第四章　兒童間質(zhì)性肺疾病的分類(lèi)和診斷程序

間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)是以影像學(xué)彌漫性滲出和氣體交換障礙為特點(diǎn)的慢性肺疾病，也稱(chēng)為彌漫性肺實(shí)質(zhì)性疾病(diffuse parenchymal lung diseases，DPLD)。病變主要發(fā)生在肺泡壁，隨著病變發(fā)展，發(fā)生間質(zhì)纖維化，乃至蜂窩肺。其病變不僅發(fā)生于肺泡間隔、支氣管、血管及末梢氣腔隙周?chē)姆伍g質(zhì)，也可涉及肺泡腔和細(xì)支氣管腔內(nèi)。此組為一異質(zhì)性疾病，有200多種類(lèi)型。兒童間質(zhì)性肺疾病與成人的不盡相同。德國(guó)的研究調(diào)查顯示，每百萬(wàn)兒童中有1.32新的DPLD的病例［1］。大多數(shù)在生后第1年內(nèi)診斷，87%的病例存活。來(lái)自英國(guó)和愛(ài)爾蘭的數(shù)據(jù)估計(jì)兒童間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生率為每百萬(wàn)0～16歲兒童中有3.6例［2］。近年間質(zhì)性肺疾病發(fā)病有增加的趨勢(shì)，由于兒童并非成人縮影，其間質(zhì)性肺疾病與成人不盡相同。本章將重點(diǎn)敘述其分類(lèi)和診斷方法。

一、兒童間質(zhì)性肺疾病的分類(lèi)

2002年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(American Thoracic Society，ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(European Respiratory Society，ERS)由臨床專(zhuān)家、病理專(zhuān)家和放射學(xué)專(zhuān)家共同制定了成人的DPLD的新分類(lèi)，包括：①已知病因的DPLD，如藥物誘發(fā)性、職業(yè)或環(huán)境有害物質(zhì)誘發(fā)性(鈹、石棉)DPLD或膠原血管病的肺表現(xiàn)等；②特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；③肉芽腫性DPLD，如結(jié)節(jié)病、肉芽腫性多血管炎等；④其他少見(jiàn)的DPLD，如淋巴管肌瘤病、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥、嗜酸粒細(xì)胞性肺炎等［1］，且將特發(fā)性間質(zhì)性肺炎分為7型(詳見(jiàn)后述)。

兒童間質(zhì)性肺疾病分類(lèi)與成人不同，兒童間質(zhì)性肺疾病包含一些先天性、代謝性和吸入性的因素。有關(guān)兒童間質(zhì)性肺疾病的分類(lèi)研究很多［2-6］，至今沒(méi)有令人滿意的小兒間質(zhì)性肺疾病的分類(lèi)，以往分為未知原因和已知原因的兩類(lèi)。歐洲呼吸學(xué)會(huì)特別課題組基于185例的病例研究，建議分類(lèi)為：①已知原因的DPLP如吸入因素、過(guò)敏性肺泡炎；②特發(fā)性間質(zhì)性肺炎如NSIP、DIP、UIP、DAD、嬰兒慢性肺泡炎(chronic pneumonitis of infancy，CPI)；③其他形式的間質(zhì)性肺疾病如淋巴管瘤病、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥、肺泡蛋白沉積癥、結(jié)節(jié)病、肺含鐵血黃素細(xì)胞沉著癥等；④先天性疾病如DIP、LIP、NSIP和表面活性物質(zhì)缺乏的疾病。上述研究分類(lèi)的特點(diǎn)不是所有的病例均有肺活檢，且特發(fā)性肺纖維化的命名仍然存在。2004年Fan等［4］根據(jù)成人2002年ATS/ERS提出的新的分類(lèi)方法，結(jié)合兒科的一些特點(diǎn)和發(fā)現(xiàn)，將小兒間質(zhì)性肺疾病分為以下4類(lèi)：①特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。②其他間質(zhì)性肺疾病如肺泡出血綜合征、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥、外源性過(guò)敏性肺炎、肺泡蛋白沉積癥、肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、肺淋巴組織的疾病、肺泡微石癥、肺血管疾病等。③伴肺浸潤(rùn)的系統(tǒng)疾病如結(jié)締組織疾病、腫瘤、組織細(xì)胞增生癥、結(jié)節(jié)病。神經(jīng)皮膚綜合征、其他先天的代謝紊亂。④以及嬰兒特有的間質(zhì)性肺疾病如表面活性物質(zhì)功能遺傳性缺陷、肺的生長(zhǎng)和發(fā)育障礙、嬰兒持續(xù)性的呼吸增快等。

