第四節　肺活檢方法的選擇及肺組織病理的解讀

間質性肺疾病(interstitial lung disease，ILDs)是一組異質性疾病，可具有相似的臨床癥狀和體征，診斷往往比較困難，臨床需要程序性的方法。當臨床病史、癥狀、體征的評估、實驗室檢測、影像學的結果如胸片、高分辨率計算機斷層掃描及肺功能的結果仍不能確定ILD的類型，往往需要有創的檢查，如纖維支氣管鏡和肺活檢。如少數患者，可能有低氧血癥、肺功能異常，提示ILD，但高分辨肺CT可能正常，此時，需要肺活檢證實肺組織病理學類型，協助間質性肺疾病的診斷。肺活檢的肺組織檢查是ILD診斷的金標準。

一、肺活檢的種類和選擇

肺活檢不僅可為原因不明的間質性肺疾病提供確診的依據，還可為特發性間質性肺炎提供病理分型。肺活檢包括開胸或經胸腔鏡肺活檢、經支氣管鏡的透壁肺活檢、經皮肺活檢。其中開胸或經胸腔鏡肺活檢為外科肺活檢、有足夠的標本有利于診斷，可清晰觀察肺泡結構中的炎性和免疫效應細胞的分類及變化。開胸肺活檢的創面大，兒科很少采用。內科肺活檢如經皮肺穿刺和經纖維支氣管鏡肺活檢，二者取材均不理想。胸腔鏡的肺活檢不僅創面小、無并發癥，且能取到理想的肺組織［1］，因此，在兒科應用較多，也是2013年美國兒童間質性疾病指南推薦的方法［2］。有學者將經支氣管壁的透壁肺活檢、開胸肺活檢和胸腔鏡引導的肺活檢進行比較，發現胸腔鏡引導的肺活檢的診斷率與開胸肺活檢比較更好。經皮肺穿刺或經纖維支氣管鏡透壁肺活檢，對于彌漫性肺病變取材均不理想、標本過少。但這兩種方法也能為靠近胸膜或支氣管周圍的病變提供病理診斷。

肺活檢時的注意事項：①必須考慮到患者的選擇權。患者的癥狀、體征尚輕時，肺功能障礙和影像學異常可優先選擇密切觀察幾個月，復查肺功能和HRCT，而不是立即進行肺活檢。另一些患者更愿意選擇立即接受肺活檢，更早獲得明確診斷、明確疾病的預后。②所有活檢標本均有潛在的抽樣誤差的存在，因為ILD往往是斑片狀分布及可能樣本會很小。

【支氣管鏡活檢/經支氣管鏡的透壁肺活檢】

支氣管鏡活檢包括支氣管鏡的黏膜或新生物活檢和經支氣管鏡的透壁肺活檢(transbronchial biopsy/transbronchial lung biopsy，TB/TBLB)。臨床醫生往往根據病變的分布，來選擇活檢的方法。當病變圍繞支氣管分布時可選擇經支氣管鏡的透壁肺活檢，如結節病、肺淀粉樣變、感染、腫瘤。還可以對部分肺泡蛋白沉積癥、朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、淋巴管平滑肌瘤病、嗜酸性粒細胞肺炎等明確診斷［3］。而且小樣本的肺組織即可得出明確診斷。也有在UIP患者應用經支氣管鏡的透壁肺活檢可協助診斷，雖然敏感性不高，但是如有片狀間質纖維化、成纖維細胞灶、蜂窩肺的發現可協助診斷［4］。

經支氣管鏡透壁的肺活檢用活檢鉗通過支氣管鏡的通道來獲得的。TBLB的活檢位置通常是在HRCT病變累及的區域。取的標本要合適，太小不能提供有意義的標本，組織過多易導致擠壓，影響組織形態學的觀察。值得注意的是，在單一次的支氣管鏡檢查中不執行雙側的經支氣管鏡肺活檢，因為有產生雙側醫源性氣胸的風險。

