第四章　兒童間質(zhì)性肺疾病的分類和診斷程序

間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)是以影像學(xué)彌漫性滲出和氣體交換障礙為特點的慢性肺疾病，也稱為彌漫性肺實質(zhì)性疾病(diffuse parenchymal lung diseases，DPLD)。病變主要發(fā)生在肺泡壁，隨著病變發(fā)展，發(fā)生間質(zhì)纖維化，乃至蜂窩肺。其病變不僅發(fā)生于肺泡間隔、支氣管、血管及末梢氣腔隙周圍的肺間質(zhì)，也可涉及肺泡腔和細(xì)支氣管腔內(nèi)。此組為一異質(zhì)性疾病，有200多種類型。兒童間質(zhì)性肺疾病與成人的不盡相同。德國的研究調(diào)查顯示，每百萬兒童中有1.32新的DPLD的病例［1］。大多數(shù)在生后第1年內(nèi)診斷，87%的病例存活。來自英國和愛爾蘭的數(shù)據(jù)估計兒童間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生率為每百萬0～16歲兒童中有3.6例［2］。近年間質(zhì)性肺疾病發(fā)病有增加的趨勢，由于兒童并非成人縮影，其間質(zhì)性肺疾病與成人不盡相同。本章將重點敘述其分類和診斷方法。

一、兒童間質(zhì)性肺疾病的分類

2002年美國胸科學(xué)會(American Thoracic Society，ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(European Respiratory Society，ERS)由臨床專家、病理專家和放射學(xué)專家共同制定了成人的DPLD的新分類，包括：①已知病因的DPLD，如藥物誘發(fā)性、職業(yè)或環(huán)境有害物質(zhì)誘發(fā)性(鈹、石棉)DPLD或膠原血管病的肺表現(xiàn)等；②特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；③肉芽腫性DPLD，如結(jié)節(jié)病、肉芽腫性多血管炎等；④其他少見的DPLD，如淋巴管肌瘤病、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥、嗜酸粒細(xì)胞性肺炎等［1］，且將特發(fā)性間質(zhì)性肺炎分為7型(詳見后述)。

兒童間質(zhì)性肺疾病分類與成人不同，兒童間質(zhì)性肺疾病包含一些先天性、代謝性和吸入性的因素。有關(guān)兒童間質(zhì)性肺疾病的分類研究很多［2-6］，至今沒有令人滿意的小兒間質(zhì)性肺疾病的分類，以往分為未知原因和已知原因的兩類。歐洲呼吸學(xué)會特別課題組基于185例的病例研究，建議分類為：①已知原因的DPLP如吸入因素、過敏性肺泡炎；②特發(fā)性間質(zhì)性肺炎如NSIP、DIP、UIP、DAD、嬰兒慢性肺泡炎(chronic pneumonitis of infancy，CPI)；③其他形式的間質(zhì)性肺疾病如淋巴管瘤病、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥、肺泡蛋白沉積癥、結(jié)節(jié)病、肺含鐵血黃素細(xì)胞沉著癥等；④先天性疾病如DIP、LIP、NSIP和表面活性物質(zhì)缺乏的疾病。上述研究分類的特點不是所有的病例均有肺活檢，且特發(fā)性肺纖維化的命名仍然存在。2004年Fan等［4］根據(jù)成人2002年ATS/ERS提出的新的分類方法，結(jié)合兒科的一些特點和發(fā)現(xiàn)，將小兒間質(zhì)性肺疾病分為以下4類：①特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。②其他間質(zhì)性肺疾病如肺泡出血綜合征、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥、外源性過敏性肺炎、肺泡蛋白沉積癥、肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、肺淋巴組織的疾病、肺泡微石癥、肺血管疾病等。③伴肺浸潤的系統(tǒng)疾病如結(jié)締組織疾病、腫瘤、組織細(xì)胞增生癥、結(jié)節(jié)病。神經(jīng)皮膚綜合征、其他先天的代謝紊亂。④以及嬰兒特有的間質(zhì)性肺疾病如表面活性物質(zhì)功能遺傳性缺陷、肺的生長和發(fā)育障礙、嬰兒持續(xù)性的呼吸增快等。

