大的可塑性［2］。在感染和其他炎癥刺激下，不同類型的細(xì)胞及細(xì)胞因子均可以影響機體防御功能和上皮修復(fù)。在健康正常肺的上皮細(xì)胞的空間排列和激活狀態(tài)受嚴(yán)格控制。上皮細(xì)胞與吞噬細(xì)胞、適應(yīng)性免疫淋巴細(xì)胞間互相作用。

健康人黏蛋白基因MUC5AC在氣道近端表面的杯狀細(xì)胞表達，而黏蛋白基因MUC5B在整個氣道分布，由表面的分泌細(xì)胞和黏膜下腺體分泌。小鼠MUC5B介導(dǎo)基礎(chǔ)屏障和清除功能，MUC5B可能在人類的遠端氣道起屏障和清除功能。MUC5AC在人類近端氣道，可增加近端的屏障和清除功能［3-4］。特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)患者MUC5B啟動子多態(tài)性，可能顯示明顯較高的對疾病的易感性。一個可能的解釋為MUC5B增加可提高黏膜宿主防御和減少感染性并發(fā)癥，對修復(fù)過程產(chǎn)生有益的影響。

(2)氣道上皮對維持氣道穩(wěn)態(tài)起重要作用：

上皮細(xì)胞可以直接通過釋放一系列的支氣管收縮劑如內(nèi)皮素、白三烯和支氣管擴張劑如前列腺素、一氧化氮(NO)，影響基底的平滑肌張力。上皮細(xì)胞還產(chǎn)生酶，如中性內(nèi)肽酶，是負(fù)責(zé)裂解有效的支氣管收縮劑；如來源于炎性細(xì)胞的速激肽、緩激肽、內(nèi)皮素和血管緊張素Ⅰ、Ⅱ。

吸入的物質(zhì)直接作用于上皮細(xì)胞或間接通過其他構(gòu)成氣道的細(xì)胞作用于上皮細(xì)胞。吸入的過敏原和顆?？梢约せ顨獾郎掀ぜ?xì)胞而產(chǎn)生大量前炎癥介質(zhì)，如屋塵螨變應(yīng)原P1和P9，通過蛋白激活受體激活誘導(dǎo)上皮細(xì)胞釋放粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、白介素(interleukin，IL)-6，IL-8。柴油機排出的尾氣顆粒、細(xì)菌內(nèi)毒素、污染物如NO2，也可以激活上皮細(xì)胞，引起前炎癥介質(zhì)的釋放增加。另外，上皮細(xì)胞也被巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞對外來過敏原、病毒刺激反應(yīng)所釋放的細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF-α)、IL-1β、IL-6間接激活［1］。

激活的上皮細(xì)胞可以啟動氣道的炎癥，可通過釋放炎癥細(xì)胞因子和化學(xué)因子募集嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞至氣道，釋放一系列炎癥因子，引起氣道炎癥、黏膜水腫、黏液分泌和血管擴張等過敏癥狀。脂多糖(lipopolysaccharide)誘導(dǎo)白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)的釋放，是一種潛在中性粒細(xì)胞的趨化因子。由TNF或IL-1所致的上皮細(xì)胞的間接激活可以引起受激活調(diào)節(jié)正常T細(xì)胞表達和分泌因子(regulated on activation，normal T cell expressed and secreted，RANTES)的釋放。RANTES是一種潛在單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞趨化活性的細(xì)胞因子。嗜酸性粒細(xì)胞也釋放IL-8，而IL-8可以吸引中性粒細(xì)胞、CD4 T淋巴細(xì)胞。

上皮細(xì)胞可以通過防止炎癥細(xì)胞的凋亡來增強炎癥反應(yīng)，由此延遲炎癥細(xì)胞從肺組織清除。細(xì)胞間黏附因子(intercellular adhesionmolecule，ICAM-1)是中性粒細(xì)胞表面表達的整合素配體，可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞在氣道內(nèi)聚集。上皮細(xì)胞釋放的粒細(xì)胞集落刺激因子和粒巨噬細(xì)胞集落刺激因子促進中性粒細(xì)胞存活。

上皮組織在氣道固有免疫和獲得性免疫反應(yīng)的起始、維持和調(diào)節(jié)中起著極其重要的作用。上皮組織還有模式識別受體，如Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)，是一類模式識別受體，通過識別病原微生物的保守結(jié)構(gòu)分子模式，觸發(fā)先天免疫反應(yīng)和抗原特異適應(yīng)性免疫。TLR通過識別病原體相關(guān)的分子模式，導(dǎo)致樹突細(xì)胞成熟和抗原呈遞及病原體特異的T細(xì)胞激活。典型的TLR主要表達在骨髓源性的免疫細(xì)胞，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞等，但人的氣道上皮細(xì)胞也可以表達功能的TLR2、TLR3和TLR4等模式識別受體，以介導(dǎo)抗微生物的免疫反應(yīng)。如上皮細(xì)胞能夠轉(zhuǎn)換病原相關(guān)的分子進入抗微生物肽表達、屏障形成、上皮細(xì)胞的增生和機體免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)的信號。呼吸道病毒感染可以誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞表達TLR3，使氣道上皮對隨后的病原微生物致敏［1］。革蘭陽性菌的病原相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular patterns，PAMPs)與特定TLR2(TLR1、TLR6二聚體)結(jié)合，引起IL-8釋放，可破壞上皮細(xì)胞的屏障功能。總之，TLR和 NOD樣受體(nucleotide binding oligomerization domain-like receptors，NLR)通過識別病原微生物的PAMPs或機體自身的損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns，DAMP)介導(dǎo)先天性免疫應(yīng)答反應(yīng)。