TBLB是安全、微創手術［5］，估計死亡率＜0.05%。氣胸估計發生在0.7%～2%，盡管有發生率高達10%的報道，不到一半需要放置胸腔引流管，一個回顧性研究顯示經支氣管鏡活檢總的并發癥為1.61%、死亡率為0.05%［6］。出血＞50ml發生率為1%～4%。成人研究發現，COPD患者、女性患者TBLB手術易合并氣胸。

TBLB標本數量通常為4～6塊標本［3，7］。在一系列病例研究中已經有關于TBLB活檢數量對診斷率的影響，244名彌漫性ILD患者基于5～6塊TBLB肺活檢標本的診斷率是50%［7］。也有得到了總體診斷率為74%的報道。大TBLB標本更有可能產生診斷信息，通常齒鉗提供的標本比杯狀鑷的標本更大。我們通常在獲得TBLB標本后進行BAL，應當避免進行BAL和TBLB在同一段支氣管。

經支氣管鏡的冷凍肺活檢(transbronchial lung cryobiopsy，TBLC)介紹了適度冷凍技術來獲取肺實質的活檢術，其獲取的標本超過鉗活檢樣本的大小和質量［8-9］。大多數TBLC可獲得肺泡組織，可以對彌漫性肺實質疾病提供病理診斷。TBLC 70%可獲得肺泡組織，得到臨床病理共識的確定診斷達70%，可能診斷28%，只有2%未能得到診斷［10］。TBLC可獲得間質性肺炎、特發性肺纖維化、非特異性間質性肺炎等病理診斷［11］。通常TBLC技術安全、不會產生并發癥［10］。有報道，28%發生氣胸［11］。未來TBLC可能取代外科肺活檢。

【支氣管黏膜活檢】

疑似結節病或慢性鈹病的患者可以采用支氣管黏膜活檢來協助診斷。支氣管黏膜活檢通常獲得4～6塊標本，最好從有黏膜紅斑部位或無黏膜紅斑似正常黏膜從第1、2個黏膜脊突處取活檢［3］。在結節病，與單獨的經支氣管鏡的肺活檢相比，支氣管黏膜活檢經常可增加陽性的診斷率［12］。

TBLB標本小，且易受到擠壓。當疾病斑片狀分布時很易錯過疾病的區域，而不能獲得診斷如普通型間質性肺炎、非特異性間質性肺炎，肉芽腫性多血管炎。因此需要評估病變分布區域。在651例彌漫性肺疾病患者經TBLB有助于76%患者的診斷［4］。如果TBLB不能得出一個特定的診斷，往往表示需要外科肺活檢。

【經皮針穿刺肺活檢】

經皮針穿刺肺活檢適用于位于肺的周邊部位的肺疾病的組織活檢，而經支氣管鏡的肺活檢通常取不到周邊病變部位的肺組織。臨床常在CT引導下行經皮針穿刺肺活檢。肺穿刺獲取的肺組織標本較經支氣管鏡的肺活檢的肺組織標本大，能為組織病理形態學提供更多的信息。針穿刺的肺活檢適用于感染、肉芽腫、腫瘤等的診斷和鑒別診斷。另外，針穿肺活檢還包括支氣管內超聲引導下經支氣管鏡的針穿肺門的和縱隔淋巴結活檢，該活檢方法可以診斷結節病達90%～96%。

【開胸肺活檢或經胸腔鏡的肺活檢】

外科肺活檢包括視頻輔助胸腔鏡肺活檢(vidio assisted thoracoscopic surgery，VATs)或開胸肺活檢術［13］。標本遠遠大于那些TBLB獲得的。報告的診斷率在86%～92%的范圍，最近文獻應用 VATs 95.7%可得到特異診斷，4.3%組織學不能分類，且術后漏氣的發生率為5%，術后30天內的死亡率為3.1%，死因主要為呼吸功能不全的急性加重［14］。