2011年來自美國的學(xué)者將兒童間質(zhì)性肺疾病分為：①嬰兒特有的間質(zhì)性肺疾病；②原發(fā)于肺部的間質(zhì)性肺疾病包括特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥、肺泡蛋白沉積癥、肺泡微石癥等；③伴肺浸潤得系統(tǒng)疾病；④已知原因的ILD如蓄積疾病、吸入綜合征、感染后BO、藥物誘發(fā)的肺疾病、過敏性肺炎等。雖然分類不盡相同，但均包括了嬰兒特有的間質(zhì)性肺疾病，如表面活性物質(zhì)功能障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生癥(neuroendocrine cell hyperplasia of infancy，NEHI)和肺間質(zhì)糖原累積(pulmonary interstitial glycogenosis，PIG)等［6］。

目前引用最多的為2007年美國兒童間質(zhì)性肺疾病的研究協(xié)作組的分類，該分類收集了來自北美的11個兒科研究中心1999～2004年具有肺活檢的185例小于2歲的兒童的彌漫性肺疾病［7］。2013年美國胸科學(xué)會制定了嬰幼兒的兒童間質(zhì)性肺疾病的分類、評估和治療的指南［8］，該指南依據(jù)了上述的美國兒童間質(zhì)性肺疾病的研究協(xié)作組的分類，該指南的分類如下。

1.發(fā)生于嬰兒的間質(zhì)性肺疾病

分為以下四種亞類(表4-1)：①彌漫性的肺泡發(fā)育障礙，如肺腺泡不發(fā)育，先天性肺泡發(fā)育不良、肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良伴肺靜脈錯位；②肺泡生長異常如肺發(fā)育不良、慢性新生兒的肺疾病、染色體相關(guān)的疾病和先天性心臟病；③未知原因的特殊類型的疾病如NEHI和PIG；④表面活性物質(zhì)功能障礙，如表面活性蛋白B基因)、表面活性蛋白C基因和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子A3基因的突變，組織學(xué)特點可為先天性肺泡蛋白沉積癥、CPI、DIP和NSIP。

2.非嬰兒特有的間質(zhì)性肺疾病

包括：①既往體健患兒發(fā)生的疾病，包括感染/感染后、環(huán)境因素有關(guān)的如過敏性肺炎、吸入綜合征及嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎；②免疫缺陷病患兒發(fā)生的疾病，如機(jī)會感染、與介入治療相關(guān)的及原因不明的彌漫性肺泡損傷；③與全身性疾病相關(guān)的疾病，包括自身免疫性疾病、蓄積性疾病、結(jié)節(jié)病、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、惡性腫瘤；④還有一些類似ILD的疾病，如肺血管異常、先天性心臟病、靜脈畸形等。

3.不能分類的間質(zhì)性肺疾病

如肺疾病的終末階段，非診斷性的不合適的活檢標(biāo)本如肺組織的標(biāo)本不足，臨床的信息不夠。

2010年歐洲學(xué)者和2014年的中華兒科學(xué)會呼吸學(xué)組［5，9］均根據(jù)小兒間質(zhì)性肺疾病的病因分為：①暴露因素相關(guān)的ILD，如過敏性肺炎、藥物性肺損害；②系統(tǒng)疾病相關(guān)的ILD，如結(jié)締組織疾病的肺損害、血管炎所致的肺泡出血、結(jié)節(jié)病等；③肺泡結(jié)構(gòu)疾病相關(guān)的ILD，如感染性病因、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥、肺泡蛋白沉積癥、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；④嬰兒特有的ILD，包括NEHI、先天性肺泡表面活性物質(zhì)代謝缺陷、PIG等。