2011年來(lái)自美國(guó)的學(xué)者將兒童間質(zhì)性肺疾病分為：①嬰兒特有的間質(zhì)性肺疾病；②原發(fā)于肺部的間質(zhì)性肺疾病包括特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥、肺泡蛋白沉積癥、肺泡微石癥等；③伴肺浸潤(rùn)得系統(tǒng)疾病；④已知原因的ILD如蓄積疾病、吸入綜合征、感染后BO、藥物誘發(fā)的肺疾病、過(guò)敏性肺炎等。雖然分類(lèi)不盡相同，但均包括了嬰兒特有的間質(zhì)性肺疾病，如表面活性物質(zhì)功能障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生癥(neuroendocrine cell hyperplasia of infancy，NEHI)和肺間質(zhì)糖原累積(pulmonary interstitial glycogenosis，PIG)等［6］。

目前引用最多的為2007年美國(guó)兒童間質(zhì)性肺疾病的研究協(xié)作組的分類(lèi)，該分類(lèi)收集了來(lái)自北美的11個(gè)兒科研究中心1999～2004年具有肺活檢的185例小于2歲的兒童的彌漫性肺疾病［7］。2013年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)制定了嬰幼兒的兒童間質(zhì)性肺疾病的分類(lèi)、評(píng)估和治療的指南［8］，該指南依據(jù)了上述的美國(guó)兒童間質(zhì)性肺疾病的研究協(xié)作組的分類(lèi)，該指南的分類(lèi)如下。

1.發(fā)生于嬰兒的間質(zhì)性肺疾病

分為以下四種亞類(lèi)(表4-1)：①?gòu)浡缘姆闻莅l(fā)育障礙，如肺腺泡不發(fā)育，先天性肺泡發(fā)育不良、肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良伴肺靜脈錯(cuò)位；②肺泡生長(zhǎng)異常如肺發(fā)育不良、慢性新生兒的肺疾病、染色體相關(guān)的疾病和先天性心臟病；③未知原因的特殊類(lèi)型的疾病如NEHI和PIG；④表面活性物質(zhì)功能障礙，如表面活性蛋白B基因)、表面活性蛋白C基因和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A3基因的突變，組織學(xué)特點(diǎn)可為先天性肺泡蛋白沉積癥、CPI、DIP和NSIP。

2.非嬰兒特有的間質(zhì)性肺疾病

包括：①既往體健患兒發(fā)生的疾病，包括感染/感染后、環(huán)境因素有關(guān)的如過(guò)敏性肺炎、吸入綜合征及嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎；②免疫缺陷病患兒發(fā)生的疾病，如機(jī)會(huì)感染、與介入治療相關(guān)的及原因不明的彌漫性肺泡損傷；③與全身性疾病相關(guān)的疾病，包括自身免疫性疾病、蓄積性疾病、結(jié)節(jié)病、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、惡性腫瘤；④還有一些類(lèi)似ILD的疾病，如肺血管異常、先天性心臟病、靜脈畸形等。

