【要點詳解】

一、藥物理化性質(zhì)與藥物活性

1．藥物的溶解度、分配系數(shù)和滲透性對藥效的影響

（1）藥物的脂水分配系數(shù)及其影響因素

①脂水分配系數(shù)

藥物的脂水分配系數(shù)是指藥物在生物非水相中物質(zhì)的量濃度與在水相中物質(zhì)的量濃度之比，是評價藥物親脂性或親水性大小的指標。

②影響因素

分子結(jié)構(gòu)的改變（如形成氫鍵、離子化程度增加等）對藥物的脂水分配系數(shù)的影響較大。

（2）生物藥劑學(xué)分類

生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)根據(jù)腸壁滲透性和藥物溶解性的不同組合，分為四類

表2－1  藥物的生物藥劑學(xué)分類

（3）藥物活性與藥物的脂水分配系數(shù)關(guān)系

作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過血－腦屏障，應(yīng)具有較大的脂溶性；吸入性全身麻醉藥的麻醉活性只與藥物的脂水分配系數(shù)有關(guān)，最適lgP在2左右。

2．藥物的酸堿性、解離度和pK_a對藥效的影響

（1）藥物的解離常數(shù)（pK_a）、體液介質(zhì)pH與藥物在胃和腸道中的吸收關(guān)系

①藥物以非解離形式被吸收，由生物膜進入細胞，在膜內(nèi)水介質(zhì)中解離而起作用。

②藥物的解離程度受藥物的體液介質(zhì)的pH和解離常數(shù)（pK_a）影響。

③酸性藥物在pH低的胃中及堿性藥物在pH高的小腸中解離少，吸收增加。

（2）藥物的酸堿性對藥效的影響

表2－2  藥物的酸堿性對藥效的影響

二、藥物結(jié)構(gòu)與藥物活性

1．藥物結(jié)構(gòu)與官能團

（1）化學(xué)藥物的主要結(jié)構(gòu)骨架

藥物＝核心的主要骨架結(jié)構(gòu)（又稱母核）＋與母核相連接的基團或片段（又稱藥效團）。

（2）藥物的母核結(jié)構(gòu)和必需結(jié)構(gòu)（藥效團）

藥物的母核有芳環(huán)、芳雜環(huán)和脂環(huán)（含萜類和甾體）等，各種結(jié)構(gòu)片段能與靶標相結(jié)合。

（3）藥物的典型官能團對生物活性的影響

表2－3  藥物的典型官能團對生物活性的影響

2．藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性

（1）藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對藥物轉(zhuǎn)運、轉(zhuǎn)運體的影響

①多數(shù)藥物可作為轉(zhuǎn)運體的底物或抑制劑。如PEPT1是介導(dǎo)藥物吸收的攝取性轉(zhuǎn)運體，其典型的底物為二肽、三肽類藥物（如烏苯美司、β－內(nèi)酰胺類抗生素、ACEI、伐昔洛韋等）。

②可對吸收較差的藥物進行結(jié)構(gòu)修飾，增加轉(zhuǎn)運體對藥物的轉(zhuǎn)運，從而增加吸收。

（2）藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對藥物不良反應(yīng)的影響

①對細胞色素P450（CYP450）的作用

a．抑制作用

CYP抑制劑可分為可逆性抑制劑、不可逆性抑制劑和類不可逆性抑制劑。

b．誘導(dǎo)作用

當CYP活性誘導(dǎo)增加后，親電性活性代謝物的生成增加，致毒性增加。

②對心臟快速延遲整流鉀離子通道（hERGK^＋）的影響

a．藥物對hERG K^＋通道具有抑制作用

可引起Q－T間期延長，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，導(dǎo)致心臟不良反應(yīng)。

b．引發(fā)抑制作用的藥物

第一，心臟疾病用藥物（較常見）：如抗心絞痛藥、抗心律失常藥和強心藥。

第二，非心臟疾病用藥物：如抗精神失常藥、抗高血壓藥、抗過敏藥、抗抑郁藥等。

（3）藥物與作用靶標結(jié)合的化學(xué)本質(zhì)