在診斷間質性肺疾病特別是特發性間質性肺炎時，經支氣管鏡的肺活檢或經皮肺活檢往往因為取材太小，不能提供滿足診斷的信息。而開胸肺活檢或經胸腔鏡的肺活檢，能夠取到足夠的標本。可清晰地觀察肺泡結構中的炎性和免疫效應細胞的分類及變化。開胸肺活檢或經胸腔鏡的肺活檢不僅可為原因不明的間質性肺疾病提供確診的依據，還可為特發性間質性肺炎提供病理分型。但外科醫師一定要和呼吸科醫師合作，根據肺HRCT提供的影像資料選取活檢的部位。多部位、多肺葉的取材對全面評價間質性肺疾病具有重要意義。若病變部位局限需要同時在病變部位或交界處取材。如臨床考慮感染，一定還要取少量的肺組織進行細菌/真菌的培養。如慢性肉芽腫的嬰兒肺部多為曲霉菌感染，肺活檢組織病理尋找菌絲或肺組織真菌的培養非常重要。開胸肺活檢的創面大，國內兒科很少采用。

最好為多葉的肺活檢，2001年美國的Flaherty等發表的文章，對109例特發性間質性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia，IIP)患者進行多葉的開胸肺活檢的檢查發現，26%的患者不同肺葉間的病變存在差異。同一患者一肺葉為普通型間質性肺炎，另一肺葉為NSIP。標本直徑要求大于1cm。

1.安全性和禁忌證

外科肺活檢報告死亡率為0～6%［3，13，15-17］。并發癥發病率差別很大(2%～19%)，這可能反映了接受活檢患者的疾病嚴重程度和不同并發癥發病率的定義不同。

外科肺活檢術的相對禁忌證包括［13］：①終末期疾病如影像學顯示“蜂窩肺”，無疾病活動的晚期肺纖維化區域進行肺活檢不可能顯示病因；②得不到多個肺葉(至少兩個肺葉)的適當大小標本的活檢時如胸膜疾病或肺氣腫的患者；③嚴重肺功能障礙表現為彌散能力不到預測值的35%或需要吸氧或機械通氣；④嚴重心血管疾病、高齡或其他重要的手術或全身麻醉的風險。

肺動脈高壓、機械通氣和免疫抑制治療會增加死亡和外科肺活檢并發癥的風險。這些患者需在個案基礎上評估以確保活檢的安全，且能顯示一個可治療的病理診斷。最近文獻進行風險評估與術后并發癥關系的研究顯示，風險評估大于2的患者術后死亡率高，而小于2的術后死亡率很低［18］。風險評估主要依據年齡、術前ICU住院、免疫抑制劑治療和開胸肺活檢。①年齡＞67歲，加權評分1.5；②術前ICU病房入院、加權評分2；③免疫抑制治療、加權評分1.5；④開胸肺活檢手術、加權得分1。

VATs是全身麻醉下進行一種微創胸外科手術。活檢過程中通常采用單肺通氣，所以活檢的肺是放了氣和呼吸運動抑制的。硬性或半硬性胸腔鏡進入胸膜腔、通過一個單獨的小切口鉗取肺組織。

開胸肺活檢術也是在全身麻醉下進行，需要5～6cm的手術切口。VATs活檢過程中需要采用單肺通氣。對于更嚴重的肺病患者或那些機械通氣的不能耐受單肺通氣的患者，可以采用開胸肺活檢。

VATs和開胸活檢術VATs和開胸活檢術之間的選擇通常是由胸外科醫生的專業技術決定。由于創傷小，越來越多首選VATs方法。一些回顧性研究發現，VATs術后的并發癥的發生率較開胸活檢術改善，幾乎無死亡的報道［15，19］。一個前瞻性隨機規模較小(42例)的研究比較了兩個手術的并發癥的發生率或術后死亡率，沒有發現差異［20］。另一個61例患者隨機試驗報告顯示VATs減少了術后鎮痛，減少了術后放置引流管及住院時間，但診斷率或術后并發癥的發生率并無差異［21］。

這兩種手術的標本充足和診斷準確性都是相同的，VATs比開胸肺活檢在技術上更容易獲得多葉的肺組織。

相反，如果遇有嚴重胸膜疾病或明確出血素質的患者需要開胸肺活檢術取代VATs。必要時接受機械通氣的患者可以接受外科肺活檢。嚴重低氧血癥時通常首選開胸肺活檢［22］。

