第三節(jié) 發(fā)病學(xué)

發(fā)病學(xué)（pathogenesis）主要研究疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的一般規(guī)律和共同機(jī)制。

一、疾病發(fā)生發(fā)展的一般規(guī)律

疾病發(fā)生發(fā)展的一般規(guī)律主要是指各種疾病在發(fā)生發(fā)展過(guò)程中一些普遍存在的、共同的基本規(guī)律。

（一）損傷與抗損傷

致病因素作用于機(jī)體引起損傷時(shí)，機(jī)體調(diào)動(dòng)各種防御、代償功能對(duì)抗致病因素及其所引起的損傷。損傷與抗損傷貫穿于疾病的始終，雙方力量的對(duì)比決定著疾病的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸（圖2-1）。當(dāng)損傷占優(yōu)勢(shì)，則病情惡化，甚至死亡；反之，當(dāng)抗損傷占優(yōu)勢(shì)，則病情緩解，直至痊愈。如外傷性出血引起血壓下降、組織缺氧等損傷時(shí)，機(jī)體出現(xiàn)血管收縮、心率加快、血凝加速等抗損傷反應(yīng)。若損傷較輕，通過(guò)抗損傷反應(yīng)和適當(dāng)治療，機(jī)體便可康復(fù)；若損傷嚴(yán)重，抗損傷反應(yīng)不足以抗衡損傷性變化，又無(wú)適當(dāng)治療，就可導(dǎo)致創(chuàng)傷性或失血性休克而死亡。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是，損傷與抗損傷性反應(yīng)之間無(wú)嚴(yán)格的界限，它們之間可以相互轉(zhuǎn)化。比如上述血管收縮有抗損傷意義，但持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，便可加重組織缺氧，引起酸中毒及腎功能衰竭等，即原來(lái)的抗損傷反應(yīng)變成了損傷反應(yīng)。

（二）因果交替

在疾病發(fā)生的過(guò)程中，原始致病因素作用于機(jī)體后，機(jī)體產(chǎn)生一定的變化，這些變化在一定的條件下又會(huì)引起另一些變化，也就是說(shuō)，由原始致病因素引起的后果，可以在一定的條件下轉(zhuǎn)化為另一些變化發(fā)生的原因。這種因果的相互轉(zhuǎn)化常常促使疾病惡化，導(dǎo)致惡性循環(huán)（vicious cycle）。如失血性休克中組織血液灌流進(jìn)行性下降的過(guò)程，是因果交替導(dǎo)致惡性循環(huán)而加重?fù)p傷的典型范例（圖2-2）。

由于原因和結(jié)果的互相轉(zhuǎn)化和交替，有些疾病發(fā)生（如放射性損傷或二氧化硅引起的肺纖維化）或進(jìn)展到一定程度后（如鏈球菌反復(fù)感染引起的慢性腎小球腎炎或由高血壓引起的慢性腎病等），即使原始病因已不存在，通過(guò)因果交替規(guī)律仍可推動(dòng)疾病的進(jìn)展。因此，作為醫(yī)務(wù)工作者，揭示不同疾病因果交替的內(nèi)在機(jī)制，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并打斷這種惡性循環(huán)，便可使疾病朝著有利于機(jī)體健康的方向發(fā)展。

（三）局部與整體

任何疾病基本上都是整體疾病，而各組織、器官等部位的病理變化均是全身性疾病的局部表現(xiàn)。局部的病變可以通過(guò)神經(jīng)和體液途徑影響整體，反之機(jī)體的全身功能狀態(tài)也可以通過(guò)這些途徑影響局部病變的發(fā)展。例如，局部的毛囊炎，除了引起局部充血、水腫等炎癥反應(yīng)外，嚴(yán)重時(shí)可通過(guò)神經(jīng)及體液途徑影響全身，從而出現(xiàn)白細(xì)胞升高、發(fā)熱等全身性反應(yīng)。反之有時(shí)毛囊炎看似是局部病變，給予單純的局部治療，療效欠佳，仔細(xì)追查才發(fā)現(xiàn)局部的毛囊炎僅是全身代謝障礙性疾病——糖尿病的局部表現(xiàn)，只有治療糖尿病后，局部的毛囊炎才會(huì)得到控制。因此，應(yīng)該充分認(rèn)識(shí)每一個(gè)疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中局部與整體之間的關(guān)系。而且隨病程的發(fā)展，兩者間的聯(lián)系又不斷變化，還可以發(fā)生彼此間的因果轉(zhuǎn)化，此時(shí)究竟是全身病變還是局部病變占主導(dǎo)地位，應(yīng)做具體分析。醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)擅于識(shí)別局部和整體病變之間的主從關(guān)系，抓住主要矛盾進(jìn)行處理，不能“頭疼醫(yī)頭，腳疼醫(yī)腳”。

