第二章　原　位　癌

1952年，由Melicow等首先描述尿路上皮原位癌是膀胱腫瘤旁的一種上皮病變，稱之為尿路上皮原位癌(Carcinoma in situ of urothelium)。隨后該觀點陸續為一些研究所肯定。認為原位癌不僅在膀胱中存在，在整個泌尿系統均可存在。并證明原位癌是一種能夠發展成實體腫瘤的先期病變。

一、原位癌的分類

1.原發性原位癌(Primary carcinoma in situ)

原發性原位癌是指無膀胱腫瘤病史并且膀胱內沒有肉眼可見的腫瘤的病例，經病理檢查發現的原位癌。膀胱鏡觀察，顯示膀胱黏膜局部發紅類似炎癥，或某種非特異性改變，如描述為“鵝卵石上皮”或“間質性膀胱炎”等。許多病例沒有任何異常表現。患者可表現輕度膀胱刺激征、排尿異常。可出現鏡下血尿，但肉眼血尿少見。原位癌常在尿細胞學檢查中發現或偶爾在膀胱活檢中得以明確診斷。

2.繼發性原位癌(Secondary carcinoma in situ)

膀胱癌病例進行隨機活檢或膀胱癌治療后隨訪活檢時發現的原位癌，稱之為繼發性原位癌。原位癌常發生于高級別乳頭狀癌的鄰近部位。而低級別乳頭狀癌則很少伴有原位癌。Melamed(1964)等研究表明，50%的原位癌可進展為浸潤癌。

二、原位癌的組織學特征

原位癌的組織病理表現是在尿路上皮內有癌細胞存在。癌細胞可以是小的癌細胞，也可以是大的癌細胞;癌細胞層次可以有1～20層不等;通常細胞核增大、不規則、染色質增多，分布于上皮的部分區域或全層。巨核細胞及病理性核分裂常見于尿路上皮的中上層。以往診斷原位癌標準偏嚴，常被歸類于上皮內中度不典型增生。有以下4點值得重視:①不必全層尿路上皮細胞都具備不典型改變。有的原位癌僅在上皮內存在分散的癌細胞。有些病例由于上皮自發性損壞或取活檢造成僅有少數癌細胞存留。②原位癌細胞并不一定具備核漿比例增大特征。③原位癌可以仍然保持表層傘細胞完整無缺。④在原位癌中有各種程度的不典型改變的細胞同時存在。

總之，所有原位癌都是高級別癌的病變。因此，原位癌沒有不同的分級。當判斷細胞不典型程度時，需要與周圍正常上皮進行比較。

膀胱原位癌可以有4種組織形態表現。

1.細胞層次增多型

細胞層次多于7層，低倍鏡下類似平坦型增生病變。高倍鏡下發現細胞具有明顯異型性，表層傘細胞消失，細胞極性消失，排列紊亂，核分裂象易見(圖2-1)。

2.細胞層次減少型

細胞層次少于7層，表層細胞消失，細胞明顯異型性，核增大畸形，核分裂象易見;細胞排列紊亂，極性消失(圖2-2)。

3.散在細胞型(Paget樣型)

