第三章　鎮靜催眠藥、抗癲癇藥和抗精神失常藥

第一節　鎮靜催眠藥

能緩和激動、消除躁動、恢復安靜情緒的藥物稱為鎮靜藥，該類藥物往往具有抗焦慮作用；能促進和維持近似生理睡眠的藥物稱為催眠藥。鎮靜藥和催眠藥之間并沒有明顯界限，只有量的差別：小劑量具有鎮靜效果；中等劑量具有催眠效果；大劑量因深度抑制而產生麻醉作用，但是過量使用鎮靜催眠藥往往會危及生命。由于此類藥物作用于中樞神經系統，且大部分藥物具有一定的成癮性和耐受性，因而分別被列為國家精神品一類藥和二類藥。

鎮靜催眠藥按照結構分可以分為第一代的巴比妥類、第二代的苯二氮類和其他類。巴比妥類藥物由于在麻醉、鎮靜催眠和抗焦慮方面都具有一定活性，因而具有較多的副作用，作為鎮靜催眠藥，現已經基本被苯并二氮類取代，且苯巴比妥類藥物在麻醉藥章已有涉及，因而這里就不再討論。

一、苯并二氮類

1.苯并二氮類的發展

苯并二氮類為20世紀50年代后期發現的具有中樞作用的鎮靜催眠藥物。目前臨床上幾乎取代了巴比妥類藥物。苯并二氮類藥物除了可以鎮靜催眠外，臨床上還可用作抗驚厥、麻醉藥、抗焦慮和肌松藥。最早發現的苯并二氮類藥物是氯氮（又稱利眠寧，Librium）。后來發現其結構上連接氮的氧原子不是生物活性必須結構，因而經過結構修飾最后得到地西泮（Diazepam），地西泮的活性超過氯氮，且毒性也更低。

對地西泮的結構進行研究和改造，得到硝西冸（Nitrazepam）、氟西泮（Flurazepam）和氟硝西泮（Flunitrazepam）等。并通過研究它們的代謝產物，發現了毒性更低、作用更強的奧沙西冸（Oxazepam）、勞拉西泮（Lorazepam）和替馬西泮（Temazepam）。

為了進一步提高此類藥物的鎮靜催眠活性，延長此類藥物的作用時間，將苯并二氮雜的1、2位接上三唑環，這樣不但提高此類藥物的穩定性（結構中1、2位在體內不容易發生水解），而且提高了與受體的親和力（分子中增加了氮原子數）。此類藥物主要有艾司唑侖（Estazolam）、三唑侖（Triazolam）和溴替唑侖（Brotizolam）。

2.苯并二氮類的構效關系

3.典型藥物

［通用名］地西泮；Diazepam。

［化學名］1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮。

［CAS號］439-14-5。

［理化性質］本品為白色或類白色的結晶性粉末；粉末，味微苦。微溶于水，可溶于乙醇，易溶于三氯甲烷及丙酮，略溶于乙醚。Mp.130～134℃。本品的水解按1，2位或4，5位間開環。其中4，5位開環反應可逆。在體溫及酸性條件下，主要是4，5位開環水解。當7位或1，2位上有強吸電子基時，水解在4，5位進行。

［合成］先以對硝基氯苯和苯乙腈在堿性條件下反應生成苯并異唑，然后與硫酸二甲酯發生N-甲基化反應，再還原得到2-甲氨基-5-氯二苯酮；與氯乙酰氯反應得到氯乙酰化物，最后在六次甲基四胺鹽酸鹽的作用下環合得到地西泮。

［代謝］本品代謝有兩種途徑：一種是先去甲基得到去甲地西泮，再氧化得到奧沙西泮；另一種是先氧化得到替馬西泮，然后再去甲基化得到奧沙西泮。兩種代謝方式殊途同歸，最后都得到奧沙西泮，而其中的代謝物替馬西泮和奧沙西泮都是具有活性好于地西泮的鎮靜催眠藥物。