2.樣本收集

肺活檢標本的最優數量、大小和位置取決于疑似診斷的疾病病灶的解剖分布。HRCT可幫助外科醫生在選擇活檢得最佳的位置，活檢前臨床醫生應該與溝通胸外科醫生來探討活檢的部位選擇和活檢標本數。

為了病理學家更好評估疾病的類型和分布，需要提供足夠的肺組織。肺活檢樣本中理想最大尺寸膨脹時＞4cm和包括一個從胸膜表面的深度3～5cm［3］。避免取到完全正常區域或嚴重疾病的區域，后者往往表現出晚期纖維化(即蜂窩肺)。蜂窩肺不能提供病因線索和疾病分類，因此，不會得出有用的病理診斷。“蜂窩肺”可以手術之前放射學檢查確定或手術時候觀察確定。

一些研究表明，肺活檢可多部位取材，從不同肺葉和不同病變程度的區域取材，可提高診斷的精確性［3，23］。28/109例患有普通型間質性肺炎或非特異性間質性肺炎患者，至少有一個肺葉的組織病理學與來自另一個葉的組織病理不一致。有文獻報道了24例患者研究，多葉肺活檢的診斷率提高了1/3。15例慢性過敏性肺炎研究，來自不止一個肺葉的標本幫助確定慢性過敏性肺患者的診斷［24］，如2例患者一個肺葉活檢顯示慢性過敏性肺炎，而另一個肺葉活檢為普通型間質性肺炎。

應該避免從有爭議的肺段如右中葉和左舌葉取樣，因為在這些部位可能出現非特異性的纖維化［3］。然而，一些研究發現從左舌葉、右中葉活檢與其他肺葉活檢的診斷率并無區別［3，25］。

3.處理肺活檢標本

活檢標本送病理分析和分枝桿菌和真菌培養。整個的經支氣管鏡的活檢標本因為樣本量很小不送微生物學檢查，但應該進行加工和檢查如特殊染色。

凍結切片一般不用于診斷彌漫性肺實質疾病，但在活檢手術中評估是否取得足夠的樣本或當懷疑惡性腫瘤可以使用凍結切片。

外科肺活檢標本在切片前被注射的福爾馬林輕輕地膨脹［3］。對于非免疫抑制的彌漫性肺實質疾病患者，常規行蘇木精和伊紅染色。基于臨床懷疑或初步病例發現可進行的特殊染色。例如對懷疑朗格漢斯細胞組織細胞增生癥時，進行CD1a染色。當發現肉芽腫時，需要特殊分枝桿菌和真菌染色。

臨床上還可進行肺組織病理的原位核酸雜交，檢測EBV、CMV病毒和腺病毒的核酸，進一步尋找感染的原因。國內曾對66例IIP肺活檢患者回顧分析，其中外科肺活檢21例，包括開胸肺活檢11例，胸腔鏡肺活檢10例；纖支鏡肺活檢28例，CT或B超引導下肺活檢17例，術后并發癥總發生率為40.9%，與肺活檢相關死亡3例均為非外科肺活檢［26］。

二、肺活檢標本的解讀

彌漫性肺實質疾病的病理類型可以大致劃分為間質性肺炎、肉芽腫性肺部疾病和其他疾病。面對肺組織切片，病理醫師應該全面仔細地觀察。首先，在低倍下，觀察肺組織結構是否破壞，對肺組織的結構包括胸膜、大氣道、血管、小氣道乃至末梢氣道和肺泡腔、間質進行全面地評估。

首先確認病變部位，如在氣腔、間質或兩者均受累。病變是斑片狀或彌漫性分布。如果病變是斑片狀，下一步就應該確認病變分布的類型，若是以氣道周圍的病變，可能是過敏性肺炎。結節病是沿淋巴管分布。彌漫性的肺泡腔病變則考慮肺泡蛋白沉積癥、嗜酸性粒細胞肺炎、肺孢子菌病等。彌漫性混合間質或氣腔的病變的應考慮彌漫性肺泡損傷和病毒性肺炎(皰疹病毒、腺病毒)。

