第二節 局部麻醉藥
局部麻醉藥（Local Anesthetics，簡稱局麻藥）是指當局部使用時能夠可逆性阻斷周圍神經沖動從局部向大腦傳遞的藥物。應用局部麻醉藥，可使病人在意識完全清醒的狀態下，局部疼痛暫時消失，從而進行外科手術。使用局部麻醉藥時痛覺最先消失，然后依次是溫覺、觸覺和深部感覺，最后才是運動功能。臨床普遍用于口腔、眼科、婦科和外科小手術。
一、局部麻醉藥的發展
早在1532年人們就知道秘魯人通過咀嚼南美古柯樹葉（Erythroxylum coca Lam）來止痛。1860年，Niemann從此樹葉中提取得到一種生物堿，取名為可卡因（Cocaine）。1884年，可卡因作為局部麻醉藥正式應用于臨床。但是可卡因在應用過程中被發現具有較強的毒副作用、成癮性和高壓消毒易水解失效等缺點，因而應用推廣受到限制。為了尋找更好的局部麻醉藥，人們對其結構進行了改造。一開始研究者認為可卡因的雙環結構是必須結構，因而改造的思路為保持其雙環結構，對其雙酯支鏈進行簡單改造：將雙酯支鏈進行水解得到愛康寧（Ecgonine），或者只水解其中的苯甲酸酯基得到愛康寧甲酯，發現無論是愛康寧還是愛康寧甲酯均無麻醉作用。用其他羧酸代替苯甲酸與愛康寧成酯，麻醉作用降低或完全消失。由此說明苯甲酸酯在可卡因的局麻作用中起著重要的作用。進一步研究發現將可卡因的甲氧羰基去掉得到的托哌卡因（Tropacocaine）具有局麻活性，因而證明甲氧羰基并非活性必須基團。可卡因的進一步研究思路是簡化其母核結構，保留苯甲酸酯的結構，將四氫吡咯環打開，合成α-優卡因（α-Eucaine）和β-優卡因（β-Eucaine），都具有局麻作用，由此說明可卡因結構中的雙雜環不是必須結構。
認識到可卡因結構中苯甲酸酯的必要性后，人們開始研究苯甲酸酯類化合物。1890年首先證實對氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因，Benzocaine）具有局部麻醉作用。之后發現氨基羥基苯甲酸酯類具有較強局麻作用，如奧索方（Orthoform）和新奧索方（Orthoform New）。但此類化合物的水中溶解度較小，因而不能注射使用，如果制備成鹽酸鹽，因酸性太強，會造成局部刺激而不能使用。為了克服上述缺點，要求與芳酸或氨基芳酸結合成酯的醇中必須含有一個脂肪氨基或堿性氮原子，以利于與酸制備成鹽供注射之用。終于在1904年合成了局部麻醉作用優良的普魯卡因（Procaine）。回頭再對照普魯卡因和可卡因的結構，會發現可卡因的側鏈與普魯卡因類似，即可卡因分子中復雜的雙環結構不過相當于氨代烷基側鏈作用。
小故事
可卡因局部麻醉作用的發現
19世紀中葉，可卡因被認為只是一種類似于茶葉的具有溫和興奮作用的生物堿。奧地利科學家柯勒曾用可卡因來解除一位朋友的嗎啡成癮性，但得到了悲劇性的結果，這位朋友又染上了可卡因的成癮性；同時發現可卡因可以使人的舌頭麻木，這使他意識到可卡因可作為用于眼睛的麻醉藥。他立即回到自己的實驗室，把鹽酸可卡因溶于蒸餾水中，再向蛙的一只眼中滴了幾滴這種溶液，幾秒鐘后這只眼的反射就消失了，大約又過了1分鐘，他用針尖輕觸這只眼的角膜，沒有任何反射動作，而另一只眼則和平常一樣，對輕微觸摸即有反應。他非常興奮，用同樣的方法試驗了兔和狗的眼睛，得到了同樣的結果。然后，柯勒和他的助手彼此向對方的眼中滴入可卡因溶液，對著鏡子用大頭針的頭觸摸角膜，沒有任何感覺，也沒有任何的不適感。他把他的發現寫成文章，托他的一位去參加1884年9月15日在海德堡舉行的眼科會議的朋友在會上宣讀并做演示。文章受到與會者的極大歡迎。1個月之內可卡因便在全歐洲乃至美國普遍使用，柯勒在全世界的醫學界成了著名人物。柯勒是個猶太人，盡管他變成了一位著名的醫生，可是在幾個月以后發生的反猶太人的運動中，他還是不得不搬出維也納，后來定居于紐約。