3.不能分類(lèi)的間質(zhì)性肺疾病

如肺疾病的終末階段，非診斷性的不合適的活檢標(biāo)本如肺組織的標(biāo)本不足，臨床的信息不夠。

2010年歐洲學(xué)者和2014年的中華兒科學(xué)會(huì)呼吸學(xué)組［5，9］均根據(jù)小兒間質(zhì)性肺疾病的病因分為：①暴露因素相關(guān)的ILD，如過(guò)敏性肺炎、藥物性肺損害；②系統(tǒng)疾病相關(guān)的ILD，如結(jié)締組織疾病的肺損害、血管炎所致的肺泡出血、結(jié)節(jié)病等；③肺泡結(jié)構(gòu)疾病相關(guān)的ILD，如感染性病因、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥、肺泡蛋白沉積癥、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；④嬰兒特有的ILD，包括NEHI、先天性肺泡表面活性物質(zhì)代謝缺陷、PIG等。

二、表面活性物質(zhì)基因突變和兒童間質(zhì)性肺疾病的關(guān)系

在兒童間質(zhì)性肺疾病領(lǐng)域的一個(gè)重要發(fā)展是發(fā)現(xiàn)了先天的表面活性物質(zhì)代謝異常，包括表面活性蛋白B(SP-B)、表面活性蛋白C(SP-C)和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A3(ABCA3)基因的突變。SP-B、SP-C為肺表面活性蛋白的成分。ABCA3為細(xì)胞膜表面轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。年幼兒的肺活檢組織病理學(xué)證實(shí)先天性肺泡蛋白沉積癥、CPI、DIP和NSIP與這些基因的異常有關(guān)［10-11］。北美的11家醫(yī)院的185例患者中，有7例與表面活性物質(zhì)蛋白C的基因突變有關(guān)。6例與ABCA3的基因突變有關(guān)，且發(fā)現(xiàn)CPI為表面活性物質(zhì)蛋白C的基因突變的主要病理學(xué)類(lèi)型，先天性肺泡蛋白沉積癥是ABCA3的基因突變的主要病理學(xué)類(lèi)型［7］。表面活性蛋白B缺乏癥是一種常染色體隱性遺傳病，大多數(shù)生后6個(gè)月死亡。病理學(xué)表現(xiàn)通常為生后不久的肺泡蛋白沉積癥，也可以為DIP。ABCA3基因突變，表現(xiàn)多樣化，ABCA3基因突變可以臨床表現(xiàn)類(lèi)似于SP-B缺乏癥，病理學(xué)表現(xiàn)為肺泡蛋白沉積癥，也可以為脫屑性間質(zhì)性肺炎和非特異性間質(zhì)性肺炎［10］。SP-C基因突變，為常染色體的顯性遺傳，臨床表現(xiàn)多樣，可引起嬰兒、兒童甚至到成年急、慢性肺部疾病的少見(jiàn)原因。NKX2.1基因的缺失或完全喪失功能的突變也能導(dǎo)致嚴(yán)重的RDS和ILD的表型，常同時(shí)有甲狀腺、腦這些器官系統(tǒng)相關(guān)的癥狀，即稱(chēng)“腦-甲狀腺-肺”綜合征。染色體16q24.1微缺失和FOXF1雜合突變功能缺失導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良伴靜脈錯(cuò)位。

三、兒童間質(zhì)性肺疾病的診斷程序

間質(zhì)性肺疾病的診斷包括完整的病史采集、癥狀、體征、無(wú)創(chuàng)檢查和有創(chuàng)檢查，其中肺活檢是診斷間質(zhì)性肺疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，也是分類(lèi)和分型的依據(jù)。首先根據(jù)完整的病史采集、癥狀、體征和影像學(xué)表現(xiàn)確定是否為間質(zhì)性肺疾病。

