第2章 精準醫(yī)療的發(fā)展狀況

2.1 精準醫(yī)療在歐美地區(qū)的發(fā)展

2.1.1 歐美大規(guī)模精準醫(yī)學平臺

【本部分側(cè)重學科領(lǐng)域內(nèi)容即精準醫(yī)學】

2016年10月，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）推出了“我們所有人”研究項目（All of Us Research Program），該項目是美國精準醫(yī)療計劃的關(guān)鍵組成部分，“我們所有人”是NIH近年來資助規(guī)模最大的項目之一，也是一項全民參與的健康研究項目。

2018年5月，NIH宣布正式開始“我們所有人”研究項目的全國性招募，所有年滿18歲的美國人，不管健康與否都可以報名參加。在這之前，NIH實際上已經(jīng)完成了一個包括25000名志愿者的試點工作。作為項目的第一步，所有志愿者將向項目平臺分享與他們自己健康和生活方式相關(guān)的信息，包括完成在線問卷、提供電子病歷等。在接下來的數(shù)年內(nèi)，部分志愿者會被NIH選擇出來，安排到附近的工作點完成血液和尿液樣本采集，以及一些生理數(shù)據(jù)的測試（例如身高、體重等）。NIH也提到，通過可穿戴設(shè)備進行健康和臨床數(shù)據(jù)采集，包括開展相關(guān)的臨床試驗，也在該項目的下一步研究計劃中。NIH目前已經(jīng)資助了超過100家研究機構(gòu)參與到該項目中來，NIH宣稱，該項目的最終目標將是建成面向所有人的開放的超大型數(shù)據(jù)資源平臺。

2017年，美國重大科研項目“癌癥基因組圖譜”（The Cancer Genome Atlas，TCGA）計劃正式宣告完成，這一項目于2005年底啟動，耗資數(shù)億美元，計劃繪制10000個腫瘤基因組圖譜，是國際腫瘤基因組協(xié)作組（International Cancer Genome Consortium，ICGC）研究計劃的最大組成部分，來自16個國家的科學家們相互協(xié)作已發(fā)現(xiàn)了近1000萬個癌癥相關(guān)突變。

早在2012年，英國就提出了“十萬人基因組計劃”（100000 Genomes Project），旨在對英國國家醫(yī)療服務(wù)體系（National Health Service，NHS）記錄中的十萬名病人的完整基因組進行測序，并根據(jù)基因組學和臨床數(shù)據(jù)制定個性化的療法。該項目重點關(guān)注罕見病以及一些種類的腫瘤和感染性疾病。截至2018年10月，該項目的官方網(wǎng)站顯示已經(jīng)完成了87231人的全基因組測序。

2018年10月3日，英國政府又宣布將在未來5年內(nèi)開展500萬人基因組計劃，并表示從2019年起，全基因組測序?qū)⒈蛔鳛闃藴手唬o助重病患兒、患有難治愈或罕見疾病的成年患者的臨床治療。

2.1.2 歐美精準醫(yī)療研究一瞥

美國紀念斯隆 凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSK）的研究人員利用他們獨有的腫瘤檢測技術(shù)MSK IMPACT，對超過10000名晚期癌癥患者進行了基因測序，并基于測序結(jié)果進行了個性化的臨床治療實驗。MSK IMPACT技術(shù)是一種基于第二代測序技術(shù)的研究方法，它并不是對腫瘤的全基因組或蛋白編碼基因進行測序，而是以過去的癌癥研究為基礎(chǔ)，首先確定了341個重要的“癌基因”。研究人員對患者這些基因上所有的重要區(qū)域都進行了測序，從而可以檢測到基因上所有蛋白編碼區(qū)突變、拷貝數(shù)變化、啟動子突變和基因組重排，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在了《自然醫(yī)學》雜志上。

外顯子（Exome）是基因序列上編碼和合成蛋白質(zhì)的部分。外顯子組的序列只占全基因組序列的1%，大多數(shù)與疾病相關(guān)的基因變異位于外顯子區(qū)域，因此與全基因組測序（Whole Genome Sequencing，WGS）相比，外顯子組測序（Whole Exome Sequencing，WES）因其經(jīng)濟有效的優(yōu)勢被廣泛用于鑒定遺傳性疾病的基因變異。美國最大的健康服務(wù)機構(gòu)之一格伊辛格衛(wèi)生醫(yī)療系統(tǒng)（Geisinger Health System）與美國多個科研單位合作，發(fā)起了一個稱為DiscovEHR的項目。該項目利用外顯子測序?qū)?0726人的自然人群隊列進行研究，獲得個體的基因組數(shù)據(jù)，并結(jié)合電子病歷（Electronic Health Record，EHR）中個體的體檢數(shù)據(jù)以及疾病表型數(shù)據(jù)（電子病歷記錄時長在11年到17年之間）進行相關(guān)性分析。研究者們最終發(fā)現(xiàn)并驗證了多個與冠心病發(fā)病相關(guān)的基因突變，相關(guān)成果于2016年年底發(fā)表在頂級學術(shù)期刊《科學》上。他們的研究表明，根據(jù)基因型可以有效預(yù)測冠心病的發(fā)病風險，從而證實了用基因組數(shù)據(jù)能夠引導個體的健康管理，達到早期診斷和個性化治療的目的。

近年來，以“PD-1/PD-L1”（即Programmed Death-1——程序性細胞死亡蛋白1及其配體PD-L1）為代表的免疫藥物和以CAR-T（即Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體T細胞免疫療法）為代表的細胞免疫治療在癌癥研究和治療領(lǐng)域大放異彩，展現(xiàn)出令人鼓舞的臨床療效，為患者的重生帶來了嶄新的希望。“PD-1/PD-L1”是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分T細胞（T-Cell）上的一個藥物靶點，針對這一靶點設(shè)計的藥物可以激活T細胞對腫瘤細胞的免疫反應(yīng)，從而喚醒患者自身的抗腫瘤能力。2016年，知名制藥集團羅氏公司（Roche）的PD-L1單抗（商品名Tecentriq）被美國FDA批準，用于治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC）。中國制藥公司思路迪和康寧杰瑞也在2016年年底共同宣布，他們合作開發(fā)的國產(chǎn)PD-L1單抗新藥研究申請已經(jīng)通過美國FDA的審評，獲準在美國開展臨床研究。

CAR-T細胞免疫治療的基本原理則是利用病人自身的免疫細胞——T細胞，經(jīng)過基因工程改造，增強其識別腫瘤細胞的能力，在體外擴增后再輸回給病人，以清除癌細胞。CAR-T在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。美國的希望之城國家醫(yī)療中心（City of Hope National Medical Center）將CAR-T療法用于治療復(fù)發(fā)性多灶膠質(zhì)母細胞瘤并取得了成功，這也是CAR-T療法首次在實體瘤治療中獲得突破，該成果于2016年刊登在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。

基因編輯技術(shù)也是近年的熱點，它能夠讓人類對目標基因進行“編輯”，實現(xiàn)對特定DNA片段的敲除和加入等。基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9自問世以來，就有著其他基因編輯技術(shù)無可比擬的優(yōu)勢，技術(shù)不斷改進后，更被認為能夠在活細胞中最有效、最便捷地“編輯”任何基因。2017年，美國匹茲堡大學醫(yī)學院的研究人員在《自然》雜志的子刊上發(fā)表了一項新的研究結(jié)果，表明使用CRISPR基因編輯技術(shù)可以有效地靶向抑制致癌的“融合基因”，減小腫瘤大小，并改善了侵襲性肝癌和前列腺癌小鼠模型的生存期。