第二節　小兒腦癱的流行病學和病因學

一、流行病學

在過去的40年中，雖然產前和圍產期保健已經有所變化，但腦癱的總患病率一直保持穩定，為每1000名活產兒中有2～3.5例。足月兒發生腦癱的風險遠小于早產兒，患病率穩定在1‰～1.5‰。據PA.Davies報道，英國20世紀50年代初新生兒中腦癱的發生率是2.2%，以后由于重視了圍生期保健及產科技術的改進，60年代末至70年代初降為1.3%。近年來，由于新生兒監護病房（NICU）的普及，高危兒和極低體重兒的生存率大幅度提高，小兒腦癱的發生率穩中有升，成為小兒麻痹癥被控制后的主要運動殘疾。

腦癱患兒中，男孩略多于女孩，男∶女在1.13∶1至1.57∶1之間。其中低出生體重兒、早產兒、多胎、多產和母親年齡大于40歲者，小兒腦癱的患病率顯著增高。城鄉差別不明顯。隨著社會發展，發達國家重癥腦癱越來越多，不隨意運動型越來越少。

二、病因學

小兒腦癱的病因及發病機制目前尚不完全清楚。長期以來，人們一直認為產傷、窒息和膽紅素腦病是導致小兒腦癱的三大主要病因。然而，隨著產科和圍生期醫學水平的顯著提高，小兒腦癱的發生率沒有顯著的下降，反而穩中有升。美國科學家在小兒腦癱病因學的一項大規模協作調查研究中發現，除上述三大因素外，小兒腦癱的發生還與孕早期巨細胞病毒、風疹病毒、單純皰疹病毒和弓形蟲等感染有關，還與胎盤絨毛膜炎癥、雙胎、多胎妊娠、早產和低出生體重等密切相關。有的患兒可能是由多種因素造成的，約1/3的病例目前臨床上難以確定病因。一般可將病因分為三類：

（一）出生前因素（胎兒期因素）

1.遺傳因素

最近一項對瑞典腦癱患兒的病例資料的分析發現，遺傳因素可占到腦癱病因的40%。Mchale報道，50%的共濟失調型腦癱與常染色體隱性遺傳有關。Israela Lerer對一個四代家系中的9名伴有智力低下、四肢癱的腦癱患者研究發現：在染色體9p24.3處ANKRD15（錨蛋白重復序列15）基因的缺失可導致母源遺傳性家族腦癱。APOE中的E4基因可以增加成人Alzheimer病的發病風險，并且可以導致腦卒中或顱外傷后嚴重腦損傷。美國西北大學的Mark Wainwright和他的研究小組在2007年2月發現攜帶有APOE中的E4基因或其等位基因E2更易發生腦癱，同時在圍產期遭受同等程度的損傷后發生腦癱的概率增加。

生過腦癱患兒的婦女，隨后所生的子女腦癱再發風險增加，提示有與之相聯系的遺傳學基礎，但這也不能排除家庭環境因素或其他生物因素的作用。單卵雙生子腦癱高于雙卵雙生子的現象也提示腦癱有遺傳學基礎，不過單卵雙生子一個胎盤本身預示腦損傷可能性增加。

最近有證據表明腦癱與胎盤梗死及胎盤中胚胎血管的栓塞相關，血栓栓塞時間與其他因素相互作用最終導致腦癱的發生。因子ⅤLeiden的突變造成凝血級聯反應的一種障礙并累及正常人群的2%～3%，有這一障礙的病人中樞性和外周性血栓形成的發生率較高。這一突變可能是圍生期發生卒中和偏癱的原因。許多研究表明因子ⅤLeiden突變存在于26%的腦癱病人，但在對照組中卻只有1.5%。因子ⅤLeiden的突變造成過多凝血酶的產生，并導致對活化蛋白C的抵抗及血栓形成傾向，發生反復血栓栓塞的危險性增加80～100倍，這種突變是常染色體顯性遺傳。另外還有凝血酶原基因突變和次甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因的突變，其中MTHFR有兩種突變，即C577T和A1298C。前者是常染色體隱性遺傳，以純合方式發生于白種人，占6%～12%，導致同型半胱氨酸代謝途徑的缺陷，引起高凝狀態。Karin B.Nelson在早產兒腦癱病因研究中發現，eNOS、F7、LTA、PAI-1和ADRB-2基因與早產兒腦癱的發生密切相關。