二、疾病發(fā)生的基本機(jī)制

疾病發(fā)生的基本機(jī)制（mechanism）是指參與多種疾病發(fā)病的共同機(jī)制，它不同于個(gè)別疾病的特殊機(jī)制。近年來(lái)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論的飛速發(fā)展，各種新方法新技術(shù)的應(yīng)用，不同學(xué)科間的橫向聯(lián)系，使疾病基本機(jī)制的研究逐漸從整體水平、器官水平、細(xì)胞水平深入到分子水平。

（一）神經(jīng)機(jī)制

神經(jīng)系統(tǒng)在人體生命活動(dòng)的維持和調(diào)控中起主導(dǎo)作用，許多致病因素通過(guò)改變神經(jīng)系統(tǒng)的功能而影響疾病的發(fā)生、發(fā)展。有些病因可直接損害神經(jīng)系統(tǒng)。如乙型腦炎病毒，此種病毒具有高度嗜神經(jīng)的特性，它可直接破壞神經(jīng)組織。另一些致病因子可通過(guò)神經(jīng)反射引起相應(yīng)器官組織的功能代謝變化，或者抑制神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和分解，促進(jìn)致病因子與神經(jīng)遞質(zhì)的結(jié)合，減弱或阻斷正常遞質(zhì)的作用。最常見(jiàn)者如長(zhǎng)期精神緊張、焦慮、煩惱導(dǎo)致大腦皮質(zhì)功能紊亂，皮質(zhì)與皮質(zhì)下功能失調(diào)，導(dǎo)致內(nèi)臟器官功能障礙。

（二）體液機(jī)制

體液是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素。疾病中的體液機(jī)制指致病因素通過(guò)改變體液因子（humoral factor）的數(shù)量或活性，引起內(nèi)環(huán)境紊亂而致病的過(guò)程。體液因子的種類繁多，包括全身作用的體液性因子（如胰島素、胰高血糖素、組胺、兒茶酚胺、前列腺素、激活的補(bǔ)體、活化的凝血因子、纖溶物質(zhì)等）、局部作用的體液性因子（如內(nèi)皮素、某些神經(jīng)肽等）、細(xì)胞因子（如白介素、腫瘤壞死因子等）。體液因子主要通過(guò)三種方式作用于靶細(xì)胞：①內(nèi)分泌（endocrine）。體內(nèi)一些特殊的分泌細(xì)胞分泌的各種化學(xué)介質(zhì)（如激素），通過(guò)血液循環(huán)輸送到身體的各個(gè)部分，被遠(yuǎn)距離靶細(xì)胞上的受體識(shí)別并發(fā)揮作用。②旁分泌（paracrine）。某些分泌的信息分子只能對(duì)鄰近的靶細(xì)胞起作用，如神經(jīng)遞質(zhì)、某些血管活性物質(zhì)（如一氧化氮、內(nèi)皮素）等。③自分泌（autocrine）。細(xì)胞對(duì)自身分泌的信息分子起反應(yīng)，許多生長(zhǎng)因子就是以這種方式起作用。④內(nèi)在分泌（intracrine）。內(nèi)在分泌指相關(guān)分子在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生后，無(wú)需向細(xì)胞外分泌而直接在細(xì)胞內(nèi)起作用（圖2-3）。例如，甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（parathyroid hormone-related protein, PTHrP）除通過(guò)上述經(jīng)典方式影響遠(yuǎn)隔或近鄰細(xì)胞的功能外，還可進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)細(xì)胞自身的功能。在應(yīng)激條件下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生的caspase-12可通過(guò)內(nèi)在分泌方式直接影響細(xì)胞核的功能。

疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中體液機(jī)制與神經(jīng)機(jī)制常常共同參與，故常稱其為神經(jīng)-體液機(jī)制。例如，在經(jīng)濟(jì)高度發(fā)達(dá)的社會(huì)里，部分人群受精神或心理的刺激可引起大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下中樞（主要是下丘腦）功能紊亂，使調(diào)節(jié)血壓的血管運(yùn)動(dòng)中樞的反應(yīng)性增強(qiáng)，此時(shí)交感神經(jīng)興奮，去甲腎上腺素釋放增加，導(dǎo)致小動(dòng)脈緊張性收縮；同時(shí)，交感神經(jīng)活動(dòng)亢進(jìn)，引起腎上腺髓質(zhì)興奮而釋放腎上腺素，使心率加快，心輸出量增加，并且因腎小動(dòng)脈收縮，促使腎素釋放，激活血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致血壓升高，這就是高血壓發(fā)病中的一種神經(jīng)-體液機(jī)制。

（三）細(xì)胞機(jī)制

細(xì)胞是生物機(jī)體最基本的結(jié)構(gòu)和功能單位，致病因素可損傷細(xì)胞的功能、代謝和結(jié)構(gòu)，從而引起細(xì)胞的自穩(wěn)調(diào)節(jié)紊亂。有些因素（如外力、高溫等）對(duì)細(xì)胞的損傷無(wú)選擇性；而另一些因素則有選擇性地?fù)p傷細(xì)胞，如肝炎病毒侵入肝細(xì)胞，瘧原蟲(chóng)侵犯紅細(xì)胞，人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染主要破壞T淋巴細(xì)胞等。目前，不同致病因素引起細(xì)胞損傷的機(jī)制尚未完全闡明，但常常涉及細(xì)胞膜和多種細(xì)胞器的損傷和功能障礙。例如，細(xì)胞膜上負(fù)責(zé)離子轉(zhuǎn)運(yùn)的各種泵失調(diào)時(shí)，將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外離子失衡，造成細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+大量積聚，使細(xì)胞水腫甚至死亡，最終導(dǎo)致器官功能障礙。線粒體是細(xì)胞的能量發(fā)電站，許多病理因素可損傷線粒體，抑制三羧酸循環(huán)、脂肪酸的β-氧化、呼吸鏈的氧化磷酸化偶聯(lián)等產(chǎn)能過(guò)程，造成ATP生成不足或同時(shí)伴有過(guò)氧化物產(chǎn)生增多，引起細(xì)胞功能障礙甚至導(dǎo)致死亡。

（四）分子機(jī)制

細(xì)胞的生命活動(dòng)由分子執(zhí)行，因此，在疾病過(guò)程中細(xì)胞的損傷均涉及分子的變化。自20世紀(jì)末以來(lái)，大量研究試圖從分子水平研究生命現(xiàn)象和揭示疾病機(jī)制，由此產(chǎn)生了分子生物學(xué)（molecular biology）、分子病理學(xué)（molecular pathology）或分子醫(yī)學(xué)（molecular medicine）等學(xué)科，還產(chǎn)生了分子病（molecular disease）的概念。

分子病是由遺傳物質(zhì)或基因（包括DNA和RNA）的變異引起的一類以蛋白質(zhì)異常為特征的疾病。目前，研究發(fā)現(xiàn)，分子病主要包括以下四大類：由酶缺陷引起的分子病，由血紅蛋白異常引起的分子病，由受體異常引起的分子病，以及由膜轉(zhuǎn)運(yùn)障礙引起的分子病。

由于已知的分子病大部分由基因變異引起，有學(xué)者提出基因病（genopathy）的概念，即基因突變、缺失或其表達(dá)調(diào)控障礙引起的疾病。由單個(gè)致病基因變異引起的疾病被稱為單基因病（monogenic disease），如多囊腎，是由常染色體16p13.3區(qū)域蛋白激酶D（protein kinase D, PKD）等位基因缺陷引起的顯性遺傳病。由多個(gè)基因變異引起的疾病被稱為多基因病（polygenic disease），如高血壓、冠心病、糖尿病等。

此外，有些蛋白質(zhì)分子本身翻譯后異常折疊或修飾，在無(wú)需基因變異的條件下便可致病，如由朊蛋白（prion）異常折疊引起的瘋牛病（mad cow disease）或人類的克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease）。由于這類疾病均涉及蛋白質(zhì)空間構(gòu)象的異常改變，故又被稱為構(gòu)象病（conformational disease）。

總之，從分子醫(yī)學(xué)的角度看，患病時(shí)機(jī)體功能和形態(tài)的異常實(shí)質(zhì)上是某些特定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能的變異所致，而蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能除受基因序列的控制外，還受細(xì)胞所處環(huán)境的影響。因此，基因及其表達(dá)調(diào)控環(huán)境是決定身體健康或患病的基礎(chǔ)。