4.1　常用的烷基化試劑——鹵代烷

鹵代烷是一類比較活潑的烷化劑，比醇的活性高許多。對于某些難烷化的芳胺，常常需要用鹵代烷作烷化劑。在烷基化過程中，鹵代烷的結構對反應活性有很大的影響。

鹵代烷烴中烷基相同時，鹵素原子不同，反應活性也不同，活性大小順序為：

R—I＞R—Br＞R—Cl

鹵代烷中鹵素原子相同，而烷基不同時，反應活性大小順序為：

芐氯活性最大，在少量氯化鋅等不活潑的催化劑存在下即可進行反應，甚至是鋁、鋅這樣弱的催化劑也可催化烷基化反應的發生。氯甲烷活性最差，必須用大量的氯化鋁，且在加熱的條件下才能與芳環發生烷基化反應。

各種鹵代烷中，氯代烷是最常用的烷化劑，價廉易得，例如氯甲烷和氯乙烷等。當氯代烷不夠活潑時，才使用溴代烷。如氯乙烷沸點只有12.5℃，使用其進行烷基化反應要在鍍銀的高壓釜中進行，而溴乙烷（沸點38.4℃）在常壓就可以進行N-乙基化反應。

4.1.1　鹵代烷用作C-烷基化試劑

C-烷基化反應是在催化劑存在下進行的。能作為此類反應的催化劑種類很多。通常工業上使用的有兩大類：一類是路易斯酸，主要是金屬的鹵化物，如AlCl3、FeCl3、SbCl5、SnCl4、BF3、TiCl4和ZnCl2等，其中最常用的是三氯化鋁；另一類是質子酸，其中最主要的是HF、H2SO4、P2O5、H3PO4和陽離子交換樹脂。此外，還有一些其他類型的催化劑，如酸性氧化物、有機鋁化合物、硅烷等。無水三氯化鋁是各種Fiedel-Crafts反應中使用最廣泛的催化劑，它由金屬鋁或氧化鋁和焦炭定溫下與氯氣作用而制得，一般制成粉狀或小顆粒狀。無水三氯化鋁具有很強的吸水性，遇水會立即分解，放出氯化氫和大量的熱，同時結塊并失去活性。

鹵代烷的烷基化反應一般采用路易斯酸（如AlCl3、ZnCl2）等作為催化劑。但這些作為催化劑的路易斯酸都必須是無水的，如果這些催化劑中含有水分，催化活性就會大大降低，甚至失去催化能力。使用三氯化鋁進行催化，其活潑親電試劑的生成可用下式表示：

在這個過程中，三氯化鋁的作用是接受電子形成帶負電荷的堿性試劑，同時使鹵代烷烴轉變為活潑的烷基正離子，成為親電試劑。生成的離子對再進攻芳環發生烷基化反應。

烷基化反應常常發生碳正離子的重排，即由不穩定的碳正離子重排為更穩定的碳正離子。由于碳正離子的穩定性順序是，因此伯烷不易生成C+，一般以分子配合物參加反應，而叔鹵烷與仲鹵烷則比較容易生成R+或離子對。

對于芳烴的親電烷基化反應，其歷程可表示如下：

由于烷基是給電子基，所以芳環上引入烷基后，芳環的電子云密度比原先的芳烴高，使芳環活化。例如苯分子中引入乙基或異丙基后，它們進一步烷基化的速率比苯快1.5～3.0倍。因此苯在烷基化時生成的單烷基苯很容易進一步烷基化成為二烷基苯或多烷基苯。通常單烷基苯的烷基化速率比苯快，當苯環上取代的烷基數目增多后，反應速率變慢。為了控制三烷基苯和多烷基苯的生成量，需要控制反應原料苯和烷基化劑的用量比，常使苯過量較多，反應后再加以回收利用。

芐基氯分子中的氯比較活潑，在酸性催化劑的存在下，可向芳環引入芐基。例如，在苯和氯化鋅水溶液中滴加芐基氯，可得到醫藥中間體二苯甲烷：

用同樣的方法可以從4-氯芐基氯和苯制得醫藥中間體4-氯二苯甲烷。

用氯乙酸的C-烷基化反應可在芳環上引入羧甲基，用鋁粉作催化劑。例如，精萘、氯乙酸和鋁粉在185～218℃下攪拌5h，即得到農藥和醫藥中間體萘乙酸：

用四氯化碳進行C-烷基化可用于制備二苯甲烷和三苯甲烷的衍生物。如將氟苯和四氯化碳在無水條件及氯化鋁存在下，在-5～0℃反應3h，即可成二（4-氟苯基）二氯甲烷，將該產物在水中加熱，水解制成醫藥中間體4，4'-二氟-二苯甲酮：