進一步需要在高倍鏡下觀察病變的性質，觀察是腫瘤性或非腫瘤性，是彌漫的間質性肺炎，還是肉芽腫性疾病，有無壞死性病變，有無血管病變。

在以上基礎上，還需要特殊的染色，如抗酸染色、銀染色、EBER等排除結核、真菌和病毒。還需要普魯士藍染色、過碘酸雪夫染色尋找肺泡腔內有無含鐵血黃素細胞、脂質的沉積。

病理科醫生需要與臨床醫生互動，結合臨床、影像的特點，經多學科的方法，在免疫正常的個體，90%以上的外科肺活檢可產生確定的 ILD的診斷［14，19，27］。現分述間質性肺炎、肉芽腫性肺部疾病和其他疾病的病理特點。

1.間質性肺炎

如果是間質性肺炎，需要進一步病理分型，還要結合臨床判斷是特發性的，還是繼發性的病變。因此，活檢時臨床醫生提供給病理學醫生的數據應包括患者的年齡和性別、呼吸道疾病的持續時間、患者的免疫能力、潛在的結締組織疾病的證據、藥物使用的詳細歷史、影像學表現(包括疾病的分布、臨床懷疑診斷、縮小診斷范圍)幫助病理學醫生提供更明確的病理診斷［28］。成人患者吸煙史，職業接觸史或環境因素(如石棉、鈹、二氧化硅、鳥、二異氰酸酯，加濕器)。

藥物的肺損傷的病理類型可以表現為間質性肺炎如非特異性間質性肺炎、脫屑性間質性肺炎、嗜酸性粒細胞性肺炎、過敏性肺炎、彌漫性肺泡損傷、肺泡出血、非壞死性肉芽腫病、肺靜脈阻塞疾病等。

(1)非特異性間質性肺炎：

非特異性間質性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)的組織學特性是彌漫一致的間質慢性炎癥，表現為不同程度的細胞炎癥或纖維化［28-29］。整個病理類型通常是彌漫性的，病理上為同一時相。罕見成纖維細胞灶和蜂窩肺。這些特點區別NSIP與UIP至關重要。

NSIP可以是特發性，但應該考慮到以下疾病，如病毒性肺炎、結締組織疾病［30-31］、HIV病毒感染、過敏性肺炎和藥物性。與NSIP相關聯的大量的藥物如呋喃妥英、甲氨蝶呤、胺碘酮、苯丁酸氮芥、卡氮芥，所以仔細審查藥物使用是至關重要的。

(2)普通型間質性肺炎：

普通型間質性肺炎(UIP)病理特點為正常肺、間質性炎癥、纖維化和蜂窩狀不同時相的病理改變同時存在，其間分布有成纖維細胞灶的存在，這些異常伴輕度慢性炎性細胞浸潤［28-29］。還有常在胸膜下、間隔旁分布纖維化和肺泡結構的破壞，有蜂窩肺。

臨床診斷IPF時，應該考慮以下可表現為UIP的疾病，如過敏性肺炎［32］、結締組織疾病如類風濕關節炎［33］、硬皮病、石棉肺等。不要錯過IPF以外UIP的疾病。

(3)脫屑性間質性肺炎：

脫屑性間質性肺炎(desquamative interstitial pneumonia，DIP)的特點是彌漫性肺泡腔內肺泡巨噬細胞填充，有細顆粒棕色色素沉著的巨噬細胞。輕微的間質性慢性炎癥，Ⅱ型細胞增生，淋巴濾泡，輕度嗜酸性粒細胞浸潤。纖維化可能存在，但通常是輕微的。也有研究認為DIP是UIP的前期病變。成人主要與吸煙有關，兒童DIP時應該注意表面活性蛋白基因突變的一組疾病。