正常尿路上皮背景中，出現散在癌細胞或細胞克隆。此型原位癌最容易漏診，而歸入不典型增生(圖2-3)。

4.細胞脫落型

鑒于癌細胞之間黏附力減弱，細胞容易脫落。顯微鏡下僅見不連續的單層細胞。此型原位癌容易漏診。殘存的細胞形態具有癌細胞特征，因而并不難判斷(圖2-4)。

三、原位癌生物學特性

1.細胞來源與組織特性

原位癌的細胞來源于上皮細胞，位于正常的尿路上皮內。癌細胞的量可多可少，但絕無浸潤又絕無乳頭形成。

2.臨床無腫瘤表現

病變沒有腫瘤表現，膀胱鏡不能確認原位癌。膀胱鏡觀察僅表現輕度炎癥，可呈粉紅灶狀。許多病例沒有異常膀胱鏡表現。

3.病變范圍可累及多器官

病變可以累及輸尿管和尿道，男性可以累及前列腺導管。

4.診斷手段

由于缺乏臨床癥狀，或僅有非特殊癥狀，因此臨床不能發現。尿細胞學檢查可以查出癌細胞。偶爾的膀胱隨機活檢發現。

5.預后

原發性原位癌如果不予治療，5年內至少有60%發展為浸潤癌。

四、原位癌的臨床診斷

1.癥狀

膀胱原位癌往往沒有明確的臨床癥狀。文獻報道膀胱原位癌可有一些癥狀，如排尿不暢癥狀并常常伴有陰莖、肛門周圍和恥骨上疼痛;也有報告膀胱急迫癥狀是原位癌第一信號。作為一個基本理念，任何出現不能解釋的膀胱不穩定癥狀患者，都應懷疑原位癌。約70%原位癌患者有鏡下血尿。

2.細胞學

尿細胞學是診斷和隨訪膀胱原位癌的有用工具。由于癌變的細胞間的黏附力明顯降低，而容易脫落到尿液中。Frrow等報告203例原位癌患者，尿細胞學檢查190例癌細胞陽性(93.6%)，但膀胱鏡檢查陰性。

3.膀胱鏡檢查

由于原位癌的固有膜有新生毛細血管和淋巴樣細胞浸潤，因此膀胱鏡觀察原位癌的典型表現是黏膜發紅、天鵝絨般柔軟和顆粒狀。原位癌常常呈現與正常膀胱黏膜不協調和比正常容易出血。膀胱鏡下，對病變進行熒光素染色，可有助于原位癌的發現。

五、原位癌的臨床處理原則

膀胱原位癌的治療受某些因素影響，如曾經或現在伴有乳頭狀或孤立的腫瘤;患者一般健康狀況等。下列幾種情況必須予以特別關注。

1.除非懷疑有原位癌的新發病例或復發的Ta，T1腫瘤，不必要做膀胱隨機活檢。

2.組織學發現高級別(G3)腫瘤，需要進行重復膀胱鏡檢查時，應行多點隨機活檢。

3.準備對患有多發或復發腫瘤患者，做進一步膀胱內治療時，即使發現隨機活檢有異常，仍然可以進行保留膀胱治療方案。

4.侵犯肌層的膀胱癌伴有原位癌時，不適合放射治療。有研究表明放療對原位癌無效。

5.膀胱切除后患者在接受替代膀胱手術時，都應進行前列腺尿道部位活檢。

6.多數原位癌病例是全尿路性疾病，其預后是難以預測的。雖然病變中有不典型細胞，但原位癌可以潛伏數年。這表明我們并不清楚多長時間會發生浸潤。

7.病變的范圍是個重要因素。通過內鏡和隨機活檢，可以大致確定病變范圍。原位癌是獨立的病變有高危進展成浸潤癌的特征。研究表明，原發性原位癌比繼發性原位癌更容易進展為浸潤癌。

8.伴有Ta和T1期移行細胞癌的原位癌，必須進行足夠的膀胱內治療，單純TUR治療是不夠的。

9.腫瘤進展的危險要比保留膀胱重要得多。有可能雖然接受長期密切隨訪，但最后不得不進行膀胱全切。

10.盡管有些作者建議對無癥狀的原發性原位癌只進行電灼或TUR治療，但此建議不再有效。

六、原位癌的治療

膀胱原位癌是扁平、高級別、具有進展為浸潤性癌傾向的惡性腫瘤。原位癌的發病率占非肌層浸潤性膀胱癌的5%～10%。若未經治療，約有54%的患者會進展為肌層浸潤性膀胱癌。Lamm從原位癌范圍和臨床診斷角度，提出將原位癌分為3型:Ⅰ型原位癌:沒有侵襲性，單一病灶，為疾病的早期階段。Ⅱ型原位癌:為多灶性，可引起膀胱刺激征，此類腫瘤易于發生浸潤和轉移。Ⅲ型原位癌:常合并一個或多個其他膀胱癌，會增加腫瘤復發、進展及死亡的風險。通常可以根據患者的具體情況選擇合適的治療方案。膀胱原位癌治療方法主要有包括經尿道膀胱腫瘤電切術(TUR-Bt)、卡介苗(BCG)灌注治療、膀胱內灌注化療、其他免疫治療、光動力學治療以及膀胱切除術等，而放療則被認為治療膀胱原位癌無效。

1.經尿道膀胱腫瘤電切術(TUR-Bt)

