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四、欖香烯的提取

2003年,癌癥藥物研究專家、美國中藥研究中心徐任生教授在廣西南寧舉行的國際藥物化學、新藥開發學術研討會上說:“近年來抗癌藥物的篩選技術有了很大的改進,促進了植物來源抗癌新藥的研究,而中國豐富的藥用植物正為開發抗癌新藥提供了獨特的來源。從植物中探索抗癌新藥已是科學家們熱衷的研究方向。因為,迄今為止,也只有從天然產物中才能找到如此結構新穎和作用獨特的化合物。”所以說,從溫莪術中提取分離提純欖香烯抗腫瘤活性成分,并研發植物抗腫瘤新制劑具有十分重要的意義。
欖香烯是近年來備受關注的抗癌新藥,它可從多種植物中提取分離而得到。目前,研究最多的就是從溫莪術的揮發油中提取分離,從溫莪術中提取得到的產物以β-欖香烯為主要成分,同時含有α-欖香烯和γ-欖香烯。據《浙南本草新編》記載,20世紀70年代浙南地區的赤腳醫生就發現應用莪術油蘸藥棉外塞陰道治療宮頸癌和子宮糜爛療效顯著。后由大連醫藥科學研究所和上海市腫瘤防治辦公室等單位聯合研究發現莪術油中抗腫瘤的主要成分是欖香烯。1993年12月,大連華立金港藥業有限公司開發的欖香烯乳注射液獲得國家二類新藥批文,開始應用于臨床。
經研究表明欖香烯對多種腫瘤細胞作用明顯,能提高淋巴因子IL-2的水平,而IL-2又有誘導原始NK細胞的增強分化和使前體NK細胞分化成熟表現活性。因此,欖香烯除直接殺傷腫瘤細胞外,還可以通過激活機體免疫系統,使宿主特異性免疫功能增強而獲得明顯的免疫保護效應。欖香烯與所有化學抗癌藥相比其最大的特點是具有靶向性,副作用少,不僅不會殺傷正常細胞,相反還能提高免疫力。目前臨床上已應用的欖香烯乳注射液,具有很強的殺滅腫瘤細胞和抑制腫瘤生長作用。近年欖香烯的抗癌作用已引起國內外學者的高度重視,并試圖在欖香烯乳注射液之后,研發出作用更強大、副作用更小、應用范圍更廣的新劑型。
如果以從莪術油中提取欖香烯為目標,則需對莪術油的兩種提取方法(即水蒸氣蒸餾法和超臨界CO 2萃取法)作出重新評價。此時,傳統的水蒸氣蒸餾法被認為比超臨界流體萃取法更有優勢。雖然前者的提取率比超臨界CO 2萃取法要低,但所提取的莪術油澄明度好,成分穩定,有利于下一步欖香烯的提取。而超臨界CO 2萃取法提取的莪術油雖然提取率高,但同時將大量雜質成分帶出,在精密分餾過程中,由于雜質多,所析出的結晶也明顯增多,無法從分餾頭中排出,達不到分離純化欖香烯的目的。有人認為,超臨界CO 2萃取技術適于在溫郁金中提取一般極性的揮發性精油等成分,而不能用于提純精制精油中分子量較大的極性成分,更無法有效地將與欖香烯沸點、分子量都極其近似的化合物分離出來。而如果應用超臨界多元流體分步選擇性提取工藝,則需經過萃取精餾→萃取結晶分離→離子膜分離→流體色譜重組等繁雜的工藝步驟,且要添加第二、第三溶劑方能實現,這導致投資巨大、工程復雜,又不利于天然成分的純化。
目前,在以溫莪術為起始原料的分離工藝中,都存在著工藝復雜、需要加入溶劑、提取量少、無法滿足工業化生產要求等缺陷,這導致欖香烯生產受限,產品供不應求,價格昂貴,較大程度地阻礙了欖香烯抗腫瘤制劑的推廣應用:β-欖香烯的含量過低,其他雜質過多;其制劑在使用時仍存有不少缺陷,如注射時有劇烈疼痛感,靜脈給藥時易患脈管炎等。為了解決從溫莪術中提取高純度欖香烯的難題,國內外很多研究機構都作出了自己的努力。可喜的是,在溫莪術的道地產區溫州,有一家研究機構摸索出了一種較好的辦法。溫州樂清市溫特莪術油研究所采用水蒸氣蒸餾法提出莪術油,并反復試驗,對精密分餾柱的大小,填充的材料,加熱器的類型、溫度、真空度,接收餾分的最佳程度以及操作程序、分析儀的選擇和方法等進行了深入研究,最終,確定了一條提取、分離和提純得到純度達85%以上欖香烯活性成分的技術路線:
第一步,提?。喝赜艚鸶o→粉碎→水蒸氣法蒸餾→油水分離→莪術揮發油;
第二步,G-排式同步精密分餾:取莪術油→高真空加熱→精密分餾→接收分餾組分→得到平均純度在55%以上的欖香烯;
第三步,精密提純:取55%以上的欖香烯→高真空加熱→精密分餾→接收分餾組分→得到純度在85%以上的欖香烯。
技術路線第二步方法中的G-排式同步精餾裝置,由多條玻璃柱組成,柱內填充金屬環(理論塔板數未計)。
此路線的關鍵技術是將多條玻璃柱串聯,將分離系統、加熱系統、真空系統、冷卻水系統集為一體,構成成套的精密分餾系統裝置,能有效地分離提純欖香烯,使欖香烯在莪術油中的含量從5%~6%,分離提純到85%~93%,且一次性投料5000ml,可得到合格欖香烯原料藥200~250ml,一次性反應時間在8~10小時,提取率達到75%~90%。該裝置的特點是一次性投料多,提取量大,達到工業化生產程度;設備簡單,成本低,操作方便,不添加任何溶劑,在高真空狀態下分離,環保,無污染。
該制備工藝還可在輕餾分的蒸餾液中和重質逆向回流液中精制提取植物天然香精、牻牛兒酮及莪術醇等。采用此法整套生產線可年產欖香烯180kg,莪術油30 000kg,莪術醇300kg,提取的產物中β-欖香烯、α-欖香烯、γ-欖香烯總和高于85%,β-欖香烯高于75%。通過該技術的實施,可綜合利用莪術油中的多種植物活性成分,更大程度地提高溫莪術的附加值。
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