(4)呼吸性細支氣管炎：

呼吸性細支氣管炎(respiratory bronchiololitis，RB)的特點是細胞炎癥過程涉及的黏膜下層和呼吸細支氣管，可延伸到周圍肺泡壁，這些變化可能與輕度纖維化有關。在肺泡和小氣道的細顆粒棕褐色或金色的色素沉著的肺泡巨噬細胞的積累(吸煙者的巨噬細胞)是其典型的特點［28］。氣道上皮異常如杯狀細胞增生和化生的立方上皮，往往延伸到附近的肺泡間隔和肺泡管。

(5)機化性肺炎：

機化性肺炎(organizing pneumonia，OP)病理的分布往往是斑片狀的和圍繞氣道分布的，HRCT可反映出其斑片狀的分布類型。然而，組織病理學涉及區域內外觀相對一致的。許多芽狀的肉芽組織肺泡內存在，通常涉及肺泡管和小氣道。OP外觀與過敏性肺炎有相似之處，但過敏性肺炎的斑片分布更明顯、與接觸特定的過敏原相關聯，而機化性肺炎可能原因不清，或與感染、結締組織有關。肉芽組織主要是小氣道時，這種類型的炎癥有時被稱為增生性細支氣管炎。

(6)淋巴間質性肺炎：

淋巴間質性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia，LIP)，有密集的彌漫性的淋巴細胞、漿細胞和組織細胞的間質浸潤，有淋巴濾泡生發中心的出現，其淋巴細胞是多克隆T細胞和B細胞的混合物。LIP以前被認為是腫瘤前病變，然而，現在認為是一個反應性的肺淋巴增生［34］，如發生于膠原血管疾病或免疫抑制的患者LIP。

(7)彌漫性肺泡損傷：

彌漫性肺泡損傷(diffuse alveolar damage，DAD)是一種非特異性反應肺損傷。DAD的特點組織病理學特征取決于活檢時肺損傷的時相。滲出性(急性)階段以間質水腫、急性和慢性炎癥、Ⅱ型細胞增生、透明膜形成為特點。機化期病理特點為肺泡腔內及肺泡隔內呈現纖維化并有顯著的肺泡壁增厚。其纖維化為活動的，主要由增生的纖維母細胞和肌纖維母細胞組成，伴有輕度膠原沉積。當 DAD是特發性，稱為急性間質性肺炎(acute interstitial pneumonia，AIP)。

2.肉芽腫性肺部疾病

肉芽腫是聚合類上皮組織細胞、T淋巴細胞和不同數量的多核巨細胞。遇到肉芽腫性疾病，要想到結節病、過敏性肺炎、鈹肺、朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、肉芽腫性多血管炎等。但一定首先要排除感染性肉芽腫，感染相關肉芽腫為壞死性，而肺間質性疾病的肉芽腫通常是非壞死性肉芽腫。不管有無壞死，遇到肉芽腫疾病首先還是排除感染(如真菌、分枝桿菌)。然后，注意力轉向非感染性肉芽腫性肺部疾病的原因。

(1)結節病：

結節病的肉芽腫通常是沿淋巴管分布，非壞死性肉芽腫，主要為間質性分布，相對肺泡間隔、支氣管壁和肺動脈壁的淋巴細胞炎癥很輕。可有星狀的小體、Schaumann小體和雙折射晶體顆粒(草酸鈣和其他鈣鹽)。支氣管肺泡灌洗顯示淋巴細胞的比例和CD4/CD8比值增加＞3.5。

(2)過敏性肺炎：

在過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis，HP)也稱為外源性過敏性肺泡炎，其肉芽腫為支氣管中心性分布，與結節病相比，HP肉芽腫更小、更離散。HP的間質性慢性炎癥更明顯。HP患者有接觸導致HP的過敏原病史、血清學的過敏原接觸的證據如特異的沉淀抗體陽性，支氣管肺泡灌洗顯示淋巴細胞的比例增高，但CD4/CD8比值減小＜1。