二、局部麻醉藥的結構類型
普魯卡因的發現，使人們認識到對氨基苯甲酸酯結構在局麻藥中的重要作用，開始了對對氨基苯甲酸酯的研究，并發展了酰胺類、氨基酮類、氨基醚類等其他類似結構的局麻藥物。
1.對氨基苯甲酸酯類（p-Aminobenzoates）
（1）對氨基苯甲酸酯類藥物的發展 對氨基苯甲酸酯類局麻藥從普魯卡因發現（1904年）至今已經一百多年的歷史，但是其副作用較小，沒有像其他藥物（如可卡因）那樣嚴重的毒性，至今一直是臨床應用最為經典的局部麻醉藥物。
普魯卡因的易水解的特性決定其麻醉作用不會很長，且強度相對較低（相比于可卡因），因而為了改進其活性，增加其麻醉強度，對其局部結構進行了修飾。修飾有兩種方法：一種是合成了許多苯基上取代后的類普魯卡因化合物，如氯普魯卡因（Chloroprocaine）、羥普魯卡因（Hydroxyprocaine）、奧布卡因（Oxybuprocaine）、丁卡因（Tetracaine）等，發現結構改變后作用時間或作用強度相比普魯卡因有明顯增強，其中丁卡因的活性尤為突出，將其應用于浸潤麻醉和眼角膜的表面麻醉；另一種是改變側鏈氨基上的取代基或在側鏈上引入支鏈烴基，如布他卡因（Butacaine）、徒托卡因（Tutocaine）、二甲卡因（地美卡因，Dimethocaine）等，其中布他卡因的作用是普魯卡因的3倍，可用于浸潤麻醉和表面麻醉。徒托卡因和二甲卡因的作用類似，主要是在側鏈上甲基的存在增加了立體位阻，使水解速率降低，延長藥物作用時間。
修飾方法一：
修飾方法二：
羧酸酯中的氧原子若以其電子等排體-S-置換，脂溶性增大、顯效快，如硫卡因（Thiocaine）的局麻作用較普魯卡因強，毒性也比普魯卡因大，可用于浸潤麻醉及表面麻醉。如將該氧原子用電子等排體氮原子取代則得到普魯卡因胺（Procainamide），其水溶液比普魯卡因穩定，但局部麻醉作用僅為普魯卡因的1/100，目前主要用于治療心律不齊。
小知識
什么是生物電子等排原則？
在結構優化研究中，生物電子等排原理（bioisosterism）是應用較多的一種方法，即在基本結構的可變部分，以電子等排體（isostere）相互置換，對藥物進行結構改造。經典的生物等排體是指具有相同外層電子的原子或原子團，在生物領域里表現為生物電子等排。凡具有相似的物理和化學性質，又能產生相似生物活性的基團或分子都稱為生物電子等排體。以后擴大范圍，又將體積、電負性和立體化學等相近似的原子或原子團也包括在內，稱為非經典的電子等排體。
（2）典型藥物
［通用名］鹽酸普魯卡因；Procaine Hydrochloride。
［化學名］4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽。
［CAS號］51-05-8。