二、表面活性物質(zhì)基因突變和兒童間質(zhì)性肺疾病的關(guān)系

在兒童間質(zhì)性肺疾病領(lǐng)域的一個重要發(fā)展是發(fā)現(xiàn)了先天的表面活性物質(zhì)代謝異常，包括表面活性蛋白B(SP-B)、表面活性蛋白C(SP-C)和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子A3(ABCA3)基因的突變。SP-B、SP-C為肺表面活性蛋白的成分。ABCA3為細(xì)胞膜表面轉(zhuǎn)運蛋白。年幼兒的肺活檢組織病理學(xué)證實先天性肺泡蛋白沉積癥、CPI、DIP和NSIP與這些基因的異常有關(guān)［10-11］。北美的11家醫(yī)院的185例患者中，有7例與表面活性物質(zhì)蛋白C的基因突變有關(guān)。6例與ABCA3的基因突變有關(guān)，且發(fā)現(xiàn)CPI為表面活性物質(zhì)蛋白C的基因突變的主要病理學(xué)類型，先天性肺泡蛋白沉積癥是ABCA3的基因突變的主要病理學(xué)類型［7］。表面活性蛋白B缺乏癥是一種常染色體隱性遺傳病，大多數(shù)生后6個月死亡。病理學(xué)表現(xiàn)通常為生后不久的肺泡蛋白沉積癥，也可以為DIP。ABCA3基因突變，表現(xiàn)多樣化，ABCA3基因突變可以臨床表現(xiàn)類似于SP-B缺乏癥，病理學(xué)表現(xiàn)為肺泡蛋白沉積癥，也可以為脫屑性間質(zhì)性肺炎和非特異性間質(zhì)性肺炎［10］。SP-C基因突變，為常染色體的顯性遺傳，臨床表現(xiàn)多樣，可引起嬰兒、兒童甚至到成年急、慢性肺部疾病的少見原因。NKX2.1基因的缺失或完全喪失功能的突變也能導(dǎo)致嚴(yán)重的RDS和ILD的表型，常同時有甲狀腺、腦這些器官系統(tǒng)相關(guān)的癥狀，即稱“腦-甲狀腺-肺”綜合征。染色體16q24.1微缺失和FOXF1雜合突變功能缺失導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良伴靜脈錯位。

三、兒童間質(zhì)性肺疾病的診斷程序

間質(zhì)性肺疾病的診斷包括完整的病史采集、癥狀、體征、無創(chuàng)檢查和有創(chuàng)檢查，其中肺活檢是診斷間質(zhì)性肺疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，也是分類和分型的依據(jù)。首先根據(jù)完整的病史采集、癥狀、體征和影像學(xué)表現(xiàn)確定是否為間質(zhì)性肺疾病。

小于2歲的嬰幼兒可應(yīng)用“兒童間質(zhì)性肺疾病綜合征”這一定義，即在未知原因肺疾病的前提下，至少包括以下4條標(biāo)準(zhǔn)中的3條即可臨床診斷：①呼吸道癥狀，如咳嗽、氣促、活動不耐受；②體征，如靜息時氣促、啰音、杵狀指(趾)、生長發(fā)育遲緩、呼吸衰竭；③低氧血癥；④胸片或CT上的彌漫性異常［12］。年長兒童主要依據(jù)影像學(xué)的彌漫性異常來診斷彌漫性肺疾病。

進(jìn)一步需要尋找病因，確定是繼發(fā)性或特發(fā)性間質(zhì)性肺疾病。先進(jìn)行非侵入性的檢查，如病原學(xué)檢查人類免疫缺陷病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒感染。可結(jié)合血清免疫學(xué)的檢查來診斷結(jié)締組織病、血管炎、原發(fā)性免疫缺陷病。在診斷兒童間質(zhì)性肺疾病時，一定要先詳細(xì)詢問病史，有無環(huán)境暴露的因素如有害氣體的吸入、大量的吸入真菌孢子等以確定繼發(fā)性的因素。若非侵入性的檢查不能明確病因和病理學(xué)類型，可進(jìn)一步進(jìn)行確診的侵入性檢查如支氣管肺泡灌洗液的獲取、肺組織病理學(xué)檢查。另外，在確定間質(zhì)性肺疾病的同時可選擇血氣分析、肺功能、心臟彩超以了解病情的輕重如有無低氧血癥、肺動脈高壓。文獻(xiàn)報道，肺動脈高壓是很好的預(yù)測病例死亡危險的指標(biāo)。兒童還要注意吸入的因素，如24小時食道下端pH的監(jiān)測。如起病早、病因不明者可進(jìn)行基因篩查，確定有無基因突變的因素。

在間質(zhì)性肺疾病的診斷過程中，程序性的診斷策略很重要［13-14］。常采用的檢查還有以下幾項。

1.影像學(xué)檢查

胸片為最常用的影像學(xué)檢查之一，主要為彌漫性網(wǎng)點狀的陰影或磨玻璃樣影。肺部X線平片無異常或無特征性發(fā)現(xiàn)者，可行CT尤其高分辨CT。HRCT可發(fā)現(xiàn)診斷間質(zhì)性肺疾病的一些特征性的表現(xiàn)，如磨玻璃樣影、網(wǎng)狀影、實變影，可顯示肺間隔的增厚。HRCT還可確定病變的范圍，指導(dǎo)肺活檢部位和方法的選擇。嬰幼兒由于配合差可行薄層 CT，也可明顯地顯示肺結(jié)構(gòu)的異常。