氯代正十二烷與二苯醚在無水三氯化鋁存在下，60℃攪拌6h，可制得4-十二烷基二苯醚。它的二磺酸是陰離子表面活性劑。

在芳環上引入叔丁基時，一般用異丁烯（沸點-6.8℃）作C-烷化劑，但是在制備小批量精細化工產品時常用氯代叔丁烷作C-烷化劑。例如，萘和氯代叔丁烷在無水AlCl3存在下，30℃反應，得到2，6-二叔丁基萘和2，7-二叔丁基萘的混合物。

用類似的方法可以從甲苯和氯代叔丁烷制得對叔丁基甲苯：

C-烷基可發生重排，反應中的烷基正離子可重排成較為穩定形式的烷基正離子。例如：

用碳鏈更長的鹵代烷或烯烴與苯進行烷基化反應時，烷基正離子重排的現象就更加突出，生成的烷基化產物異構體的種類也增多。

C-烷基化是可逆反應，烷基苯在強酸催化劑存在下能發生烷基的轉移或歧化，苯環上的烷基可以從一個位置轉移到另一個位置，或者烷基可以從一個分子轉移到另一個分子上。當苯不足量時，有利于生成二烷基苯或多烷基苯；當苯過量時，則有利于發生烷基的轉移，使多烷基苯向單烷基苯轉化。

在一個飽和碳原子上，若連有某些不飽和官能團如硝基、羰基、氰基、酯基或苯基時，與該官能團相連的碳上的氫都具有一定的酸性。或者說這個飽和碳原子由于它們的存在而被活化了，故這類化合物被稱為活潑亞甲基化合物。

含活潑亞甲基氫的化合物如乙酰乙酸乙酯、丙二酸二乙酯、2，4-戊二酮等與鹵代烷的C-烷化反應可用于制備其α-H被烴基取代的衍生物。亞甲基上的活潑氫在強堿作用下脫質子形成的碳負離子，再與鹵烷發生親核取代反應而使亞甲基氫被一個或兩個烷基所取代。

例如，將丙二酸二乙酯、乙醇鈉的乙醇溶液，加熱至回流，慢慢滴加氯丁烷，回流2h，然后常壓回收乙醇，經后處理得丁基丙二酸二乙酯。

當亞甲基上有兩個活潑氫時，可以在亞甲基上依次引入一個或兩個烷基。在引入兩個不同的烷基時，應該先引入高碳的伯烷基，再引入低碳的伯烷基。或先引入伯烷基，后引入仲烷基，因為仲烷基的空間位阻比伯烷基大，而仲烷基丙二酸二乙酯的酸性比伯烷基丙二酸二乙酯低。

亞甲基上所連基團的吸電子能力越強，則亞甲基上氫的酸性越大。如β-二酮（或稱1，3-二酮）類化合物大都具有足夠的酸性，用堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽就可以生成烯醇鹽，與鹵代烷發生烷基化反應。例如：

4.1.2　鹵代烷烴用作N-烷基化劑

脂肪族、芳香族胺或氨中氮原子上的氫被烷基取代，或者通過加成而在氮原子上引入烷基的反應都稱為N-烷基化反應。這是制取各種脂肪族和芳香族伯、仲、叔胺的主要方法，在工業上應用十分廣泛，反應通式如下：

NH3+R—ZRNH2+HZ

R'NH2+R—ZR'NHR+HZ

R'NHR″+R—ZR'NRR″+HZ

式中，R—Z代表烷基化劑，包括醇、鹵烷、酯等化合物；R、R'、R″代表烷基；Z則代表—OH、—Cl、—OSO3H等基團。

N-烷基化劑的種類很多，常用的烷基化試劑有鹵代烷、醇、醚、酯、環氧化合物、烯烴、醛和酮等。鹵代烷烴是N-烷基化常用的烷基化試劑，其反應活性較醇強，但價格比相應的醇高，對于需要引入長碳鏈的烷基，以及較難烷基化的胺類，如芳胺的磺酸或硝基衍生物，都要求采用鹵代烷作烷基化劑。采用芳香族鹵代烴為烷基化試劑時，鹵素的鄰位或對位有強烈吸電子取代基（如硝基）時，烷基化容易發生。

鹵代烷進行的N-烷基化反應是不可逆的。烷化反應時生成的鹵化氫會與芳胺生成鹽，而芳胺的鹽難以烷化，為了避免這個不利影響，在N-烷化時通常要加入與鹵烷等當量的縛酸劑，例如NaOH、Na2CO3、 NaHCO3、Fe（OH）2、Ca（OH）2和MgO等。若采用活潑的鹵烷，在無水狀態下烷化時可以不加縛酸劑，烷化完畢后，再用堿處理，得到游離胺。這種方法可以避免鹵烷的水解損失。