［理化性質］本品為白色結晶或結晶性粉末，無臭，味微苦，隨后有麻痹感。Mp.154～157℃。易溶于水（1∶1），略溶于乙醇（1∶30），微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚。在空氣中穩定，但對光敏感，宜避光貯存。
普魯卡因中的芳伯氨基能夠發生三類反應：氧化反應、重氮化偶合反應和席夫堿（Sciff base）反應。
氧化反應指的是芳伯氨基容易在空氣中氧化而變色。氧化反應主要受溫度和pH值的影響。pH大于6.5或溫度升高，氧化變色越顯著。此外，紫外線、氧、重金屬離子等的存在均可加速氧化。所以注射液制備時要控制pH值和溫度，通入惰性氣體，加入抗氧劑和金屬離子掩蔽劑等。
重氮偶合反應的發生首先要在鹽酸和亞硝酸鈉的存在下制備普魯卡因的重氮鹽酸鹽，再與堿性β-萘酚生成猩紅色的偶氮化合物。
M2-1 普魯卡因的希夫堿反應
本品在鹽酸作用下可與二甲氨基苯甲醛縮合，發生希夫堿（Sciff base）反應而顯黃色。
本品分子結構中的酯鍵容易發生水解，生成4-氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。水解速率受溫度和pH的影響較大。隨著pH的增大，水解速率加快，在pH3.0～3.5時最穩定。藥典規定配制鹽酸普魯卡因注射液時，應調節pH為3.5～5.0，并嚴格控制滅菌溫度和時間，以100℃流通蒸汽滅菌30min為宜。
本品水溶液加入氫氧化鈉溶液，即析出普魯卡因沉淀，加熱酯水解，產生二乙氨基乙醇蒸氣（可使紅色石蕊試紙變藍）和對氨基苯甲酸鈉，冷卻，加鹽酸酸化，即析出對氨基苯甲酸白色沉淀，此沉淀能溶于過量的鹽酸中（氨基與鹽酸形成鹽酸鹽）。
［合成］本品合成是以對硝基苯甲酸為原料，與二乙氨基乙醇反生酯化反應，然后再經高壓催化氫化還原得到普魯卡因，再在溶劑中與鹽酸成鹽得到鹽酸普魯卡因。
［代謝］本品在體內酯酶的作用下絕大部分迅速水解為對氨基苯甲酸及二乙氨基乙醇而失活。對氨基苯甲酸隨尿排出，或與葡萄糖醛酸等結合成葡萄糖苷酸后排泄；二乙氨基乙醇可繼續發生脫氨、脫烴和氧化反應后隨尿排出。
［藥理及臨床作用］
①局麻作用。普魯卡因屬于短效酯類局麻藥，親脂性低，對黏膜的穿透力弱，一般不用于表面麻醉，常局部注射用于浸潤麻醉、傳導麻醉、蛛網膜下腔麻醉和硬膜外麻醉。
局麻藥主要作用于神經細胞膜上Na+通道，與其內部靶位結合后，使Na+通道蛋白發生構象改變，Na+通道蛋白失活關閉而阻滯Na+內流，阻止神經沖動動作電位的產生和傳導，從而產生局麻作用。影響局麻藥局麻作用的因素有：a.劑量，劑量越大，局麻作用的潛伏期越短，作用強度越大，持續時間越長；b.血管收縮藥，局麻藥與血管收縮藥腎上腺素聯合應用，可以減少局麻藥的吸收，而使局麻作用增強，作用時間延長，減少吸收中毒，但末梢部位（如手指、腳趾等）麻醉時，不宜加入，易引起局部組織缺血性壞死；c. pH值，局麻藥多為弱堿性藥物，當用藥部位pH值增高時，非解離型增多，易透過神經膜與相應的靶位結合，局麻作用增強；反之，當用藥部位pH降低時（如炎癥區），局麻作用減弱。
②局部封閉作用。用0.25%～0.5%普魯卡因溶液局部注射做封閉療法，可緩解炎癥或損傷部位的癥狀。
［不良反應］
①毒性反應。用藥劑量過大或誤注入血管時，可抑制心血管系統，也可先興奮后抑制中樞神經系統。若出現惡心、出汗、呼吸困難、顏面潮紅、譫妄、興奮、驚厥，對驚厥可靜注異戊巴比妥解救；腰麻時，常出現血壓下降，可在麻醉前肌注麻黃堿預防。