2.肺泡上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能

(1)肺泡上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)：

肺泡上皮細(xì)胞(alveolarepithelial cells，AECs)包括Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞(ATⅠ)和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞(ATⅡ)兩種類型。ATⅠ構(gòu)成約95%的肺泡表面積，ATⅠ構(gòu)成的肺泡細(xì)胞數(shù)目占40%。ATⅡ又稱顆粒肺泡細(xì)胞，散在分布于ATⅠ之間及其相鄰的肺泡間隔結(jié)合處。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，ATⅡ是這兩種類型肺泡上皮的祖細(xì)胞(progenitor)。在正常的細(xì)胞更新及損傷修復(fù)過程中，它既可以分化為ATⅠ，也可以通過有絲分裂產(chǎn)生子代ATⅡ以維持自身的細(xì)胞群［5-6］。ATⅡ這種增殖特點還與損傷修復(fù)有關(guān)。當(dāng)造成ATⅡ凋亡嚴(yán)重時修復(fù)受阻，造成肺損傷加劇。這些說明了ATⅡ增殖、轉(zhuǎn)化與肺損傷及其修復(fù)有著密切的關(guān)系。

ATⅡ體積較小，呈立方形，表面稍突向肺泡腔。細(xì)胞核大而圓，胞質(zhì)染色較淺淡，胞質(zhì)中常見空泡。在細(xì)胞游離面有較多的短微絨毛，尤其在細(xì)胞邊緣部更多。細(xì)胞表面有MPA(Maclura pomifera agglutinin)，對α-半乳糖殘基有特異性反應(yīng)。相鄰細(xì)胞以緊密連接或中間連接相連，胞質(zhì)內(nèi)有較多的線粒體和粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，還有多泡體、溶酶體和板層體。ATⅡ體積比ATⅠ小很多，人的約為900μm3。ATⅡ細(xì)胞只有5%的肺泡表面積，構(gòu)成60%的上皮細(xì)胞數(shù)量。ATⅡ細(xì)胞具有重要生化作用，可以合成表面活性物質(zhì)。肺泡上皮細(xì)胞由緊密連接、細(xì)胞橋粒和連接腔隙連接。

肺上皮細(xì)胞是肺組織的第一道屏障，具有抗感染、抵御外來刺激、中毒性物質(zhì)暴露的重要作用，同時具有維持肺內(nèi)穩(wěn)態(tài)和積極調(diào)節(jié)免疫的作用。

(2)肺泡上皮細(xì)胞的屏障功能：

肺泡上皮細(xì)胞之間的緊密連接、細(xì)胞橋粒和連接腔隙有助于上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)完整，起到有效的屏障作用，尤其是緊密連接在限制分子穿過上皮細(xì)胞起著重要作用。上皮細(xì)胞的有效孔半徑為0.5～0.9nm，而內(nèi)皮細(xì)胞的有效孔半徑為6.5～7.5nm。此外，上皮細(xì)胞還具有內(nèi)吞飲顆粒的功能，可使有害物質(zhì)從肺中清除。

(3)肺泡上皮細(xì)胞的液體轉(zhuǎn)運能力：

肺泡上皮細(xì)胞具有主動轉(zhuǎn)運鈉、水的功能，控制肺泡內(nèi)液體的產(chǎn)生和清除。這一功能對維持肺泡氣體交換功能非常重要。ATⅡ細(xì)胞還具有水和離子的跨膜運動，強大的免疫功能及血源性化學(xué)物質(zhì)的代謝［7-8］。近年發(fā)現(xiàn)，ATⅡ具有強大的液體轉(zhuǎn)運能力，上皮細(xì)胞是通過鈉通道、鈉鉀ATP酶、水通道來主動轉(zhuǎn)運的肺泡內(nèi)的水和鈉。首先，由肺泡上皮的鈉通道攝取鈉，再由基底膜的鈉-鉀ATP酶將鈉轉(zhuǎn)運至肺間質(zhì)，隨之伴隨著水的被動吸收。上皮細(xì)胞的鈉、水轉(zhuǎn)運功能受兒茶酚胺的調(diào)節(jié)，如β-受體激動劑可以上調(diào)鈉通道和鈉-鉀ATP酶活性而增加上皮細(xì)胞的鈉、水轉(zhuǎn)運功能。糖皮質(zhì)激素也有上調(diào)上皮細(xì)胞的鈉水轉(zhuǎn)運功能的作用，從而清除肺泡內(nèi)液體。

(4)肺泡上皮細(xì)胞的免疫功能：

ATⅡ還具有免疫功能。一方面，能直接合成多種免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)，如補體C2、C3、C4、C5和IL-3等；另一方面，其合成的重要產(chǎn)物表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A(surfactantassociated protein A，SPA)可與細(xì)菌表面脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)中脂質(zhì)A結(jié)合，起到活化型配基的作用，調(diào)節(jié)肺泡巨噬細(xì)胞的功能，增強肺泡巨噬細(xì)胞對微生物的吞噬作用［9］。在肺受損傷時，肺泡ATⅡ上皮細(xì)胞還可調(diào)控進入肺泡中的炎性細(xì)胞數(shù)量；調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，避免炎癥反應(yīng)太強而造成進一步的組織損傷；分泌α-酸性糖蛋白(acid glycoprotein，AGP)，從而調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的活化，抑制PMN細(xì)胞趨化因子及絲裂原誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增生，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-1Rα，有助于抗炎；促進自身增生，利于損傷肺的修復(fù)。ATⅡ合成分泌的表面活性物質(zhì)可降低肺泡表面氣液表面張力，防止呼氣時肺泡過度塌陷、吸氣時肺泡過度膨脹，以維持肺泡形態(tài)，可以減輕肺損傷的有害反應(yīng)。另外，研究表明ATⅡ不僅分泌肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)，還與肺泡巨噬細(xì)胞共同負(fù)責(zé)清除PS，還可能參與了PS的循環(huán)利用。

(5)上皮細(xì)胞的修復(fù)和在間質(zhì)纖維化中的作用：

廣泛的嚴(yán)重?fù)p傷的急性炎癥區(qū)域ATⅠ顯著降低。ATⅡ是修復(fù)細(xì)胞，上皮細(xì)胞損傷后快速增殖。在大多數(shù)嚴(yán)重?fù)p傷的區(qū)域，基底膜由增殖的立方形ATⅡ所覆蓋，ATⅠ和ATⅡ的死亡由大量成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞所取代。國外有文獻報道，特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種涉及異常創(chuàng)傷愈合的功能紊亂，進行性的上皮損傷和(或)激活可能處于纖維形成和間質(zhì)細(xì)胞增殖的核心位置，這種作用是不依賴于炎癥的。