2.肺功能

肺功能為診斷和治療監(jiān)測的有用工具，肺功能呈限制性通氣功能障礙，表現(xiàn)為肺的順應(yīng)性降低，肺活量的降低和肺總?cè)萘康慕档汀９δ軞垰饬恳步档停陀诜位盍亢头慰側(cè)萘康臏p低量，殘氣容積通常不變，因此FRC/TLC和RV/TLC通常增加。肺一氧化碳的彌散功能降低。部分患者有氣道的受累表現(xiàn)為混合性通氣功能障礙。

3.侵入性的檢查

如纖維支氣管鏡的支氣管肺泡灌洗液、肺組織病理。侵入性檢查可分為非外科性如纖維支氣管鏡的支氣管肺泡灌洗液、經(jīng)支氣管鏡的透壁肺活檢、經(jīng)皮肺活檢和外科性的肺活檢如電視引導(dǎo)下的胸腔鏡肺活檢和開胸肺活檢。

(1)支氣管肺泡灌洗液：

BALF是液體肺活檢，支氣管肺泡灌洗液中找到含鐵血黃素細(xì)胞可確定肺泡出血診斷。BALF乳白色，過碘酸雪夫(Periodic acid-Schiff，PAS)染色陽性，可有助于肺泡蛋白沉積癥的診斷，BALF找到CD1α，且＞5%可協(xié)助朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥的診斷。支氣管肺泡灌洗液的細(xì)胞分析對診斷有幫助，BALF大量的淋巴細(xì)胞可有助于過敏性肺泡炎和結(jié)節(jié)病的診斷，過敏性肺泡炎BALF主要為CD8的增加，結(jié)節(jié)病主要為CD4的增加。BALF中細(xì)菌、真菌、病毒病原的檢測可協(xié)助病原的診斷。

(2)肺活檢：

肺活檢為確診的依據(jù)，開胸或VATS有足夠的標(biāo)本有利于診斷，開胸肺活檢的創(chuàng)面大，兒科很少采用。經(jīng)皮肺穿刺或TBLB，取材均不理想。VATS不僅創(chuàng)面小、無并發(fā)癥，且能取到理想的肺組織，因此，在兒科應(yīng)用較多［15］，但需要外科醫(yī)師和呼吸科醫(yī)師合作，根據(jù)肺HRCT選取活檢的部位。肺活檢不僅可為原因不明的間質(zhì)性疾病提供確診的依據(jù)，還可為特發(fā)性間質(zhì)性肺炎提供病理分型。但需要外科醫(yī)師和呼吸科醫(yī)師合作，根據(jù)肺HRCT選取活檢的部位。還可進(jìn)行肺組織病理學(xué)EBV、CMV病毒和腺病毒的核酸檢測，進(jìn)一步尋找感染的原因。對于懷疑NEHI、ACD患者，需要作特殊染色如桂皮素(bombesin)和CD34染色。