對于局灶性可見病損原位癌或與乳頭狀癌有關的原位癌，經尿道膀胱腫瘤電切或電灼術是首選的治療方法。通過TUR-Bt可以清除所有的可見病灶，同時還可取組織進行病理檢查以確定腫瘤的分期分級。然而，單純進行TUR-Bt的治療效果不佳，復發率較高，故術后應輔以膀胱內灌注治療，其中常用的灌注藥物包括卡介苗以及各種化療藥物等。

2.BCG膀胱內灌注治療

卡介苗是減毒活結核菌疫苗，在卡介苗依賴纖維連接蛋白的作用下進入膀胱表層細胞啟動局部的遲發超敏反應，通過非特異性免疫殺傷腫瘤細胞。同時，在啟動免疫反應時，對黏膜上皮及腫瘤細胞有直接細胞毒作用。自1990年起，由美國食品藥品管理局組織的，包括美國西南腫瘤協作組在內的幾大臨床隨機對照試驗研究結果表明，BCG治療膀胱原位癌的有效率明顯高于多柔比星化療效果，作為主要的治療方法沿用至今。據統計，膀胱原位癌應用BCG進行膀胱灌注治療的完全反應率可達85%～90%。但是，TUR-Bt術后不能立即進行膀胱灌注卡介苗，因為發生細菌性膿毒癥和死亡的風險很高。BCG灌注治療一般在腫瘤切除術后2～4周進行。然而，對于最佳的卡介苗治療時間表和劑量尚未確定，通常情況下治療方案可分為誘導階段和維持階段，前者1周1次，劑量可予80～120mg，持續6周;后者無統一意見，一般建議需維持BCG灌注1～3年(至少維持灌注1年)。《中國泌尿外科診療指南》建議BCG灌注每周1次，每6周為1個周期，休息6周后，進行膀胱鏡檢和尿脫落細胞學檢查，結果陽性者再進行1個周期，為6周的灌注治療。休息6周后，重復膀胱鏡檢和尿脫落細胞學檢查，若結果仍為陽性，建議行膀胱根治性切除術及尿道根治性切除術。對于緩解的病例，應在第3、6、12、18、30和36個月時進行1個周期的BCG灌注治療防止復發。

3.膀胱內灌注化療

膀胱內灌注化療藥物治療膀胱原位癌，全身反應較小，治療效果明確。在國內是TUR-Bt術后常用的輔助治療方法之一，也適合于BCG治療失敗且不適宜手術治療者。膀胱灌注化療常用的藥物包括表柔比星、絲裂霉素、吡柔比星、多柔比星、羥喜樹堿、吉西他濱等。腫瘤切除后應即刻行灌注化療，在術后6小時內完成，一般不應超過24小時，但術中有膀胱穿孔或術后明顯血尿時不宜采用。表柔比星的常用劑量為50～80mg，絲裂霉素為20～60mg，吡柔比星為30～40mg，羥喜樹堿為10～20mg。

4.其他免疫治療

干擾素是由抗原刺激應答而產生的糖蛋白。它有多種抗腫瘤活性，包括抑制核酸合成、上調腫瘤抗原、抑制血管形成、刺激增強T細胞和B細胞活性的細胞因子釋放、增強NK細胞的活性等作用。干擾素INFα-2b對原位癌有效，大劑量效果優于小劑量治療，但其灌注療效低于BCG，且價格昂貴。另外，溴匹立明(Bropirimine)是一種口服的抗腫瘤藥，能誘導人體產生INF，由于使用簡單，副作用較小，給卡介苗治療失敗的原位癌患者帶來新的治療方向。

5.膀胱切除術

對進展型原發性膀胱原位癌，如果保留膀胱的治療(BCG或經尿道膀胱腫瘤電切術)無效，則需行根治性膀胱切除術和尿流改道術，但也有人主張早期行膀胱切除術，取得較好的腫瘤特異生存率。另外，以下情況的膀胱原位癌可考慮做根治性膀胱切除術;①BCG治療失敗，并表現有浸潤性癌;②浸潤性膀胱癌癌旁有原位癌;③原位癌并有浸潤性癌或發展成浸潤性癌;④對BCG治療過敏反應嚴重不能持續治療者。

(夏同禮　平浩　邢念增)

參考文獻

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