(3)肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥：

肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥的病理特點是囊腫和不同程度的密集的朗格漢斯細胞(單核細胞樹突細胞，S-100和CD1a陽性)、淋巴細胞、漿細胞和少數嗜酸性粒細胞的聚集。電子顯微鏡下朗格漢斯細胞經典細胞質內含物或Birbeck顆粒。肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥的HRCT表現為囊泡和結節影同時存在。

(4)血管炎癥相關的疾病：

如肉芽腫性多血管炎(韋格納肉芽腫)、Churg-Strauss綜合征、壞死性結節性肉芽腫病、肺淋巴瘤樣肉芽腫病與結節病的鑒別在于，血管周圍的炎癥類型和相關的血管炎證據。無壞死的形成良好肉芽腫少見［35］。

(5)異物肉芽腫病：

異物肉芽腫病的組織病理學通常由血管周圍的纖維化和多核巨細胞的浸潤和肉芽腫。可極化的材料可在肉芽腫和大細胞內看到或在血管壁細胞外看到。異物性肉芽腫由金屬粉末靜脈內注射引起，很少由金屬粉末吸入所致。來自滑石或其他材料的粉末異物從肺動脈壁移動至血管周圍和肺間質組織引起肉芽腫的反應。異物性肉芽腫在影像學是肺門周圍和上肺葉的分布。

(6)慢性鈹疾病：

慢性鈹病的組織病理學與結節病一致，如非壞死性肉芽腫和(或)支氣管壁或肺間質的單核細胞浸潤。慢性鈹病的特點是鈹接觸史，血液或BAL鈹淋巴細胞增殖試驗陽性。

(7)支氣管中心性肉芽腫病：

本病以支氣管為中心的肉芽腫性炎癥和同時有典型的支氣管的黏液嵌塞。在過敏性支氣管肺的曲霉菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)常見到中支氣管肉芽腫病。ABPA患者其充滿黏液支氣管腔可見二分叉的真菌菌絲，但真菌不侵入黏膜。

3.其他彌漫性肺實質疾病

有許多其他原因的彌漫性肺實質疾病如嗜酸性粒細胞性肺炎、肺泡出血綜合征、肺泡蛋白沉積癥、淀粉樣蛋白沉積、平滑肌增殖、蜂窩肺、不可分型的間質性肺炎。

(1)嗜酸性粒細胞性肺炎：

嗜酸性粒細胞性肺炎的組織學特征有明顯的嗜酸性粒細胞浸潤，嗜酸性粒細胞性肺炎的潛在原因包括寄生蟲感染、藥物、Churg-Strauss綜合征、變應性支氣管肺曲霉菌病、腫瘤、高嗜酸性粒細胞綜合征。

(2)肺泡出血綜合征：

肺泡出血綜合征的重要病理發現是肺泡填充紅細胞和含鐵血黃素巨噬細胞。當200巨噬細胞中大于20%的含鐵血黃素染色陽性，診斷為彌漫性肺泡出血。含鐵血黃素的巨噬細胞的存在有助于排除手術出血。當有肺泡出血存在時，要注意是否有血管炎的證據，肺泡間隔內中性粒細胞浸潤的毛細血管炎。這導致這些結構的壞死，毛細血管結構完整性缺失，紅細胞外滲到肺泡腔。還以注意凝血障礙、特發性肺含鐵血黃素沉著癥的存在。

(3)其他：

此外還有肺泡蛋白沉積癥，淀粉樣蛋白沉積，肺泡蛋白沉積癥的肺泡充滿了非細胞粉紅色和細顆粒脂質蛋白物質，此物質糖原的PAS染色陽性。肺淀粉樣變的淀粉樣蛋白的沉積會導致彌漫性肺泡間隔增厚，單個或多個肺結節或彌漫性氣管支氣管的病變。在光學顯微鏡下淀粉樣蛋白沉積呈現的非晶透明物質。偏光顯微鏡下淀粉樣物質剛果紅染色著蘋果綠雙折射。淀粉樣蛋白沉積可以局限于肺部或累及全身。全身性的預后很差，認為可能與多發性骨髓瘤、LIP或主肺邊緣區黏膜相關淋巴組織起源淋巴瘤有關。