藥物與生物大分子可通過形成共價鍵和非共價鍵兩種形式進行結(jié)合。

①共價鍵鍵合類型（不可逆）

多發(fā)生于化學(xué)治療藥物的作用機制上，如烷化劑類抗腫瘤藥物與DNA鳥嘌呤堿基結(jié)合。

②非共價鍵鍵合類型（可逆）

a．氫鍵：如磺酰胺類利尿藥、水楊酸甲酯或碳酸與碳酸酐酶的結(jié)合。

b．離子－偶極和偶極－偶極相互作用：如羰基類化合物（受體和乙酰膽堿的作用）。

c．電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物：如抗瘧藥氯喹。

d．疏水性相互作用。

e．范德華引力。

（4）藥物的手性特征及其對藥物作用的影響

表2－4  藥物手性特征對對映異構(gòu)體藥物作用的影響

三、藥物結(jié)構(gòu)與藥物代謝

1．藥物結(jié)構(gòu)與第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律

表2－5  不同結(jié)構(gòu)類型藥物第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律

2．藥物結(jié)構(gòu)與第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律

（1）被結(jié)合物親水性和極性均增加的結(jié)合反應(yīng)

①與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)（最普遍）

葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)共有四種類型：O、N、S、C原子上的的葡萄糖醛苷化。如新生兒在使用氯霉素時，不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成結(jié)合物而排出體外，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)聚集，引起“灰嬰綜合征”。

②與硫酸的結(jié)合反應(yīng)

在磺基轉(zhuǎn)移酶催化下，由體內(nèi)活化型的硫酸化劑3＇－磷酸腺苷－5＇－磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。參與以上過程的基團主要有氨基、羥基、羥氨基等。

③與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)

a．參與結(jié)合反應(yīng)的羧酸有芳乙酸、芳香羧酸及雜環(huán)羧酸，參加反應(yīng)的氨基酸主要是從食物中得到或內(nèi)源性的氨基酸。

b．常見甘氨酸的結(jié)合反應(yīng)，如苯甲酸和水楊酸在體內(nèi)參與結(jié)合反應(yīng)生成馬尿酸和水楊酰甘氨酸。

④與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)

a．谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)一般有親核取代反應(yīng)（S_N2）、Michael加成反應(yīng)、酰化反應(yīng)及還原反應(yīng)。

b．當多鹵代烴在體內(nèi)代謝時，會對體內(nèi)生物大分子進行酰化產(chǎn)生毒性。通過谷胱甘肽和酰鹵代謝物反應(yīng)后生成酰化谷胱甘肽，可解除此類代謝物對人體的毒害。

（2）被結(jié)合物極性和親水性均降低的結(jié)合反應(yīng)

①乙酰化結(jié)合反應(yīng)

a．乙酰化反應(yīng)是含伯氨基、磺酰胺、氨基酸、肼和酰肼等基團藥物或代謝物的一條重要的代謝途徑。

b．乙酰化反應(yīng)在酰基轉(zhuǎn)移酶的催化下進行，以乙酰輔酶A作為輔酶，進行乙酰基的轉(zhuǎn)移，一般是體內(nèi)外來物的去活化反應(yīng)。

②甲基化結(jié)合反應(yīng)

a．甲基化反應(yīng)對一些內(nèi)源性物質(zhì)代謝、調(diào)節(jié)生物大分子的活性以及分解某些生物活性胺有重要作用。

b．甲基化反應(yīng)一般不用于體內(nèi)外來物的結(jié)合排泄，而是降低大分子物質(zhì)的生物活性。

3．第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化和第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化規(guī)律的關(guān)系

（1）第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化

第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化，又稱藥物的官能團化反應(yīng)，是體內(nèi)的酶對藥物分子進行的氧化、還原、水解、羥基化等反應(yīng)，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團。

（2）第Ⅱ相生物結(jié)合

第Ⅱ相生物結(jié)合，是將第Ⅰ相中藥物產(chǎn)生的極性基團與體內(nèi)的內(nèi)源性成分經(jīng)共價鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。但也有藥物經(jīng)第Ⅰ相反應(yīng)后即排出體外。