2.母親因素

（1）宮內感染：

宮內感染與腦癱的發生有強相關性。包括細菌、病毒、原蟲、支原體、弓形蟲及真菌等，均可通過不同途徑感染宮內胎兒而導致腦癱。風疹病毒（RV）、人巨細胞病毒（CMV）、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）、腺病毒、腸道病毒以及單純皰疹病毒（HSV）都有穿透胎盤的能力。特別是風疹病毒、巨細胞病毒和單純皰疹病毒感染危險最大。在風疹病毒疫苗使用后，巨細胞病毒感染最為常見，大多有癥狀的CMV感染可有耳聾、視覺障礙、弱智、腦癱、癲癇等中樞神經系統后遺癥。在所有感染中，約10%小兒罹患腦癱。感染后的絨毛膜羊膜炎可導致極低出生體重，且對神經系統損害更易感。孕期病毒感染也是導致腦癱的一個重要因素，尤其是嗜神經的皰疹病毒。因此，Stanley F在《腦癱的流行病學與可能途徑》一書前言中寫道：腦癱的發生與孕婦、胎兒以及新生兒在感染、缺氧和遺傳因素綜合作用下導致的復雜的生理生化改變有關。S Jarvis研究證實子宮大小與腦癱的發生密切相關，子宮過大或過小都會導致腦癱發生率顯著提高。

（2）胚胎的炎癥反應：

胚胎的炎癥反應系統可引起早產和新生兒轉歸不良。臍帶炎與新生兒其他感染并發癥以及腦癱的發生相關。對1078例出生體重在1500g以下的嬰兒進行的多中心研究表明，早產兒有胚胎炎癥反應者易于發生室周腦白質損害軟化（periventricular leukomalacia，PVL）、胎兒炎性反應綜合征（the fetal inflammatory response syndrome，FIRS）、早產兒腦室內出血（intraventricular hemorrhage），而且在胚胎腦部發生感染情況下，母親的感染也能引起胚胎腦損傷。

目前研究發現母親有確定的感染，嬰兒出生時有膿毒癥者發生腦室周圍白質軟化的危險性增加。而出生前用皮質激素制劑治療可使PVL危險性降低58%，使PVL和腦室內出血的危險性降低56%。羊水中細胞因子（腫瘤壞死因子）的水平增高時新生兒發生腦損傷及長期殘疾的危險性增加。

（3）接觸有害物質：

大氣污染、水源污染、工業廢物污染和食品污染等都可影響胎兒發育，尤其是放射線和化學汞的影響最大。

（4）疾病和藥物因素：

妊娠期高血壓疾病、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、癲癇、心臟病和糖尿病等疾病因素，以及妊娠早中期的藥物濫用對胎兒腦發育都有影響。

（5）其他因素：

高齡孕婦、吸煙、酗酒、吸毒、營養缺乏和社會階層低、父母近親結婚、智力低下遺傳性家族史等也是腦癱的高危因素。

3.胎兒因素

（1）腦發育畸形：

無腦回、巨腦回、多小腦回、灰質異位和腦裂畸形等。

（2）胎兒生長受限和頭小畸形。

（3）其他：

胎盤早剝、胎盤功能不良、子宮破裂、臍帶繞頸、臍帶脫垂、多胎妊娠和胎兒宮內窘迫等。據報道，約1/3的死產及早期新生兒疾病與胎兒宮內缺氧有關，有20%～40%的腦癱與缺氧相關。

4.細胞因子的水平

羊水中細胞因子水平的增高與新生兒腦損傷以及其后的長期殘疾相關。已證實在有PVL的新生兒腦組織內TNF-α有高表達。TNF-α對神經元有直接的毒性作用，它和其他促炎細胞因子水平等都與早產有強相關性。TNF的多態性，特別是TNF-α多態性與腦損傷的發生相關，但在這方面還需要更多的研究。

（二）出生時因素

主要是窒息、缺氧缺血性腦病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）、新生兒窘迫、低Apgar分、早產、臍帶繞頸、低出生體重、產鉗助產、胎頭吸引、胎糞吸入、第二產程延長、顱內出血和酸中毒等。

（三）出生后因素

多見于生后4周內，患各種顱內感染、頭顱外傷、膽紅素腦病和煤氣中毒等。

總之，腦癱是由發育不成熟的大腦（產前、產時或產后）先天性發育缺陷（畸形、宮內TORCH感染）或獲得性（早產、低出生體重、窒息、HIE、膽紅素腦病、外傷、感染等）非進行性腦損傷所致。2013年完成的系統性回顧報告報道了與腦癱顯著相關的10個風險因素：胎盤異常，主要和次要的出生缺陷，低出生體重，胎糞吸入，緊急剖宮產，出生時窒息，新生兒驚厥，呼吸窘迫綜合征，低血糖，新生兒感染。

由于腦癱病因復雜，發病機制目前尚未完全清楚，因此一直是醫學上公認的頑疾。腦癱的病因盡管復雜多樣，但它們的共同特點是有大腦皮質發育障礙或損傷，神經元細胞丟失變性，甚至腦萎縮、腦軟化、腦瘢痕。這種腦組織的損傷會影響小兒神經系統的發育，導致神經系統調節功能異常，特別是影響到神經傳導和調節功能的平衡。