第二節(jié)　抗癲癇藥

癲癇是大腦局部病灶神經(jīng)元興奮過高，反復(fù)發(fā)生陣發(fā)性放電，并向周圍擴散的短暫腦功能失調(diào)綜合征。癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一，患病率僅次于腦卒中。癲癇的發(fā)病率與年齡有關(guān)。一般認(rèn)為1歲以內(nèi)患病率最高，其次為1～10歲，10歲以后逐漸降低。我國男女之比為（1.15∶1）～（1.7∶1）。種族患病率無明顯差異。按其發(fā)作時的表現(xiàn)分為大發(fā)作、小發(fā)作、神經(jīng)運動性發(fā)作、局限性發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)。抗癲癇藥主要用于防止和控制癲癇發(fā)作。

一、抗癲癇藥的發(fā)展

抗癲癇藥以1957年溴化鉀的出現(xiàn)為開端。它是第一個真正意義上的對控制癲癇發(fā)作有用的藥物。但是由于毒性大，很快被苯巴比妥所取代。苯巴比妥有控制癲癇大發(fā)作的作用，但是巴比妥類藥物因為具有較多的生理活性，因而使用中伴有諸多的副作用。從1938年起對巴比妥類藥物進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)了苯妥英（Phenytoin）為有效的抗癲癇藥。但是使用中發(fā)現(xiàn)，苯妥英在高濃度時會引起惡心、嘔吐、厭食、巨成紅細(xì)胞貧血等多種副作用。因而人們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)多種類型的抗癲癇藥。目前常用的抗癲癇藥物有：二苯并二氮類的卡馬西平（Carbamazepine）和奧卡西平（Oxcarbazepine）、脂肪羧酸類的丙戊酸鈉（Sodium Valproate）。

二、典型藥物

［通用名］苯妥英鈉；Phenytoin Sodium。

［化學(xué)名］5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲鈉鹽。

［CAS號］630-93-3。

［理化性質(zhì)］本品為白色粉末；無臭，味苦；易溶于水，可溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿。Mp.95～96℃。本品具有吸潮性，水溶液放置于空氣中易吸收二氧化碳而析出苯妥英沉淀，因而往往臨床上將其制備成粉針劑使用。苯妥英鈉水溶液與堿加熱水解開環(huán)，最后生成α-氨基二苯乙酸和氨；與硝酸銀試液反應(yīng)生成白色沉淀。苯妥英鈉與吡啶硫酸銅試液反應(yīng)顯藍(lán)色（巴比妥類顯紫色），此法可用于兩者的區(qū)別。

［合成］以苯甲醛為原料，通過維生素B催化下生成安息香輔酶，再氧化生成二苯乙二酮，最后與尿素在堿性條件下環(huán)合得到苯妥英鈉。

［代謝］本品主要在肝臟中代謝，代謝物無藥理活性，其中主要為5-（4-羥基苯基）-5-苯乙內(nèi)酰脲（占50%～70%）。存在腸肝循環(huán)，主要經(jīng)腎排泄，堿性尿排泄較快。

［藥理及臨床作用］

①抗癲癇作用。本品是治療癲癇強直陣攣性發(fā)作的首選藥，對復(fù)雜部分性發(fā)作和單純部分性發(fā)作有一定療效，對失神發(fā)作無效。其作用機制是對細(xì)胞膜有穩(wěn)定作用，能降低其興奮性。a.與失活狀態(tài)的鈉通道結(jié)合，阻斷Na+內(nèi)流，阻止癲癇病灶異常放電的擴散，從而達(dá)到治療作用，但對病灶異常高頻放電無抑制作用；阻斷L和N型鈣通道，抑制Ca2+內(nèi)流，但對哺乳動物丘腦神經(jīng)元T型鈣通道無阻斷作用，這可能與治療失神性發(fā)作無效有關(guān)；b.大劑量苯妥英鈉還能抑制K+外流，延長動作電位時程和不應(yīng)期。

②治療外周神經(jīng)痛。對三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛等疼痛有效，可減少其發(fā)作次數(shù)。

③抗心律失常。本品為強心苷過量中毒所引起的心律失常的首選藥。

［不良反應(yīng)］①局部刺激。該藥堿性較強，對胃腸道有刺激性，口服易引起食欲減退，惡心、嘔吐、腹痛等癥狀，宜飯后服用。靜脈注射易引起靜脈炎。②牙齦增生。長期應(yīng)用可引起牙齦增生，與膠原代謝改變影響結(jié)締組織增生有關(guān)。多見于青年和兒童。③神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。出現(xiàn)眼球震顫、共濟失調(diào)等小腦前庭功能障礙；大劑量可引起精神改變。④造血系統(tǒng)反應(yīng)。 服用1～3周常出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞性貧血，少數(shù)病人可出現(xiàn)血細(xì)胞和血小板減少，偶致再生障礙性貧血。必須定期檢查血象。⑤其他。偶見男性乳房增大，女性多毛、皮疹等。妊娠早期用藥偶致畸胎。

［通用名］卡馬西平；Carbamazepine。

［化學(xué)名］5H-二苯并［b，f］氮雜-5-甲酰胺。

［CAS號］298-46-4。

［理化性質(zhì)］本品為白色結(jié)晶性粉末；具多晶形；幾乎不溶于水，在乙醇中略溶，易溶于氯仿。Mp.189～193℃。本品在干燥狀態(tài)及室溫下較穩(wěn)定。片劑在潮濕環(huán)境中易生成二水合物，使片劑硬化，從而降低藥效至原來的1/3左右。本品對光照亦不穩(wěn)定，長時間光照可生成橙黃色二聚合物或氧化成環(huán)氧化物，故卡馬西平應(yīng)該避光保存。

［合成］以亞氨基二芐為原料，在甲苯中與三光氣回流反應(yīng)10h，得到亞氨基二芐甲酰氯，然后經(jīng)溴化，脫溴化氫高收率得到亞氨基芪甲酰氯，再與氨氣反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)品卡馬西平。

［代謝］本品主要在肝臟中代謝為環(huán)氧化物，該代謝物有一定的毒副作用，最終代謝為無活性的10，11-二羥基卡馬西平。

［藥理及臨床作用］本品為廣譜抗驚厥藥，具有抗癲癇作用，對癲癇單純和復(fù)雜部分性發(fā)作最有效。