肺泡上皮細(xì)胞在間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)的發(fā)病中起關(guān)鍵性作用。不僅是發(fā)病的促動因素，上皮損傷后通過再生修復(fù)正常的肺泡結(jié)構(gòu)，或上皮細(xì)胞凋亡，或通過上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)換(epithelial-mesenchymal transition，EMT)形成纖維化。通過EMT過程獲得間質(zhì)細(xì)胞表型而作為成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞的重要來源。在這個新的模式中，肺泡上皮應(yīng)激是纖維化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，它作為一個“多能”的干細(xì)胞具有相當(dāng)?shù)目伤苄?，能參與到交替的途徑中。當(dāng)肺損傷程度較輕，損傷的組織通常會被修復(fù)，而過多的細(xì)胞死亡，可能會導(dǎo)致不可修復(fù)的肺損傷和肺纖維化。肺泡上皮細(xì)胞損傷和細(xì)胞死亡誘導(dǎo)上皮基底膜形成了間距，成纖維細(xì)胞通過這些間隙進入肺泡腔，導(dǎo)致肺泡內(nèi)纖維化［10］。在EMT過程中，上皮細(xì)胞的極性和特有標(biāo)記消失，細(xì)胞的緊密連接部溶解，肌動蛋白的細(xì)胞骨架重組，間質(zhì)基因表達程序得以誘導(dǎo)，細(xì)胞在基膜及組織中遷移，而持續(xù)的細(xì)胞凋亡被證實是推動這個過程的關(guān)鍵。細(xì)胞凋亡的一般特征是細(xì)胞內(nèi)表面磷脂酰絲氨酸的表達，相鄰細(xì)胞特異地識別磷脂酰絲氨酸需要許多抗炎分子的參與，如轉(zhuǎn)化生長因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)。而基底膜長時間的破壞造成AECs與間質(zhì)細(xì)胞的相互作用和相互干擾，改變了細(xì)胞功能，也釋放炎性介質(zhì)。在IPF上皮細(xì)胞能分泌大量分子，如生長因子及其受體、蛋白酶、表面活性蛋白，黏附分子和基質(zhì)成分，它們可能調(diào)節(jié)肺內(nèi)的炎癥和纖維化反應(yīng)。

內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)是一個重要的因子，可以促進成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞分裂及膠原合成。研究還發(fā)現(xiàn)，ET-1由AECs產(chǎn)生，可以通過刺激產(chǎn)生內(nèi)源性TGF-β產(chǎn)物來引發(fā)EMT過程。

【纖維細(xì)胞】

纖維細(xì)胞(fibrocytes)是骨髓來源的間充質(zhì)細(xì)胞，可以發(fā)現(xiàn)在循環(huán)或組織中，通過他們的造血前體細(xì)胞標(biāo)志CD34、CD45和間充質(zhì)細(xì)胞蛋白Ⅰ型膠原共表達而識別。纖維細(xì)胞通過直接生產(chǎn)胞外基質(zhì)蛋白如Ⅰ型和Ⅲ型膠原、分化為成纖維細(xì)胞或肌纖維母細(xì)胞、或通過產(chǎn)生細(xì)胞因子，誘導(dǎo)膠原沉積而導(dǎo)致肺纖維化［11-12］。纖維細(xì)胞可以在循環(huán)和肺實質(zhì)中發(fā)現(xiàn)［13-15］。IPF患者的循環(huán)中纖維細(xì)胞的百分比增加與其病情惡化相關(guān)［15］。這些高纖維細(xì)胞水平在加重恢復(fù)后可回復(fù)到基線水平。流行病學(xué)研究表明，纖維細(xì)胞是肺纖維化的重要成因。纖維細(xì)胞是功能處于靜止?fàn)顟B(tài)的細(xì)胞，體積變小，呈長梭形，胞核小，呈長扁卵圓形，著色深，細(xì)胞質(zhì)少，電鏡下，胞內(nèi)粗質(zhì)網(wǎng)少、高爾基復(fù)合體不發(fā)達，在某些致病因素作用下，可轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，合成和分泌細(xì)胞外纖維和基質(zhì)成分，參與組織的修復(fù)。

肺泡上皮細(xì)胞在纖維細(xì)胞招募至肺中起重要作用。纖維細(xì)胞表達趨化因子受體 CXCR4［11］及CCR2［16］。在IPF肺的肺泡上皮表達CXCL12，CXCR4的配體［13-14］，且在IPF患者血漿中CXCL12循環(huán)水平增加［13-14］。同樣，IPF患者的肺泡上皮表達CCL2［17］、CCR2配體。這些結(jié)果表明，循環(huán)的纖維細(xì)胞可以通過CXCR4/CXCL12或CCR2/CCL2軸招募到IPF患者肺部，且肺組織中纖維細(xì)胞的增生可能導(dǎo)致IPF。

【成纖維細(xì)胞及肌纖維母細(xì)胞】

1.成纖維細(xì)胞

成纖維細(xì)胞是廣泛分布于所有組織和器官的結(jié)締組織的重要結(jié)構(gòu)細(xì)胞，具有連接、支持、營養(yǎng)、防御、保護和修復(fù)作用。成纖維細(xì)胞是疏松結(jié)締組織的主要細(xì)胞，也是致密結(jié)締組織的細(xì)胞成分。生理條件下，成纖維細(xì)胞是肺結(jié)締組織中主要的細(xì)胞成分，由胚胎時期的間充質(zhì)細(xì)胞分化而來。成纖維細(xì)胞細(xì)胞扁平、胞核大、扁卵圓形、染色體顆粒細(xì)小、核仁明顯，胞質(zhì)豐富，包含各種小泡，線粒體，體內(nèi)空泡和中間絲。在體內(nèi)，他們顯示一些微絲和中間絲，在培養(yǎng)期間他們建立了縫隙連接。培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞更扁平，極化，并擁有大量的應(yīng)力纖維和光滑的核輪廓。在靜息狀態(tài)下，細(xì)胞質(zhì)減少，細(xì)胞質(zhì)擴展變長呈梭形。當(dāng)傷口愈合成纖維細(xì)胞被激活時，成纖維細(xì)胞顯示具有明顯核仁的圓形核。細(xì)胞質(zhì)具有廣泛的突出的顆粒外觀，包含粗糙內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、游離核糖體和發(fā)達的高爾基復(fù)合體，提示其具有合成和分泌蛋白質(zhì)和膠原纖維、彈性纖維、網(wǎng)狀纖維及細(xì)胞外基質(zhì)的功能。細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分是膠原。成纖維細(xì)胞負(fù)責(zé)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matris，ECM)蛋白如膠原Ⅰ和糖蛋白的合成和轉(zhuǎn)換。

