化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱(chēng)化療)是目前治療惡性腫瘤的主要手段之一，惡心、嘔吐則是常見(jiàn)的化療不良反應(yīng)。劇烈的惡心、嘔吐可能導(dǎo)致患者脫水、電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良，給患者心理和生理上帶來(lái)極大負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，降低患者治療的依從性。

化療所致惡心嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)是臨床腫瘤科不容忽視的問(wèn)題。惡心常為嘔吐的前驅(qū)感覺(jué)，但也可單獨(dú)出現(xiàn)，可自行終止，也可接著干嘔。主要表現(xiàn)為上腹部的特殊不適感，常伴有頭昏、流涎、面色蒼白、冷汗、心動(dòng)過(guò)速和血壓降低等迷走神經(jīng)興奮癥狀。干嘔是橫膈和腹肌的痙攣性運(yùn)動(dòng)所致，一般發(fā)生在惡心時(shí)，最終常引發(fā)嘔吐。嘔吐是指胃內(nèi)容物和(或)一部分小腸內(nèi)容物，經(jīng)食管反流出口腔的一種復(fù)雜的反射動(dòng)作。

惡心是一種特殊的主觀(guān)感覺(jué)，表現(xiàn)為胃部不適和脹滿(mǎn)感，常為嘔吐的前奏，多伴有流涎與反復(fù)的吞咽動(dòng)作;嘔吐是一種胃的反射性強(qiáng)力收縮，通過(guò)胃、食管、口腔、膈肌和腹肌等部位的協(xié)同作用，迫使胃內(nèi)容物由胃、食管經(jīng)口腔急速排出體外。惡心、嘔吐可由多種迥然不同的疾病和病理生理機(jī)制引起，兩者可相繼出現(xiàn)，也可不相互伴隨。

惡心、嘔吐的生理學(xué)過(guò)程分為3個(gè)階段:第一階段主要表現(xiàn)為惡心、厭食、頭痛、心動(dòng)過(guò)速、出汗、流涎、腸鳴消失、胃腸張力和蠕動(dòng)減弱、十二指腸肌張力增強(qiáng)，可伴或不伴有十二指腸反流。第二階段表現(xiàn)為干嘔，突發(fā)性的膈肌、胸腔和腹肌的收縮運(yùn)動(dòng)，此時(shí)胃上部放松而竇部短暫收縮。第三階段表現(xiàn)為嘔吐、膈肌下降、腹肌收縮、胃竇部持續(xù)收縮、賁門(mén)開(kāi)放等一系列運(yùn)動(dòng)，致腹腔內(nèi)壓力升高，使胃內(nèi)容物反流到食管，經(jīng)口腔排出體外。

化療藥物誘發(fā)惡心嘔吐的機(jī)制非常復(fù)雜，到目前為止還不完全清楚。有研究者認(rèn)為，整個(gè)過(guò)程主要是由嘔吐中樞調(diào)節(jié)控制的。一般認(rèn)為，嘔吐中樞位于腦干的小細(xì)胞性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，它一方面接受來(lái)自喉咽部、胃腸道、縱隔和高級(jí)皮質(zhì)中樞的刺激，另一方面又接受化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)(chemoreceptor trigger zone，CTZ)的信息，這兩條途徑都能興奮嘔吐中樞而產(chǎn)生嘔吐。

目前普遍認(rèn)為，CINV的病理生理機(jī)制主要包括三方面:第一，細(xì)胞毒藥物損傷消化道上皮黏膜，刺激腸道嗜鉻細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)，與相應(yīng)受體結(jié)合，由迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)傳入嘔吐中樞而導(dǎo)致嘔吐。第二，細(xì)胞毒藥物及其代謝產(chǎn)物直接刺激CTZ，進(jìn)而傳遞至嘔吐中樞引發(fā)嘔吐。CTZ于第四腦室底的尾端，血腦屏障較為薄弱，也有文獻(xiàn)認(rèn)為此處缺乏血腦屏障。第三，心理精神因素直接刺激大腦皮質(zhì)通路導(dǎo)致嘔吐，此類(lèi)多見(jiàn)于預(yù)期性CINV。