(4)淋巴管平滑肌瘤病：

平滑肌增殖，在幾種情況下可以看到肺間質內化生的平滑肌增殖，包括淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis，LAM)、良性轉移平滑肌瘤。主要是彌漫原發或轉移性梭形細胞惡性腫瘤。大多數的LAM診斷并無肺活檢的病理依據，而是根據HRCT的特點做出準確診斷。

(5)蜂窩肺：

蜂窩肺意味著肺纖維化的終末期。許多疾病(如IPF、結節病、過敏性肺炎、嗜酸性粒細胞性肉芽腫)可以進展到晚期纖維化，但疾病發展到蜂窩肺階段病理學家很難區分其初始的疾病。因此，肺活檢應該避免蜂窩肺區域。

(6)間質性肺炎的罕見的病理類型：

還有特發性胸膜彈力纖維增生癥，急性纖維素性機化性肺炎，支氣管中心性的纖維炎癥。目前還不清楚這些都是單獨的實體或現有的特發性間質性肺炎變異型，或結締組織疾病或藥物反應的表現。

1)特發性胸膜彈力纖維增生癥：

是一種罕見的過程，由上肺葉胸膜和胸膜下肺實質纖維化。

2)急性纖維素性機化性肺炎：

急性纖維素性機化性肺炎(acute fibrinous and organizing pneumonia，AFOP)是一種肺泡內纖維蛋白沉積和機化肺炎，但在DAD中無透明膜發現［36-38］。AFOP的分布是斑片狀，典型的累及肺泡和終端細支氣管，而DAD是彌漫性的和影響肺實質的病理類型。尚不清楚AFOP是一個獨特的實體或DAD和OP的一部分。與急性肺損傷的臨床特點相關，可以為特發性或與其他疾病有關如過敏性肺炎、感染、藥物中毒、嗜酸性粒細胞性肺炎、類風濕性疾病［26，37，39-40］。

3)細支氣管中心性間質性肺炎：

細支氣管中心性間質性肺炎是以細支氣管周圍的纖維素炎癥為主的改變。細支氣管周圍的上皮化生是各種特發性間質性肺炎的常見的局灶改變，然而，少數情況下細支氣管周圍的化生是間質性肺病患者外科肺活檢的唯一的主要組織學發現［41］。氣道中心型間質纖維化的命名適用于這些病例的表現。引起此病的病因可以是過敏性肺炎、胃食管反流［42］。影響的患者通常為中老年婦女。

(7)不可分類的間質性肺炎：

當組織學特性不允許歸為特發性間質性肺炎的任一類型時稱為不可分類的間質性肺炎。有些情況下由于標本的取樣誤差或標本不足。

總之，彌漫性肺實質疾病的病理類型可以大致劃分為間質性肺炎、肉芽腫性肺部疾病和其他間質性肺疾病。

特發性間質性肺炎的分類根據組織學類型分為7種，UIP、NSIP、DIP、呼吸細支氣管炎伴間質性肺病、OP、LIP、DAD。

評估肉芽腫性肺部疾病時第一步是排除感染(如分枝桿菌、真菌)。常見的非感染性肉芽腫性肺疾病包括結節病、過敏性肺炎、肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥和慢性鈹病。肉芽腫還可在伴有肉芽腫的血管炎中發現，其病理特點為血管中心型肉芽腫和血管炎癥的證據。

彌漫性肺實質疾病還應包括嗜酸性粒細胞性肺炎、肺泡出血綜合征、肺泡蛋白質沉積癥、淀粉樣蛋白沉積及蜂窩肺等疾病。

在彌漫性間質性肺疾病的診斷過程中，臨床、影像和病理特點的綜合分析診斷非常重要。面對彌漫性肺實質疾病的肺活檢標本的分析時，需要臨床醫生和病理學家之間的合作，達到最準確的診斷。病理類型往往需要結合患者年齡、性別、毒物吸入、吸煙、職業和環境暴露、病態的疾病信息和影像學發現，做出特異的臨床診斷。

（劉秀云　江載芳）

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