成纖維細(xì)胞是體內(nèi)合成ECM的主要細(xì)胞，ECM的主要成分是膠原。在生理條件下，成纖維細(xì)胞合成和釋放ECM，構(gòu)成肺組織的主要支架，主要功能為構(gòu)造和維持肺的正常形態(tài)，是肺組織和細(xì)胞進行交換氣體的物質(zhì)基礎(chǔ)。上皮細(xì)胞損傷較輕時，可通過凋亡的途徑正常修復(fù)。上皮損傷難以修復(fù)時，上皮細(xì)胞和炎癥細(xì)胞釋放和激活大量的炎癥介質(zhì)和生長因子，使成纖維細(xì)胞遷移、增生和轉(zhuǎn)換為肌成纖維細(xì)胞及合成大量的ECM參與肺纖維化的過程。目前的研究表明，成纖維細(xì)胞是傷口愈合的關(guān)鍵。成纖維細(xì)胞還有血管形成、生理老化、組織重建、細(xì)胞分化及釋放可能在分娩和生育時起作用的介質(zhì)。

以往認(rèn)為成纖維細(xì)胞是同質(zhì)的細(xì)胞。從細(xì)胞培養(yǎng)和組織活檢的研究越來越多的證據(jù)表明，成纖維細(xì)胞包括不同的細(xì)胞。不同部位起源的成纖維細(xì)胞不同，或依據(jù)他們表達的受體如主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)Ⅱ類抗原、補體C1q、IL-1受體和整合素而不同。成纖維細(xì)胞表達胸腺細(xì)胞抗原(thymocyte antigen 1，Thy1)，Thy1陽性的成纖維細(xì)胞通過高水平表達膠原顯示前纖維源特征。相反，Thy1陰性的成纖維細(xì)胞對IL-6、TGF-β、血小板源性生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)有明顯增生反應(yīng)。不同的成纖維細(xì)胞在炎癥和修復(fù)階段起不同的作用。研究表明，缺氧可使成纖維細(xì)胞的 Thy1基因甲基化、Thy1mRNA不能表達，引起纖維組織增生。

成纖維細(xì)胞還作為前哨細(xì)胞，在許多組織中，幾乎無淋巴細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞，但有成纖維細(xì)胞。在這些組織中成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞相似，更多與傳統(tǒng)的免疫細(xì)胞相關(guān)，具有信息傳遞和免疫調(diào)節(jié)的作用。可以被細(xì)菌或組織損傷釋放的產(chǎn)物及細(xì)胞因子所激活，表達大量的表面分子，可以誘導(dǎo)細(xì)胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule，ICAM1)和血管細(xì)胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule，VCAM-1)和細(xì)胞因子IL-6、IL-8、IL-1及前列腺素釋放?？梢阅技蛭准?xì)胞到炎癥或損傷部位，啟動炎癥反應(yīng)。但在靜息的狀況下，只有低水平CD40的表面表達。但在炎癥期，這些CD40表達增加，通過它成纖維細(xì)胞可以調(diào)動組織損傷和修復(fù)的炎癥級聯(lián)。一些組織如關(guān)節(jié)、眼睛、皮膚的成纖維細(xì)胞表達TLR和NOD，釋放多種促炎性細(xì)胞因子和趨化因子，參與先天性免疫反應(yīng)，引起自身免疫疾病［18，19］。

CD40為TNF受體超家族一員。IL-1和干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)能刺激B淋巴細(xì)胞，抗原遞呈細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及人成纖維細(xì)胞表達CD40。CD40配體(CD40 ligand，CD40L)在激活的T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞上表達。CD40和CD40配體的結(jié)合介導(dǎo)細(xì)胞間的直接接觸，從而導(dǎo)致CD40細(xì)胞激活并出現(xiàn)新的功能，表達細(xì)胞黏附分子、細(xì)胞因子等，CD40L T淋巴細(xì)胞和CD40 B淋巴細(xì)胞相互作用，有助于B淋巴細(xì)胞增殖、分化和分泌抗體。CD40L T淋巴細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的相互作用可激活成纖維細(xì)胞，利于組織修復(fù)。

然而，在組織損傷愈合和鄰近細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)的影響下，成纖維細(xì)胞為重要的效應(yīng)細(xì)胞。可以遷移進入創(chuàng)傷區(qū)，沉積于細(xì)胞外基質(zhì)，誘導(dǎo)創(chuàng)傷收縮。成纖維細(xì)胞與組織的活性的免疫反應(yīng)有關(guān)，且釋放大量的細(xì)胞因子、生長因子、化學(xué)介質(zhì)和其他的炎癥介質(zhì)。與成纖維細(xì)胞激活有關(guān)的生長因子包括TGF-β、結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)、IGF、PDGF和成纖維細(xì)胞增長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)。細(xì)胞因子如IFN-γ、IL-10、IL-12可以抑制成纖維細(xì)胞的增生，然而IL-1、IL-13、TNF-α和內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)是成纖維細(xì)胞的有絲分裂原，值得注意的是，IL-6可以作為成纖維細(xì)胞的抑制劑和促進劑。近年還發(fā)現(xiàn)，CTGF可促進成纖維細(xì)胞分裂和膠原合成，在肺纖維化的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。