隨5-羥色胺(serotonin，5-HT)受體阻滯劑和神經(jīng)激肽1(neurokinin-1，NK-1)受體阻滯劑等藥物的臨床應(yīng)用，嘔吐發(fā)生率明顯降低，但是仍有部分患者對(duì)于現(xiàn)有止吐藥物的反應(yīng)性欠佳。這提示可能存在誘導(dǎo)嘔吐的其他多條信號(hào)傳導(dǎo)通路(圖1)。

與CINV相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)有5-HT、P物質(zhì)、多巴胺、乙酰膽堿和組胺等。

近年的研究認(rèn)為，5-HT是在急性CINV中發(fā)揮重要作用的遞質(zhì)，5-HT受體在迷走神經(jīng)傳入纖維、CTZ及孤束核中廣泛分布。體內(nèi)90%的5-HT存在于整個(gè)胃腸的嗜鉻細(xì)胞中。5-HT受體(M受體)在外周神經(jīng)系統(tǒng)分布于交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)節(jié)后的神經(jīng)元和纖維、腸神經(jīng)系統(tǒng)的感覺(jué)神經(jīng)元中;在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高度集中于最后區(qū)和孤束核的迷走神經(jīng)傳入纖維末梢。5-HT通過(guò)5-HT受體介導(dǎo)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)化療嘔吐反射。5-HT與5-HT受體結(jié)合，刺激傳入神經(jīng)(主要是迷走神經(jīng)和大的內(nèi)臟神經(jīng))，產(chǎn)生信號(hào)到嘔吐中樞、CTZ或兩者兼有，產(chǎn)生嘔吐。

P物質(zhì)屬于激肽家族的調(diào)節(jié)多肽，結(jié)合神經(jīng)激肽受體，在急性和延遲性嘔吐中起重要作用。P物質(zhì)是由11個(gè)氨基酸組成的神經(jīng)激肽，具有多種生物活性，與NK-A(neurokinin-A、A物質(zhì)、神經(jīng)激肽A)和NK-B(neurokinin-B、神經(jīng)激肽B)共屬于速激肽家族。該遞質(zhì)由神經(jīng)細(xì)胞和胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生并廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道等周?chē)M織器官中，通過(guò)與3種G蛋白耦聯(lián)的神經(jīng)激肽受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用，它們分別為NK-1受體、NK-2受體和NK-3受體。其中P物質(zhì)與NK-1受體的親和力最大，因而NK-1受體又稱(chēng)為P物質(zhì)受體。P物質(zhì)與5-HT共存于嗜鉻細(xì)胞中，此外還存在于腦干中與嘔吐有關(guān)的兩個(gè)重要部位——孤束核和最后區(qū)。由于嗜鉻細(xì)胞、迷走神經(jīng)、孤束核、最后區(qū)均是化療嘔吐產(chǎn)生的關(guān)鍵部位，據(jù)此推測(cè)P物質(zhì)可能參與嘔吐。P物質(zhì)在動(dòng)物模型中可產(chǎn)生嘔吐。臨床前試驗(yàn)顯示，選擇性抑制P物質(zhì)可產(chǎn)生潛在的止吐作用。P物質(zhì)存在于胃腸迷走神經(jīng)傳入纖維和腦干嘔吐環(huán)路，靜脈注射P物質(zhì)引起嘔吐，應(yīng)用NK1受體拮抗劑可阻斷細(xì)胞毒化療藥物所致的嘔吐，提示P物質(zhì)很可能是致吐內(nèi)源性配體。

不同的嘔吐類(lèi)型中，各種介導(dǎo)嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)的重要性不同。例如，順鉑化療后8～12小時(shí)的CINV主要由5-HT起介導(dǎo)作用，延遲性CINV則以P物質(zhì)起主導(dǎo)作用。化療導(dǎo)致的細(xì)胞損傷以及炎癥因子的釋放，在延遲性CINV中也起到重要的作用，故臨床上常利用糖皮質(zhì)激素的強(qiáng)大抗炎效應(yīng)來(lái)防治延遲性CINV。