小于2歲的嬰幼兒可應(yīng)用“兒童間質(zhì)性肺疾病綜合征”這一定義，即在未知原因肺疾病的前提下，至少包括以下4條標(biāo)準(zhǔn)中的3條即可臨床診斷：①呼吸道癥狀，如咳嗽、氣促、活動(dòng)不耐受；②體征，如靜息時(shí)氣促、啰音、杵狀指(趾)、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、呼吸衰竭；③低氧血癥；④胸片或CT上的彌漫性異常［12］。年長(zhǎng)兒童主要依據(jù)影像學(xué)的彌漫性異常來(lái)診斷彌漫性肺疾病。

進(jìn)一步需要尋找病因，確定是繼發(fā)性或特發(fā)性間質(zhì)性肺疾病。先進(jìn)行非侵入性的檢查，如病原學(xué)檢查人類(lèi)免疫缺陷病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒感染。可結(jié)合血清免疫學(xué)的檢查來(lái)診斷結(jié)締組織病、血管炎、原發(fā)性免疫缺陷病。在診斷兒童間質(zhì)性肺疾病時(shí)，一定要先詳細(xì)詢問(wèn)病史，有無(wú)環(huán)境暴露的因素如有害氣體的吸入、大量的吸入真菌孢子等以確定繼發(fā)性的因素。若非侵入性的檢查不能明確病因和病理學(xué)類(lèi)型，可進(jìn)一步進(jìn)行確診的侵入性檢查如支氣管肺泡灌洗液的獲取、肺組織病理學(xué)檢查。另外，在確定間質(zhì)性肺疾病的同時(shí)可選擇血?dú)夥治觥⒎喂δ堋⑿呐K彩超以了解病情的輕重如有無(wú)低氧血癥、肺動(dòng)脈高壓。文獻(xiàn)報(bào)道，肺動(dòng)脈高壓是很好的預(yù)測(cè)病例死亡危險(xiǎn)的指標(biāo)。兒童還要注意吸入的因素，如24小時(shí)食道下端pH的監(jiān)測(cè)。如起病早、病因不明者可進(jìn)行基因篩查，確定有無(wú)基因突變的因素。

在間質(zhì)性肺疾病的診斷過(guò)程中，程序性的診斷策略很重要［13-14］。常采用的檢查還有以下幾項(xiàng)。

1.影像學(xué)檢查

胸片為最常用的影像學(xué)檢查之一，主要為彌漫性網(wǎng)點(diǎn)狀的陰影或磨玻璃樣影。肺部X線平片無(wú)異常或無(wú)特征性發(fā)現(xiàn)者，可行CT尤其高分辨CT。HRCT可發(fā)現(xiàn)診斷間質(zhì)性肺疾病的一些特征性的表現(xiàn)，如磨玻璃樣影、網(wǎng)狀影、實(shí)變影，可顯示肺間隔的增厚。HRCT還可確定病變的范圍，指導(dǎo)肺活檢部位和方法的選擇。嬰幼兒由于配合差可行薄層 CT，也可明顯地顯示肺結(jié)構(gòu)的異常。

2.肺功能

肺功能為診斷和治療監(jiān)測(cè)的有用工具，肺功能呈限制性通氣功能障礙，表現(xiàn)為肺的順應(yīng)性降低，肺活量的降低和肺總?cè)萘康慕档汀９δ軞垰饬恳步档停陀诜位盍亢头慰側(cè)萘康臏p低量，殘氣容積通常不變，因此FRC/TLC和RV/TLC通常增加。肺一氧化碳的彌散功能降低。部分患者有氣道的受累表現(xiàn)為混合性通氣功能障礙。

3.侵入性的檢查

如纖維支氣管鏡的支氣管肺泡灌洗液、肺組織病理。侵入性檢查可分為非外科性如纖維支氣管鏡的支氣管肺泡灌洗液、經(jīng)支氣管鏡的透壁肺活檢、經(jīng)皮肺活檢和外科性的肺活檢如電視引導(dǎo)下的胸腔鏡肺活檢和開(kāi)胸肺活檢。