在正常肺組織的ECM主要為以Ⅰ型和Ⅲ膠原蛋白為主的膠原蛋白。基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)是分解細(xì)胞外基質(zhì)的主要酶類，基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物(tissue inhibitors of MMPs，TIMPS)則特異性的抑制MMPs對ECM有分解作用。MMPs/TIMPS系統(tǒng)是控制ECM代謝平衡的關(guān)鍵系統(tǒng)。生理情況下，肺內(nèi)膠原的合成與降解處于平衡狀態(tài)。但在肺纖維化過程中，MMPs/TIMPS系統(tǒng)平衡被破壞，產(chǎn)生以成纖維細(xì)胞大量分泌ECM，使ECM過度聚集。多種細(xì)胞因子刺激成纖維細(xì)胞的自身增殖和轉(zhuǎn)型為肌成纖維細(xì)胞，進而大量分泌膠原蛋白，導(dǎo)致大量的ECM異常聚集。其中，TGF-β是引起肺纖維化的重要的細(xì)胞因子。TGF-β1可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變。TGF-β1誘導(dǎo)可表達α-SMA的成纖維細(xì)胞的分化是由Smads蛋白介導(dǎo)。IFN-γ可顯著抑制TGF-β誘導(dǎo)的人成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化，并可中度抑制TGF-β誘導(dǎo)的α-SMA的表達。炎癥反應(yīng)在肺纖維化過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。TGF-β可誘導(dǎo)大鼠肺成纖維細(xì)胞TNF-α、IL-1β、IL-6表達增高，促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生?？赏ㄟ^TGF-β/Smad信號通路活化核轉(zhuǎn)錄因子-KB(nuclear transcription factors KB，NFKB)，啟動炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)促炎因子如TNF-α、IL-1β、IL-6大量表達，最終可導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生。胰島素樣生長因子可以與胰島素樣生長因子-1受體結(jié)合，不僅能夠直接促進細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)型，釋放大量ECM，還可以加強TGF-β、PDGF等其他致纖維化因子的致纖維化作用，來參與肺纖維化的發(fā)生。ET-1、TGF-β還可以調(diào)控促進纖維化的CTGF表達［20］。

在創(chuàng)傷愈合時成纖維細(xì)胞具有可以分化為肌成纖維細(xì)胞的能力。肌成纖維細(xì)胞在許多方面像平滑肌細(xì)胞，是創(chuàng)傷修復(fù)的關(guān)鍵。血管外膜成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化是由TGF-β、IL-4和ET-1誘導(dǎo)。最近還證明，成纖維細(xì)胞代表的端粒酶表達的表型能夠分化成肌成纖維細(xì)胞。

肺泡上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化是纖維化過程中局部成纖維細(xì)胞的重要來源之一。肺部上皮細(xì)胞功能異?？梢鹕掀?間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的信號導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的激活和基質(zhì)的沉積和重塑。在IPF的成纖維細(xì)胞的這種慢性激活似乎導(dǎo)致促纖維化［21-23］。與正常的成纖維細(xì)胞不同，IPF的成纖維細(xì)胞當(dāng)暴露于Fas配體時，抵抗凋亡［22］，且當(dāng)生長聚合膠原時有更大的增殖能力［23-24］。IPF的成纖維細(xì)胞的分子改變，可能會保護他們免于凋亡。IPF的成纖維細(xì)胞通過α2β1整合素與聚合膠原相互作用［23］。在IPF患者成纖維細(xì)胞促存活信號通路的激活，可能導(dǎo)致成纖維細(xì)胞在IPF肺保留，使成纖維細(xì)胞中持續(xù)的膠原沉積，最終導(dǎo)致肺重塑和纖維化。

IPF的成纖維細(xì)胞比正常人的成纖維細(xì)胞更容易侵入人工基底膜。這種入侵增強的機制知之甚少。然而，侵入的性能與α-SMA水平的表達有關(guān)。此外，肺成纖維細(xì)胞的侵襲表型可以由α1β4整合素誘導(dǎo)和由α1β5整合素信號負(fù)調(diào)控［25］。調(diào)節(jié)IPF的成纖維細(xì)胞的侵襲表型的線索來自肌成纖維細(xì)胞透明質(zhì)酸合成酶2(hyaluronic acid synthetase2，HAS2)表達的研究報告，結(jié)果導(dǎo)致博萊霉素誘導(dǎo)的肺損傷更嚴(yán)重的纖維化表型［20］。這種纖維化的發(fā)展依賴于透明質(zhì)酸受體CD44，因為在CD44基因敲除小鼠和CD44抗體封閉治療的小鼠的侵襲表型和纖維化程度減少。同樣，敲除HAS2siRNA也限制IPF的成纖維細(xì)胞的侵襲能力［20］。這些研究表明，IPF的成纖維細(xì)胞的侵襲表型增強，這種侵襲性的表型是由一系列的介質(zhì)如CD44和HAS2調(diào)節(jié)。

在正常人或IPF患者的肺部，上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞有密切接觸。成纖維細(xì)胞灶是這種相關(guān)性的證據(jù)，其中有一層上皮覆蓋著成纖維細(xì)胞。在這些區(qū)域性的部位，上皮細(xì)胞可以通過釋放可溶性介質(zhì)直接向成纖維細(xì)胞的傳遞信號，可溶性介質(zhì)可以反作用激活相鄰成纖維細(xì)胞。一個例子是上皮細(xì)胞釋放TGF-β［26］、并由上皮細(xì)胞整合素αVβ6激活，這信號可傳遞給成纖維細(xì)胞，將它們轉(zhuǎn)換為表達α-SMA的肌成纖維細(xì)胞。另一個在IPF AECs產(chǎn)生的細(xì)胞因子PDGF量增加［27］，可通過促進成纖維細(xì)胞增殖促進肺纖維化［28］。

上皮細(xì)胞產(chǎn)生Wnt是促纖維化的候選介質(zhì)，在上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞間傳遞信號。上皮細(xì)胞產(chǎn)生的額外的可溶性介質(zhì)Wnt蛋白，可以傳遞信號于相鄰成纖維細(xì)胞。Wnts分泌的糖蛋白在肺發(fā)育、腫瘤及纖維化中起著重要的作用。IPF肺泡上皮的表達產(chǎn)生Wnt1和Wnt3α［29］，Wnt3α刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生Ⅰ型膠原。下游的經(jīng)典Wnt信號分子β-catenin位于IPF患者肺成纖維細(xì)胞灶核，這表明IPF患者Wnt信號激活成纖維細(xì)胞產(chǎn)生反應(yīng)［30-31］。

