第五章　特發性間質性肺炎

第一節　概述和分類

特發性間質性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia，IIP)是一組原因不明的間質性疾病，主要病變為彌漫性肺泡炎，最終可導致肺纖維化，臨床主要表現為進行性的呼吸困難、干咳、肺內可聞及Velcro啰音，常有杵狀指(趾)，胸部X線平片示雙肺彌漫性網點狀陰影，肺功能為限制性通氣功能障礙。曾稱為彌漫性間質性肺炎，彌漫性肺間質纖維化，特發性肺纖維化和隱源性致纖維化性肺泡炎(crptogenic fibrosing alveolitis，CFA)。在歐洲，隱源性致纖維化性肺泡炎通常還包括結締組織疾病導致的肺纖維化，不含結締組織疾病導致的肺纖維化則稱為孤立性CFA(lone CFA)。特發性間質性肺炎過去均稱為特發性肺纖維化，但隨著人們認識的提高，發現特發性肺纖維化僅指普通型間質性肺炎，不包括其他分型，因此，病理學家建議用特發性間質性肺炎更為貼切。

【病因】

病因不明，可能與病毒、細菌感染、吸入的粉塵或氣體、藥物過敏、自身免疫性疾病有關。但均未得到證實。近年認為系自身免疫性疾病，可能與遺傳因素有關，因有些病例有明顯的家族史。一些過去診斷的特發性間質性肺炎實際上為表面活性物質基因突變所致。表面活性物質蛋白B、C和ABCA3的基因突變是原來的兒童特發性的間質性肺疾病的病因，在成人也有一些特發性肺纖維化與表面活性物質蛋白C基因、表面活性物質蛋白A2的基因突變有關，近年還發現特發性肺纖維化與TERT和TERC突變有關［1-2］。SFTPA2基因雜合突變(OMIM#178642)和家族性肺纖維化有關［3］。全基因組連鎖掃描顯示的MUC5B基因啟動子的一個普通的變異與家族性和散發性IPF的發展有關［4］。

【發病機制】

特發性間質性肺炎的病理基礎為肺泡壁的慢性炎癥。肺損傷起因于肺組織對未知的創傷和刺激因素的一種炎癥反應。首先，肺泡上皮的損傷，隨后大量的血漿蛋白成分的滲出，通過纖維化的方式愈合，最后導致了肺組織的重建，即完全被纖維組織取代。

在肺纖維化的發病過程中，肺泡上皮的損傷為啟動因素。損傷發生后，肺部出現炎癥、組織成形和組織重塑，為正常的修復過程。如果損傷嚴重且慢性化，組織炎癥和成型的時間延長，導致肺纖維化和肺功能的喪失。單核巨噬細胞在疾病的發生中起重要作用，可分泌中性粒細胞趨化因子，趨化中性粒細胞至肺泡壁，并釋放細胞因子破壞細胞壁，引起肺泡炎的形成起重要的作用。目前研究認為，腫瘤壞死因子、白細胞介素-1在啟動炎癥的反應過程中起重要作用。單核巨噬細胞還能分泌血小板源性生長因子、TGF-β、胰島素樣生長因子和纖連蛋白，而這些細胞因子可刺激成纖維細胞增生和膠原產生［5］。有學者用特異性的TGF-β受體阻滯劑SB-431542治療誘導產生急性ILD的C57BL6小鼠表明，抑制TGF-β信號系統可以減少自然殺傷細胞的數量及某些炎癥趨化因子的表達，從而提示TGF-β在ILD的發病機制中有重要作用。另外，中性粒細胞和肺泡巨噬細胞都可以產生超氧化物自由基，造成肺泡和肺實質的損傷。

【病理及分型】

1972年Liebow基于特定的組織病理所見，將間質性肺炎分為5種不同的類型：普通性型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)、脫屑性間質性肺炎(desquamative interstitial pneumonia，DIP)、閉塞性細支氣管炎伴間質性肺炎(bronchiolitis obliterans with interstitial pneumonia，BIP)、淋巴細胞樣間質性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia，LIP)和巨細胞間質性肺炎(giantcell interstitial pneumonia，GIP)。

隨著開胸肺活檢和電視胸腔鏡手術肺活檢的開展，1998年Katzenstein提出病理學的新分類。新的分類方法將間質性肺炎分為4類：UIP、DIP、急性間質性肺炎(acute interstitial pneumoni，AIP)、非特異性間質性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)。因為淋巴細胞間質性肺炎多與反應性或腫瘤性的淋巴細胞增殖性疾病有關。因此，將其剔除。閉塞性細支氣管炎伴間質性肺炎或閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia，BOOP)因原因不明，一部分與感染、結締組織疾病、移植相關，且對激素治療反應好、預后好。因此，也不包括在內。