(1)支氣管肺泡灌洗液：

BALF是液體肺活檢，支氣管肺泡灌洗液中找到含鐵血黃素細(xì)胞可確定肺泡出血診斷。BALF乳白色，過(guò)碘酸雪夫(Periodic acid-Schiff，PAS)染色陽(yáng)性，可有助于肺泡蛋白沉積癥的診斷，BALF找到CD1α，且＞5%可協(xié)助朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥的診斷。支氣管肺泡灌洗液的細(xì)胞分析對(duì)診斷有幫助，BALF大量的淋巴細(xì)胞可有助于過(guò)敏性肺泡炎和結(jié)節(jié)病的診斷，過(guò)敏性肺泡炎BALF主要為CD8的增加，結(jié)節(jié)病主要為CD4的增加。BALF中細(xì)菌、真菌、病毒病原的檢測(cè)可協(xié)助病原的診斷。

(2)肺活檢：

肺活檢為確診的依據(jù)，開(kāi)胸或VATS有足夠的標(biāo)本有利于診斷，開(kāi)胸肺活檢的創(chuàng)面大，兒科很少采用。經(jīng)皮肺穿刺或TBLB，取材均不理想。VATS不僅創(chuàng)面小、無(wú)并發(fā)癥，且能取到理想的肺組織，因此，在兒科應(yīng)用較多［15］，但需要外科醫(yī)師和呼吸科醫(yī)師合作，根據(jù)肺HRCT選取活檢的部位。肺活檢不僅可為原因不明的間質(zhì)性疾病提供確診的依據(jù)，還可為特發(fā)性間質(zhì)性肺炎提供病理分型。但需要外科醫(yī)師和呼吸科醫(yī)師合作，根據(jù)肺HRCT選取活檢的部位。還可進(jìn)行肺組織病理學(xué)EBV、CMV病毒和腺病毒的核酸檢測(cè)，進(jìn)一步尋找感染的原因。對(duì)于懷疑NEHI、ACD患者，需要作特殊染色如桂皮素(bombesin)和CD34染色。