2.肌成纖維細(xì)胞

肌成纖維細(xì)胞(myofibroblast，MF)是一類特殊表型的成纖維細(xì)胞，通過分泌細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子、細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)和蛋白酶等在器官發(fā)生、腫瘤形成、炎癥、修復(fù)、多數(shù)器官和組織的纖維化過程中發(fā)揮重要作用。MF超微結(jié)構(gòu)特征介于成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞之間。肌成纖維細(xì)胞形態(tài)包含一個核，參與傷口愈合的細(xì)胞收縮。胞漿含一個大的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和大量的線粒體。肌成纖維細(xì)胞通過細(xì)胞骨架蛋白包括波形蛋白(V型)，波形蛋白和結(jié)蛋白型(VD型)，波形蛋白和α-平滑肌肌動蛋白(VA型)和波形蛋白、結(jié)蛋白和α-平滑肌肌動蛋白(VAD型)。肌成纖維細(xì)胞中最豐富的收縮蛋白是α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)，也有結(jié)蛋白、平滑肌肌球蛋白的存在。MF其分布廣泛，在正常組織器官(肺、肝、腎等)都有少量MF。

肌成纖維細(xì)胞在正常的生理過程也有重要作用，如上傷口修復(fù)、器官發(fā)生、組織形成、間充質(zhì)-上皮細(xì)胞的相互作用和細(xì)胞分化。來源于傷口愈合不同階段的肌成纖維細(xì)胞可以顯示不同結(jié)構(gòu)，如豐富的胞質(zhì)微絲、致密體與基底層樣物質(zhì)。肌成纖維細(xì)胞的特殊結(jié)構(gòu)包括微絲束或應(yīng)力纖維，通常在細(xì)胞膜下，與細(xì)胞主軸線平行迫使傷口收縮。發(fā)育好的粗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，可以合成膠原纖維Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ。肌成纖維細(xì)胞顯著的特點是表達收縮蛋白，使細(xì)胞能在創(chuàng)傷修復(fù)中發(fā)揮作用。肌成纖維細(xì)胞內(nèi)大量的細(xì)胞內(nèi)微絲重排可以導(dǎo)致的傷口收縮。

肌成纖維細(xì)胞為IPF的主要細(xì)胞類型［32］。肌成纖維細(xì)胞是一組異質(zhì)性細(xì)胞，可以來源于局部或骨髓來源的成纖維細(xì)胞，還可以由上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和間皮細(xì)胞分化而來。如前所述，多種介質(zhì)包括TGF-β可以引起成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞。肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的促纖維化細(xì)胞因子，可促進成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化成肌成纖維細(xì)胞。IGF-1可能是通過PI3K/AKT信號通路來調(diào)節(jié)人成纖維細(xì)胞增殖分化［33］。研究表明，在軟基質(zhì)環(huán)境，IGF-1刺激成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞表型分化、增加應(yīng)力纖維的形成和α-SMA表達［34］。相比肺局部的成纖維細(xì)胞，肌成纖維細(xì)胞可表達具有收縮性的α-SMA，還具有產(chǎn)生和沉積纖維基質(zhì)的能力，包括Ⅰ型膠原。這種過量的基質(zhì)沉積可能會導(dǎo)致病理性肺纖維化和重塑。肌成纖維細(xì)胞是膠原蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白產(chǎn)生的主要來源。肌成纖維細(xì)胞還是炎癥細(xì)胞，可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子、化因子、炎癥介質(zhì)和生長因子，可以延續(xù)炎癥反應(yīng)及纖維化?；罨募〕衫w維細(xì)胞還表達細(xì)胞黏附分子，招募炎性細(xì)胞至損傷部位。肌成纖維細(xì)胞表型可能不會持久，可以自行凋亡。轉(zhuǎn)基因小鼠分離的過度表達HAS2的成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出更大的侵襲基質(zhì)的能力。在間充質(zhì)細(xì)胞刪除HAS2可消除侵襲性成纖維細(xì)胞表型，阻礙肌成纖維細(xì)胞的積聚，抑制肺纖維化的發(fā)展。侵襲性表型和纖維化進展均在無 CD44時抑制。在小鼠體內(nèi)CD44抗體封閉治療肺纖維化可減少。IPF患者分離的成纖維細(xì)胞的侵襲性表型也依賴于HAS2和CD44［21］。

對皮膚創(chuàng)傷修復(fù)的研究證實，成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞在正常損傷修復(fù)時可自行凋亡。然后巨噬細(xì)胞可吞噬凋亡的成纖維細(xì)胞。而成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞可能的凋亡是通過依賴一氧化氮(NO)產(chǎn)生的IL-1β介導(dǎo)的，降低了抗凋亡分子Bcl-2的表達。相反，TGF-β抑制了NO的表達，也通過誘導(dǎo)抗凋亡Bcl-2分子的產(chǎn)生，從而抑制成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞的凋亡。與細(xì)胞壞死比較，凋亡細(xì)胞的細(xì)胞膜特征是完整的。細(xì)胞膜的完整可阻止前炎癥細(xì)胞內(nèi)容物擠壓到周圍組織，不引起周圍組織損傷，而起到促進損傷修復(fù)的作用。

【平滑肌細(xì)胞】

平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cells，SMC)分布于氣道和血管壁，分布在氣道的外膜，是外膜主要組成部分。正常平滑肌纖維平行排列。每一肌束含有300～400個肌細(xì)胞，外形扁平呈梭形，直徑2～5μm，長度8～800μm，細(xì)胞核大，但無核仁。胞漿內(nèi)富含肌絲，而粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基復(fù)合體、線粒體等細(xì)胞器很少。在氣道平滑肌圍繞固有層，在近段軟骨氣道和遠端非軟骨氣道的平滑肌細(xì)胞的濃度不同。研究表明，兒童氣道平滑肌所占的比例在遠端氣道較近端氣道高。在氣管，氣道平滑肌為橫向走行；在中心和遠端，氣道螺旋狀測地線式圍繞，這樣有利于控制進入肺泡腔的氣流。