2002年ATS/ERS將特發性間質性肺炎分為7種類型，除了包括 UIP/IPF、NSIP、DIP、RBILD和AIP外，將淋巴細胞間質性肺炎和隱源性機化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)即過去BOOP包括在內。COP與特發性BOOP(IBOOP)為同一概念。新的病理分型要求所有的最后診斷由病理學醫師和呼吸科醫師、放射科醫師共同完成，即臨床-影像-病理診斷(CRP診斷)［6］，見表5-1。

2012年歐洲呼吸學會(European Respiratory Society，ERS)和美國胸科學會(American Thoracic Society，ATS)又對間質性肺疾病進行了進一步的分類［7］。主要的分類框架仍保留，進一步將特發性間質性肺炎還可分為主要的、少見的和不可分型的特發性間質性肺炎。主要的為特發性肺纖維化、非特異性間質性肺炎、呼吸性細支氣管炎伴間質性肺炎、脫屑性間質性肺炎、隱源性機化性肺炎、急性間質性肺炎。主要間質性肺炎分為家族性和非家族性，不論家族性和非家族性均分為慢性纖維化如特發性肺纖維化和特發性非特異性間質性肺炎，急性和亞急性的特發性間質性肺炎如急性間質性肺炎和隱源性機化性肺炎，以及吸煙相關的間質性肺炎如呼吸性細支氣管炎伴間質性肺病和脫屑性間質性肺炎。少見的為特發性淋巴間質性肺炎和特發性胸膜肺的彈力纖維增生癥，見表5-2。新的分類中，有幾點變化：①刪掉了隱源性致纖維化性肺泡炎的診斷，只留下特發性肺纖維化這一診斷名稱；②已認為特發性非特異性間質性肺炎是一個獨特的臨床實體，不再用“暫時”二字；③將主要的IIPs與少見的、不可分類的IIPs區分開；④確認了罕見的組織學類型急性纖維素性機化性肺炎和支氣管中心型間質纖維化。⑤主要間質性肺炎分為慢性纖維化如特發性肺纖維化和特發性非特異性間質性肺炎，急性和亞急性的間質性肺炎如急性間質性肺炎和隱源性機化性肺炎，以及吸煙相關的間質性肺炎如呼吸性細支氣管炎伴間質性肺炎和脫屑性間質性肺炎；⑥提出了進行臨床疾病表現分類；⑦回顧總結了分子和遺傳特征。

【疾病臨床表現的分類】

彌漫性肺疾病的疾病表現類型及相關治療方法可大致分為以下5種類型，見表5-3。這種方法對不可分的病例、NSIP最為有用，可以與疾病表現所有5種類型相關。這種疾病的表現分類是IIP的分類補充，不應用來作為理由推遲外科肺活檢。這種延遲增加手術并發癥的風險，并可能導致不合適的治療。此分類方法需要實踐和臨床相關的評估［6，8］。

【診斷流程】

特發性間質性肺炎的診斷強調的是多學科的協作。多學科的方法并不會減少肺活檢在特發性間質性肺炎診斷中的重要性；相反，多學科的方法更清楚什么情況下肺活檢可以比高分辨CT提供更多的信息，哪些情況時不必要做肺活檢。而且，一旦病理學家識別出NSIP或機化性肺炎(organizing pneumonia，OP)組織學類型，臨床醫師應考慮以下潛在的原因如過敏性肺炎、膠原血管疾病和藥物暴露因素。這些數據強調需要在區域中心使用多學科評估方法對患者進行評價，多學科的數據整合可使臨床醫師、放射科醫師、病理科醫師經驗積累迅速、診斷水平大大提高。兒童特發性間質性肺炎患者，還應該做表面活性物質蛋白的基因突變的篩查，尋找基因因素。

【鑒別診斷】

1.過敏性肺炎

慢性過敏性肺炎與非特異性間質性肺炎很難鑒別。多學科討論很重要。過敏性肺炎的高分辨肺CT為小葉中心性分布的結節、上葉分布，可有氣體滯留。肺組織病理細支氣管中心分布、形成較差的肉芽腫。環境暴露史、循環的過敏原的沉淀抗體IgG的檢測對診斷很重要，高達30%的過敏性肺炎找不到過敏原。

2.結締組織疾病

結締組織疾病是NSIP的最常見的原因。臨床、血清學、HRCT和組織病理發現可有助于結締組織疾病和特發性間質性肺炎的鑒別。

（劉秀云　江載芳）

參考文獻

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3.Moorsel CHMV，Liesbeth TK，Oosterhout MFMV，et al.SFTPA2 Mutations in Familial and Sporadic Idiopathic Interstitial Pneumonia.Am JRespir CritCare Med，2015，192(10)：1249-1252.

4.Seibold MA，Wise AL，Speer MC，et al.A common MUC5B promoter polymorphism and pulmonary fibrosis.N Engl JMed，2011，364(16)：1503-1512.

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7.TravisWD，Costabel U，Hansell DM，et al.An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement：update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias.Am J Respir Crit Care Med，2013，188：733-748.

8.Ryerson CJ，Urbania TH，Richeldi L，et al.Prevalence and prognosis of unclassifiable interstitial lung disease.Eur Respir J，2013，42：750-757.