分子量小的鹵代烷活性高于分子量大的鹵烷，烷基相同時不同鹵代烷反應活性由大到小的順序為：碘代烷＞溴代烷＞氯代烷＞氟代烷。需要在胺中引入長碳鏈烷基時，有時需要選用溴代烷。碘代烷的價格比較昂貴，限制了它的應用，一般只限于在實驗室中使用。

一般不直接采用叔鹵代烷進行反應，因叔鹵代烷常常會發生嚴重的消除反應，生成大量的烯烴。芳香族鹵代烷反應活性較差，較難進行烷基化反應，往往要在強烈的反應條件下或芳環上有其他活化取代基存在時，才能進行。常用的催化劑是銅鹽。如甲胺與氯苯烷基化的反應就是在高溫高壓下進行的：

鹵代烷的烷基化反應可在水中進行，反應生成的大多是仲胺與叔胺的混合物，為了制備仲胺，則必須使用大大過量的伯胺，以抑制叔胺的生成。

溴代烷與苯胺[摩爾比為1∶（2.5～4）]混合物共熱6～12h，即可得到相應的N-丙基苯胺、N-異丙基苯胺或N-異丁基苯胺。

如：用苯胺和氯乙烷置于裝有氫氧化鈉溶液的高壓釜中，升溫至120℃，壓力為1.2MPa時，靠反應熱可自行升溫至210～230℃，壓力4.5～5.5MPa，反應3h，即可完成烷基化反應。

N-乙基苯胺或N-氰乙基苯胺在90～100℃下與氯化芐作用，可得到相應的芐基衍生物。

N，N-二甲基十八胺的芐基化產物是重要的陽離子表面活性劑，制備的反應式如下：

在鍍銀高壓釜中加入間氨基苯磺酸鈉水溶液和氯乙烷，升溫至釜內壓力至1.4～1.5MPa，加入氫氧化鈉水溶液，保持反應液近中性，最后升溫至130～140℃，壓力2.0～2.5MPa 到反應結束。將烷化液用NaOH處理，靜置分層，下層為NaOH 水溶液，上層為N，N-二乙基間氨基苯磺酸鈉水溶液，分出后可直接用于堿熔制備N，N-二乙基間羥基苯胺。

4.1.3　鹵代烷用作O-烷基化試劑

O-烷基化反應是制備醚的方法之一。許多芳醚的制備不宜采用烷氧基化的合成路線，而需要采用酚羥基化（即O-烷基化）的合成路線。芳環上的羥基一般不夠活潑，所以需要使用活潑的烷基化劑，例如氯甲烷、氯乙烷、氯乙酸、氯芐、硫酸酯等。

鹵代烷的O-烷基化是親核取代反應，鹵代烷是親核試劑。對于被烷基化的醇或酚來說，它們的負離子R—O-的反應活性遠遠大于醇或酚本身的活性。因此，通常都是先將醇或酚與氫氧化鈉、氫氧化鉀或金屬鈉相作用生成醇鈉或酚鈉，然后再與鹵代烷反應。

ROH+NaOHRO-Na++H2O

RO-Na++XAlkROAlk+NaX

式中，R表示烷基或芳基；Alk表示烷基，X表示鹵素。所用的堿又稱做“縛酸劑”。當酚和鹵代烷都比較活潑時，O-烷基化可以在水介質中進行，必要時可加入相轉移催化劑。當醇和鹵代烷都不活潑時，要先將醇制成無水醇鈉或醇鉀，再與鹵代烷反應，即可得到良好的結果。

如果使用的鹵代烷沸點較高，則需要在高壓釜中進行。如在高壓釜中加入NaOH水溶液和對苯二酚，再壓入氯甲烷氣體，密閉逐漸升溫至120℃保溫3h。處理后對苯二甲醚的收率可達83%。

在氫氧化鉀和相轉移催化劑聚乙二醇-400存在下，酚類與鹵代烷的反應非常順利，如：

用氯乙酸作烷基化劑可用于制備苯氧乙酸類的化合物。如將苯酚、氯乙酸和NaOH在甲苯-水、相轉移催化劑存在下，85℃反應6h，分離出水相，酸化即可析出苯氧乙酸鈉，收率為84%。

用鹵代烷作烷基化試劑進行的烷基化反應，是一類非常重要的反應。用這一類反應可制備一些重要的酚醚，如：