氣道的平滑肌細(xì)胞存在異質(zhì)性，氣道發(fā)現(xiàn)至少3種不同類型的平滑肌細(xì)胞。這些包括收縮、合成和高收縮的亞型。非增生的收縮表型的平滑肌細(xì)胞特點是收縮蛋白的濃度高和細(xì)胞內(nèi)合成細(xì)胞器的減少。而合成的平滑肌細(xì)胞，具有許多合成的細(xì)胞器和低濃度的收縮蛋白。哮喘動物模型研究發(fā)現(xiàn)，ASMCs可由收縮型向合成型轉(zhuǎn)化。膠原蛋白Ⅰ、纖維連接蛋白、PDGF等可促進形成合成表型［36］，而組胺、ET-1、層粘連蛋白等可促進ASMCs表現(xiàn)出收縮表型。

氣道的平滑肌細(xì)胞不僅具有收縮功能，還具有免疫調(diào)節(jié)功能的作用。平滑肌細(xì)胞可分泌引起支氣管哮喘的細(xì)胞因子。平滑肌細(xì)胞在TNF-α、IL-1、干擾素(interferon，IFN)刺激下表達的細(xì)胞因子如巨噬細(xì)胞趨化因子(macrophage chemotactic factor，MCP)-1、2、3，活化正常T細(xì)胞表達和分泌的調(diào)節(jié)物(regulated upon activation，normal T cell expressed and presumably secreted，RANTES)，嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子，粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)，IL-8，IL-6，IL-11，IL-5，IL-2和IL-12。IL-6能促使B細(xì)胞成熟和免疫球蛋白的合成，并參與T細(xì)胞的激活及分化過程；IL-8可促進T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞向炎癥區(qū)的趨化。平滑肌細(xì)胞能夠激活肥大細(xì)胞和白細(xì)胞如T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、酸性粒細(xì)胞，從而引起和維持氣道黏膜的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性(airway hyperresponsiveness，AHR)。氣道平滑肌細(xì)胞分泌的生長因子包括PDGF，干細(xì)胞因子和前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)等，平滑肌細(xì)胞在炎癥級聯(lián)增強中起內(nèi)在作用。平滑肌細(xì)胞還能分泌TGF-β、血管內(nèi)皮生長因子、類胰島素生長因子1等，能誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞DNA的合成及細(xì)胞的增生。此外，TGF-β還能調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞β-腎上腺素受體表達的敏感性和數(shù)量，減低外源性β-受體激動劑和內(nèi)源性兒茶酚胺對氣管的擴張作用。

TNF-α和IFN的刺激下，平滑肌細(xì)胞還能分泌IL-33，IL-33是嚴(yán)重哮喘和難治哮喘新的炎性標(biāo)記物［37］。

平滑肌細(xì)胞與氣道重塑有關(guān)。氣道平滑肌細(xì)胞在TNF-α、IL-1、IFN和脂多糖的刺激下表達黏附分子ICAM和VCAM。這些黏附分子增加平滑肌細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的相互作用，進一步保持細(xì)胞因子和化學(xué)因子的釋放和平滑肌細(xì)胞的增生。氣道平滑肌細(xì)胞還可釋放多種基質(zhì)蛋白，如層粘連蛋白、纖維粘連蛋白、硫酸軟骨素、膠原等促進細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積，引起氣道壁纖維化和氣道重塑。而纖維粘連蛋白又可調(diào)節(jié)氣道平滑肌的免疫功能［38］。氣道平滑肌細(xì)胞表達Toll樣受體，Toll樣受體的激活可以刺激氣道平滑肌的增殖、抑制凋亡，從而在氣道的重構(gòu)中起重要作用［39］。

綜上所述，肺泡上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞是在間質(zhì)性肺疾病、肺纖維化起重要作用的細(xì)胞。平滑肌細(xì)胞和慢性炎癥、氣道的重塑有關(guān)。

（劉秀云　江載芳）

參考文獻

1.Upham JW，Stick SM，Moodley Y.Lung cell biology//Taussig LM，Landau LI.Pediatric Respiratory Medicine.2thEd.St Louis：MosbyInc，2008：35-43.

2.Fahy JV，Dickey BF.Airwaymucus function and dysfunction.N Engl JMed，2010，363(23)：2233-2247.

3.Casalino-Matsuda SM，Monzon ME，Day AJ，et al.Hyaluronan fragments/CD44 mediate oxidative stress-induced MUC5B upregulation in airway epithelium.Am J Respir Cell Mol Biol，2009，40(3)：277-285.

4.Fahy JV，Dickey BF.Airwaymucus function and dysfunction.N Engl JMed，2010，363(23)：2233-2247.

5.Uhal BD.Cell cycle kinetics in the alveolar epithelium.Am J Physiol，1997，272(6 Pt 1)：L1031-L1045.

6.Foster CD，Varghese LS，Gonzales LW，et al.The Rhopathway mediates transition to an alveolar typeⅠcell phenotype during static stretch of alveolar typeⅡcells.Pediatr Res，2010，67(6)：585-590.

7.楊青，王桂芳.肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞功能的研究進展.復(fù)旦學(xué)報：醫(yī)學(xué)版2012，39(6)：658-662.

8.Bove PF，Grubb BR，OKada SF，et al.Human alveolar typeⅡcells secrete and absorb liquid in response to local nucleotide signaling.JBiol Chem，2010，285(45)：34939-34949.

9.Schmiedl A，Kerber-Momot T，Munder A，etal.Bacterial distribution in lung parenchyma early after pulmonary infection with pseudomonas aeruginosa.Cell Tissue Res，2010，342(1)：67-73.

10.Kuwano K.Epithelial Cell Apoptosis and Lung Remodeling.Cellular Molecular Immunology，2007，4(6)：419-429.

11.Maharaj SS，Baroke E，Gauldie J，et al.Fibrocytes in chronic lung disease facts and controversies.Pulm Pharmacol Ther，2012，25(4)：263-267.