4.基因篩查

表面活性物質(zhì)蛋白(SP-B、SP-C)和ABCA3等的基因突變的篩查，以確定兒童間質(zhì)性肺疾病的基因突變的作用［5，10］。臨床很難從新生兒低氧性呼吸衰竭和影像學(xué)彌漫性病變確定其病因，可能是表面活性物質(zhì)的功能障礙或ACD，還可能是那些可逆性病因。基因診斷可以協(xié)助診斷有無(wú)表面活性物質(zhì)的功能障礙或ACD。基因診斷為無(wú)創(chuàng)檢查，可取外周血或口腔黏膜，可以及時(shí)診斷，也可以留取標(biāo)本作回顧性檢查。基因篩查可以協(xié)助判斷其預(yù)后，避免不必要的治療。快速進(jìn)展性疾病可能無(wú)法等待基因檢測(cè)的結(jié)果。因此，肺活檢仍然是一些患者重要的診斷手段。臨床不是所有的疾病都有一個(gè)已知的遺傳原因，也不是所有的基因突變用當(dāng)前的方法均可以檢測(cè)，如有一些患者組織病理學(xué)符合ABCA3突變，家族研究也與ABCA3突變有聯(lián)動(dòng)關(guān)系，但其基因檢測(cè)并未發(fā)現(xiàn)ABCA3突變。解釋基因測(cè)試的結(jié)果也并非易事。判斷是否為引起肺部病理的新的錯(cuò)義突變或接近剪接點(diǎn)或?yàn)楹币?jiàn)的良性基因多態(tài)性是很困難的。幾乎無(wú)法判斷只有一個(gè)雜合的SFTPB或ABCA3的基因突變是致病突變或疾病的攜帶者。已報(bào)道的染色體缺失導(dǎo)致的NKX2.1單倍劑量不足，這種缺失用聚合酶鏈反應(yīng)為基礎(chǔ)測(cè)序方法并一定能檢測(cè)到，并要求其檢測(cè)的具體方法。懷疑NKX2.1基因缺失應(yīng)該采用專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的檢測(cè)小缺失分析方法，比較基因組雜交分析或?qū)騽┝棵舾械钠渌椒ā?span id="vefzwmj" class="italic">SFTPB、SFTPC和ABCA3的缺失是公認(rèn)的肺部疾病的原因，需要依據(jù)臨床懷疑狀況進(jìn)行特別的基因的異常的篩查。ABCA3一個(gè)等位基因的突變也可能修改SFTPC突變患者的肺部疾病病程。足月或接近足月的新生兒生后不明原因的低氧血癥、呼吸衰竭、RDS，以及家中有年長(zhǎng)兒間質(zhì)性疾病史或類(lèi)似病史，應(yīng)該進(jìn)行SFTPB、SFTPC和ABCA3基因篩查，如有證實(shí)的甲狀腺功能低下或(和)中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常時(shí)，應(yīng)該考慮NKX2.1單倍劑量不足。如有心臟、消化道、泌尿道異常應(yīng)該考慮先天性肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良(congenital alveolar capillary dysplasia，ACD)即FOXF1基因突變。年長(zhǎng)兒的低氧血癥、發(fā)育落后和影像學(xué)彌漫異常的患者應(yīng)該考慮SFTPC和ABCA3基因突變的篩查。在新生兒期出現(xiàn)癥狀者支持ABCA3缺失的可能，而后來(lái)出現(xiàn)的癥狀，典型者SFTPC突變的可能大，但二者出現(xiàn)癥狀的年齡有一定的重疊。ABCA3突變的雜合子可影響SFTPC突變患者病程。兒童間質(zhì)性疾病的基因診斷流程［15］見(jiàn)圖4-1。

5.血清學(xué)的標(biāo)記物

KL-6、SP-A和SP-D均能反映損傷肺組織的Ⅱ型上皮細(xì)胞的活性。KL-6是肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞再生時(shí)產(chǎn)生的高分子的蛋白。KL-6的功能為成纖維細(xì)胞的趨化因子，KL-6的增高反映肺泡壁的損傷和間質(zhì)纖維化的存在。血清KL-6的增高在不同類(lèi)型的間質(zhì)性肺疾病和嚴(yán)重的麻疹肺炎、支氣管肺發(fā)育不良中發(fā)現(xiàn)。KL-6在反應(yīng)成人間質(zhì)性肺疾病的纖維化和病情輕重具有較高敏感性和特異性。近年研究還表明，IPF患者血中KL-6、SP-A和SP-D水平升高，與肺功能的快速下降和差的預(yù)后有關(guān)［16］。

總之，在兒童間質(zhì)性肺疾病的診治過(guò)程中，首先應(yīng)從臨床癥狀、體征和影像學(xué)資料判斷是否為間質(zhì)性肺疾病；再根據(jù)病原學(xué)檢測(cè)、血清學(xué)免疫指標(biāo)檢測(cè)，以及環(huán)境因素等判斷是否為繼發(fā)性或已知原因的間質(zhì)性肺疾病，如感染、環(huán)境和吸入因素、結(jié)締組織疾病等。如為特發(fā)性間質(zhì)性肺疾病，需表面活性物質(zhì)蛋白(SP-B、SP-C)和ABCA3等基因突變的測(cè)序研究，進(jìn)一步還可侵入性檢查，如纖維支氣管鏡檢查獲取支氣管肺泡灌洗液、肺組織活檢等來(lái)確定診斷或獲得病理分型。兒童間質(zhì)性肺疾病的基因診斷流程圖如圖4-1所示。兒童間質(zhì)性疾病的診斷流程圖如圖4-2所示。

（劉秀云　江載芳）

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