［藥理及臨床作用］

①抗焦慮。小于鎮靜劑量時就可明顯改善緊張、憂慮、恐懼和激動等焦慮癥狀，主要用于焦慮癥。

②鎮靜和催眠。本品小劑量表現出鎮靜作用，較大劑量產生催眠作用，可明顯縮短入睡時間，顯著延長睡眠持續時間，減少覺醒次數。地西泮催眠作用對比于巴比妥類的優點：a.對快波睡眠影響小，停藥后出現反跳不良反應較巴比妥類輕，故減少噩夢發生；b.治療指數高，對呼吸影響小，不引起麻醉，安全范圍大；c.對肝藥酶幾乎無誘導作用，不影響其他藥物的代謝；d.依賴性小、戒斷癥狀輕。

③抗驚厥和抗癲癇。地西泮具有明顯的抗驚厥作用。臨床上常用于子癇、破傷風、小兒高熱等引起的驚厥。地西泮是目前癲癇持續狀態治療的首選藥。

④中樞性肌肉松弛作用。本品有較強的肌松作用和降低肌張力作用，能緩解大腦麻痹患者的肌肉強直。臨床用于治療腦血管意外、脊髓勞損等引起的肌強直，緩解局部關節病變、腰肌勞損所致的肌肉痙攣。

［不良反應］本品大劑量可導致共濟失調，運動功能障礙，言語含糊不清，甚至昏迷和呼吸抑制，偶有皮疹和白細胞減少等。靜脈注射過快可產生心血管和呼吸抑制作用。長期服用本類藥物有耐受性、依賴性和成癮性。停藥可出現失眠、焦慮、興奮、心動過速、嘔吐、震顫等，但戒斷癥狀比巴比妥類輕。

［通用名］艾司唑侖；Estazolam。

［化學名］6-苯基-8-氯-4H-［1，2，4］-三氮唑［4，3-a］［1，4］苯并二氮雜。

［CAS號］29975-16-4。

［理化性質］本品為白色或類白色的結晶性粉末；味微苦。水中幾乎不溶，可溶于甲醇，易溶于三氯甲烷。Mp.229～232℃。本品結構中的5、6位的亞胺鍵在酸性條件下極不穩定，室溫下即可水解開環，但在堿性條件下可逆性地環合。

［藥理及臨床作用］本品為作用強，用量小，毒副作用小，對肝腎功能、骨髓等均無影響，適用于焦慮、失眠、恐懼、癲癇和手術前鎮靜等。

二、其他類鎮靜催眠藥

其他鎮靜催眠藥有水合氯醛（Chloral Hydrate）、唑吡坦（Zolpidem）、佐匹克隆（Zopiclone）、扎來普隆（Zaleplon）、美樂托寧（Melatonin）等。

（1）水合氯醛　水合氯醛是現存最古老的安眠藥之一。早在1831年，人們就發現了這藥物，但直到1861年，人們才拿它作為安眠藥。由于其效果顯著，很快就廣為流行，在19世紀末到20世紀初，曾經盛極一時，即使在溴化鹽、巴比妥鹽陸續被發現之后，水合三氯乙醛仍舊被運用于內外科臨床上。一直到所有安眠藥的終結者——苯并二氮類被發明之后，水合氯醛才敗下陣來，但即使到現在，偶爾還是會被運用于精神科病人的鎮定上，在小兒科也會用作手術前的鎮靜劑。水合氯醛口服或直腸給藥后，在肝臟和其他組織中迅速還原成中樞抑制作用更強的活性代謝產物三氯乙醇。由于此藥具有不舒服的臭味和胃腸道刺激性，因而往往將其制備成各種前藥，如卡波氯醛（Carbocloral）和三氯福司（Triclofos）。

（2）唑吡坦　是第一個非苯并二氮類催眠藥，具有咪唑并吡啶結構，可選擇性地與苯并二氮受體亞型結合，具有較強的鎮靜催眠作用，且對呼吸系統無抑制作用。

（3）佐匹克隆　是吡嗪并吡咯酮類催眠藥，通過激動苯并二氮受體，增強γ-氨基丁酸受體（GABA）的抑制作用，不僅縮短睡眠潛伏期，還能提高睡眠質量，且對記憶幾乎無影響。

（4）扎來普隆　1999年上市的新型的非苯并二氮類鎮靜催眠藥，幾乎沒有耐藥性和依賴性，是一種短效催眠藥，對入睡困難者效果尤佳。

（5）美樂托寧　又稱為褪黑素，是松果體分泌的肽類激素，對許多系統有廣泛的調節作用，對睡眠調節尤為突出。