4.基因篩查

表面活性物質(zhì)蛋白(SP-B、SP-C)和ABCA3等的基因突變的篩查，以確定兒童間質(zhì)性肺疾病的基因突變的作用［5，10］。臨床很難從新生兒低氧性呼吸衰竭和影像學(xué)彌漫性病變確定其病因，可能是表面活性物質(zhì)的功能障礙或ACD，還可能是那些可逆性病因。基因診斷可以協(xié)助診斷有無表面活性物質(zhì)的功能障礙或ACD。基因診斷為無創(chuàng)檢查，可取外周血或口腔黏膜，可以及時診斷，也可以留取標(biāo)本作回顧性檢查。基因篩查可以協(xié)助判斷其預(yù)后，避免不必要的治療。快速進(jìn)展性疾病可能無法等待基因檢測的結(jié)果。因此，肺活檢仍然是一些患者重要的診斷手段。臨床不是所有的疾病都有一個已知的遺傳原因，也不是所有的基因突變用當(dāng)前的方法均可以檢測，如有一些患者組織病理學(xué)符合ABCA3突變，家族研究也與ABCA3突變有聯(lián)動關(guān)系，但其基因檢測并未發(fā)現(xiàn)ABCA3突變。解釋基因測試的結(jié)果也并非易事。判斷是否為引起肺部病理的新的錯義突變或接近剪接點或為罕見的良性基因多態(tài)性是很困難的。幾乎無法判斷只有一個雜合的SFTPB或ABCA3的基因突變是致病突變或疾病的攜帶者。已報道的染色體缺失導(dǎo)致的NKX2.1單倍劑量不足，這種缺失用聚合酶鏈反應(yīng)為基礎(chǔ)測序方法并一定能檢測到，并要求其檢測的具體方法。懷疑NKX2.1基因缺失應(yīng)該采用專門設(shè)計的檢測小缺失分析方法，比較基因組雜交分析或?qū)騽┝棵舾械钠渌椒ā?span id="ocdia49" class="italic">SFTPB、SFTPC和ABCA3的缺失是公認(rèn)的肺部疾病的原因，需要依據(jù)臨床懷疑狀況進(jìn)行特別的基因的異常的篩查。ABCA3一個等位基因的突變也可能修改SFTPC突變患者的肺部疾病病程。足月或接近足月的新生兒生后不明原因的低氧血癥、呼吸衰竭、RDS，以及家中有年長兒間質(zhì)性疾病史或類似病史，應(yīng)該進(jìn)行SFTPB、SFTPC和ABCA3基因篩查，如有證實的甲狀腺功能低下或(和)中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常時，應(yīng)該考慮NKX2.1單倍劑量不足。如有心臟、消化道、泌尿道異常應(yīng)該考慮先天性肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良(congenital alveolar capillary dysplasia，ACD)即FOXF1基因突變。年長兒的低氧血癥、發(fā)育落后和影像學(xué)彌漫異常的患者應(yīng)該考慮SFTPC和ABCA3基因突變的篩查。在新生兒期出現(xiàn)癥狀者支持ABCA3缺失的可能，而后來出現(xiàn)的癥狀，典型者SFTPC突變的可能大，但二者出現(xiàn)癥狀的年齡有一定的重疊。ABCA3突變的雜合子可影響SFTPC突變患者病程。兒童間質(zhì)性疾病的基因診斷流程［15］見圖4-1。

5.血清學(xué)的標(biāo)記物

KL-6、SP-A和SP-D均能反映損傷肺組織的Ⅱ型上皮細(xì)胞的活性。KL-6是肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞再生時產(chǎn)生的高分子的蛋白。KL-6的功能為成纖維細(xì)胞的趨化因子，KL-6的增高反映肺泡壁的損傷和間質(zhì)纖維化的存在。血清KL-6的增高在不同類型的間質(zhì)性肺疾病和嚴(yán)重的麻疹肺炎、支氣管肺發(fā)育不良中發(fā)現(xiàn)。KL-6在反應(yīng)成人間質(zhì)性肺疾病的纖維化和病情輕重具有較高敏感性和特異性。近年研究還表明，IPF患者血中KL-6、SP-A和SP-D水平升高，與肺功能的快速下降和差的預(yù)后有關(guān)［16］。

總之，在兒童間質(zhì)性肺疾病的診治過程中，首先應(yīng)從臨床癥狀、體征和影像學(xué)資料判斷是否為間質(zhì)性肺疾病；再根據(jù)病原學(xué)檢測、血清學(xué)免疫指標(biāo)檢測，以及環(huán)境因素等判斷是否為繼發(fā)性或已知原因的間質(zhì)性肺疾病，如感染、環(huán)境和吸入因素、結(jié)締組織疾病等。如為特發(fā)性間質(zhì)性肺疾病，需表面活性物質(zhì)蛋白(SP-B、SP-C)和ABCA3等基因突變的測序研究，進(jìn)一步還可侵入性檢查，如纖維支氣管鏡檢查獲取支氣管肺泡灌洗液、肺組織活檢等來確定診斷或獲得病理分型。兒童間質(zhì)性肺疾病的基因診斷流程圖如圖4-1所示。兒童間質(zhì)性疾病的診斷流程圖如圖4-2所示。

（劉秀云　江載芳）

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