②過敏反應。極少數人用藥后可出現蕁麻疹、支氣管痙攣、喉頭水腫及休克等過敏反應，故用藥前應詢問病人過敏史，對有過敏性體質的病人應作皮內試驗（0.25%液0.1mL皮內注射）。
2.酰胺類
（1）酰胺類藥物的發展 酰胺類麻醉藥最早是從天然生物堿Isogramine的發現得到啟發的，Isogramine結構的確定導致了利多卡因（Lidocaine）的合成。利多卡因可以看作為Isogramine的開鏈類似物或生物電子等排類似物；從結構上看，利多卡因的酰胺鍵取代了普魯卡因中的酯鍵，且酰胺鍵的兩個鄰位有兩個甲基，增強了空間位阻，使得利多卡因的酰胺的水解速率大大慢于普魯卡因，因而利多卡因的局麻作用比普魯卡因強2倍，作用時間延長1倍，穿透力強，適用于各種局部麻醉，同時還具有抗心率失常的作用。隨后又合成了一系列酰胺類局部麻醉藥。如三甲卡因（Trimecaine）、布比卡因（Bupivacaine）、甲哌卡因（Mepivacaine）、阿替卡因和羅哌卡因（Ropivacaine）等，均為目前臨床較為常用的局麻藥。
這些局部麻醉藥具有類似于利多卡因的局部麻醉作用，但作用強度和持續時間各有不同。三甲卡因的局部麻醉作用比利多卡因強且毒性較低；布比卡因的局部麻醉作用比利多卡因強4倍，具有強效、長效和安全等特點；甲哌卡因作用迅速而持久，穿透力強且毒副作用較小；羅哌卡因脂溶性大于利多卡因，小于布比卡因，麻醉強度為普魯卡因的8倍。手性藥物羅哌卡因和左旋布比卡因的上市，將局麻藥的歷史翻開了新的一頁。布比卡因和左旋布比卡因療效并無明顯差異，但是后者對中樞神經系統和心臟毒性明顯小于前者，這在一定程度上說明手性藥物可能與受體之間存在著某種還有待研究的立體化學因素。
（2）典型藥物
［通用名］（S）-鹽酸羅哌卡因一水合物；Ropivacaine Hydrochloride Monohydrate。
［化學名］S-（-）-1-丙基-N-（2，6-二甲苯基）-2-哌啶甲酰胺鹽酸鹽一水合物。
提示：此化合物的母核是哌啶-2-甲酰胺，其母核編號如下：
［CAS號］132112-35-7。
［理化性質］本品為白色至類白色結晶性粉末，mp.122～126℃，易溶于水和乙醇，在二氯甲烷中微溶，其旋光度為64°～74°（c=1，乙醇水的混合溶液）。其結構中2位為一手性碳，為S構型，且以純的S構型供藥用。
本品的鑒別方法是：將0.5g產品溶于少量含有飽和CO2的水中，并用飽和CO2的水溶液稀釋至30mL，此時溶液透明澄清，pH為4.5～6.0之間，將其用5cm的比色皿在分光光度計上測量得到在405nm處約為0.030，在436nm處約為0.025。
［合成］以2-哌啶甲酸為原料，經酸化、三光氣氯化、酰胺化、丙基化、酸化成鹽合成羅哌卡因。
［代謝］羅哌卡因主要是通過芳香羥基化作用而充分代謝，靜脈注射后總劑量的86%通過尿液排出體外，其中僅1%與未代謝的藥物有關。主要代謝物是3-羥基羅哌卡因、4-羥基羅哌卡因、N-去烷基代謝物和4-羥基-N-去烷基代謝物。3-羥基羅哌卡因和4-羥基羅哌卡因有局麻作用，但是麻醉作用比羅哌卡因弱。