12.Strieter RM，Keeley EC，Hughes MA，et al.The role of circulatingmesenchymal progenitor cells(fibrocytes)in the pathogenesis of pulmonary fibrosis.J Leukoc Biol，2009，86(5)：1111-1118.

13.Andersson-Sjoland A，de Alba CG，Nihlberg K，et al.Fibrocytes are a potential source of lung fibroblasts in idiopathic pulmonary fibrosis.Int JBiochem Cell Biol，2008，40(10)：2129-2140.

14.Mehrad B，Burdick MD，Zisman DA，et al.Circulating peripheral blood fibrocytes in human fibrotic interstitial lung disease.Biochem Biophys Res Commun，2007，353(1)：104-108.

15.Moeller A，Gilpin SE，Ask K，et al.Circulating fibrocytes are an indicator for poor prognosis in idiopathic pulmonary fibrosis.Am JRespir Crit Care Med，2009，179(7)：588-594.

16.Ekert JE，Murray LA，Das AM，etal.Chemokine(C-Cmotif)ligand 2mediates directand indirect fibrotic responses in human and murine cultured fibrocytes.Fibrogenes Tissue Repair，2011，4：23.

17.Mercer PF，Johns RH，Scotton CJ，etal.Pulmonary epithelium is a prominent source of proteinase-activated receptor-1-inducible CCL2 in pulmonary fibrosis.Am J Respir Crit Care Med，2009，179(5)：414-425.

18.Robinson CM，Neary R，Levendale A，et al.Hypoxia-induced DNA hypermethylation in human pulmonary fibroblasts is associated with Thy-1 promoter methylation and the development of a pro-fibrotic phenotype.Respir Res，2012，13：74.

19.廖純穎，姚學(xué)萍，曹隨忠.成纖維細(xì)胞Toll樣受體和NOD的表達及功能研究進展.細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2014，30(3)：333-334.

20.孫燕妮，宋娟，陳潔，等.ET-1、TGF-β1對大鼠肺成纖維細(xì)胞CTGF表達及細(xì)胞增殖的影響.山東醫(yī)藥，2014，42(1)：29-31.

21.Li Y，Jiang D，Liang J，et al.Severe lung fibrosis requires an invasive fibroblast phenotype regulated by hyaluronan and CD44.JExp Med，2011，208(7)：1459-1471.

22.Maher TM，Evans IC，Bottoms SE，et al.Diminished prostaglandin E2 contributes to the apoptosis paradox in idiopathic pulmonary fibrosis.Am J Respir Crit Care Med，2010，182(1)：73-82.

23.Xia H，Diebold D，Nho R，et al.Pathological integrin signaling enhances proliferation of primary lung fibroblasts from patients with idiopathic pulmonary fibrosis.J Exp Med，2008，205(7)：1659-1672.

24.Nho RS，Hergert P，Kahm J，et al.Pathological alteration of FoxO3αactivity promotes idiopathic pulmonary fibrosis fibroblast proliferation on type I collagen matrix.Am JPathol，2011，179(5)：2420-2430.

25.White ES，Thannickal VJ，Carskadon SL，et al.Integrinα4β1 regulates migration across basementmembranes by lung fibroblasts：a role for phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10.Am JRespir Crit Care Med，2003，168(4)：436-442.

26.Xu YD，Hua J，Mui A，et al.Release of biologically active TGF-β1 by alveolar epithelial cells results in pulmonary fibrosis.Am JPhysiol Lung Cell Mol Physiol，2003，285(3)：L527-L539.

27.Bergeron A，Soler P，Kambouchner M，et al.Cytokine profiles in idiopathic pulmonary fibrosis suggest an important role for TGF-βand IL-10.Eur Respir J，2003，22(1)：69-76.

28.Hetzel M，Bachem M，Anders D，et al.Different effects of growth factors on proliferation and matrix production of normal and fibrotic human lung fibroblasts.Lung，2005，183(4)：225-237.

29.Konigshoff M，Kramer M，Balsara N，et al.WNT 1-inducible signaling protein-1 mediates pulmonary fibrosis in mice and is upregulated in humanswith idiopathic pulmonary fibrosis.J Clin Investig，2009，119(4)：772-787.

30.Chilosi M，Poletti V，Zamo A，et al.AberrantWnt/β-catenin pathway activation in idiopathic pulmonary fibrosis.Am J Pathol，2003，162(5)：1495-1502.

31.Kim KK，Wei Y，Szekeres C，et al.Epithelial cellα3β1 integrin linksβ-catenin and Smad signaling to promotemyofibroblast formation and pulmonary fibrosis.J Clin Investig，2009，119(1)：213-224.

32.Scotton CJ，Chambers RC.Molecular targets in pulmonary fibrosis：the myofibroblast in focus.Chest，2007，132(4)：1311-1321.

33.陳剛，王國棟，王乃輝.胰島素樣生長因子誘導(dǎo)人肺成纖維細(xì)胞增殖和分化.浙江臨床醫(yī)學(xué)，2015，17(10)：1708-1710.

34.Chi FH，Rohani MG，Lee SS，et al.Role of IGF-1 pathway in lung fibroblast activation.RespirRes，2013，14：102.

35.Klingberg F，Hinz B，White ES.Themyofibroblastmatrix：implications for tissue repair and fibrosis.J Pathol，2013，229(2)：298-309.

36.Wright DB，Trian T，Siddiqui S，etal.Functional phenotype of airwaymyocytes from asthmatic airways.Pulm Pharmacol T-her，2013，26(1)：95-104.

37.Prefontaine D，Lajoie KSS.Increased Expression of IL-33 in Severe Asthma：Evidence of Expression by Airway Smooth Muscle Cells.JImmunol，2009，183(8)：5094-5103.

38.孫曉麗，劉瑾，許淑云，等.纖維粘連蛋白在哮喘氣道平滑肌細(xì)胞免疫功能調(diào)控中的作用.華中科技大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2011，40(2)：183-187.

39.韋江紅，莫碧文，黃劍偉.TOLL樣受體4在哮喘大鼠氣道平滑肌細(xì)胞增殖、凋亡中的作用.中國應(yīng)用生理學(xué)雜志，2011，27(3)：284-288.