［藥理及臨床作用］羅哌卡因是第一個純左旋體長效酰胺類局麻藥，通過阻斷鈉離子流入神經纖維細胞膜內對神經纖維的沖動傳導產生可逆性的阻滯作用，有麻醉和鎮痛雙重效應。大劑量可產生外科麻醉作用，小劑量時則產生感覺阻滯（鎮痛），僅伴有局限的非進行性運動神經阻滯。加用腎上腺素不改變羅哌卡因的阻滯強度和持續時間。臨床上主要用于外科手術區域阻滯和硬膜外麻醉及硬膜外術后或分娩鎮痛。
［不良反應］①過敏反應。酰胺類的局麻藥不良反應很少發生（最嚴重的過敏反應是過敏性休克）。②常見的不良反應有低血壓、惡心、嘔吐、心動過緩、感覺異常、體溫升高、頭痛、頭暈、尿潴留、高血壓、寒戰、心動過速、焦慮、感覺減退。
自從發現長效局麻藥可誘發心臟驟停之后，人們一直在尋求脂溶性較低的、更為安全的替代藥品。羅哌卡因就是這樣一種新型長效酰胺類局麻藥，其作用持續時間長，且具有麻醉和止痛作用。其藥理學特點為心臟毒性低微，感覺阻滯與運動阻滯分離較明顯，具有外周血管收縮作用。因此該藥尤其適用于術后鎮痛和產科麻醉。我國屬于人口生育大國，每年出生1900多萬新生兒。隨著我國產科技術的發展和無痛分娩的迅速普及，對于這一類局部麻醉劑的需求量會越來越多，所以該類化合物的研制開發有很好的前景。
3.氨基酮及氨基醚類
（1）氨基酮及氨基醚類藥物的發展 用生物電子等排體的方法，將對氨基苯甲酸酯類局麻藥中的酯基中的氧原子—O—用—CH2—代替就得到氨基酮類局部麻醉藥，如達克羅寧（Dyclonine）、法力卡因（Falicaine）等。達克羅寧可作為氨基酮類局部麻醉藥的代表，具有很強的表面麻醉作用，穿透黏膜能力強，見效快且持久，且毒性較普魯卡因低。但是其刺激性較大，因而不能用于靜脈注射或肌肉注射，只能將其做成1%的軟膏、乳膏和0.5%溶液，具有止癢、止痛和殺菌作用，尤其對早泄有很好的治療效果。法力卡因作為達克羅寧的同系物，因而具有類似作用。
用醚鍵代替對氨基苯甲酸酯類中的酯鍵，就得到氨基醚類化合物，如普莫卡因（Promocaine）、奎尼卡因（Quinisocaine）等。從結構上看，由于酮基或醚基遠比酯基或酰胺基穩定，因而此類化合物較對氨基苯甲酸酯類局麻藥穩定，因而麻醉作用更為持久，如氨基醚類的普莫卡因和奎尼卡因，其表面麻醉作用比可卡因強約1000倍，毒性僅為后者的2倍。
（2）典型藥物
［通用名］普莫卡因鹽酸鹽；Pramoxine Hydrochloride。
［化學名］4-丁氧基苯基-γ-嗎啉丙基醚鹽酸鹽。
［CAS號］637-58-1。
［理化性質］本品為白色或類白色結晶性粉末，mp.170～174℃。易溶于水、乙醇。水溶液穩定，可耐高壓滅菌。
［合成］本品以對苯二酚為原料，先與正丁基溴反應得到4-正丁氧基苯酚，再與4-（γ-氯代丙基）嗎啉反應得到目標產品普莫卡因。
［代謝］本品很少通過正常皮膚吸收，而較快通過黏膜吸收。通過血漿膽堿酯酶代謝。
［藥理及臨床作用］用于表面麻醉的局麻藥。單用或與皮膚激素或其他配合應用。緩解皮膚、肛門直腸疾病的瘙癢和疼痛。未來可能廣泛用于尿毒癥瘙癢患者。
4.其他類
將對氨基苯甲酸類的酯基和酰胺類的酰胺鍵相互契合就得到新型的氨基甲酸酯類局麻藥，如地哌冬（Diperodon）和卡比佐卡因（Carbizocaine），后者的表面麻醉作用比可卡因強251倍，浸潤麻醉作用比普魯卡因強416倍。除此之外，還有脒類中的非那卡因（Phenacaine）在眼科用于表面麻醉，短時間即可生效（5～10min），持續作用1h，且不擴張瞳孔。
三、局部麻醉藥的構效關系
