第二部分　液體類藥物制劑

第五章　液體制劑

第一節(jié)　概述

一、液體制劑的定義與特點

液體制劑是指將藥物以不同的分散方法（如溶解、膠溶、乳化、混懸等）和不同的分散程度（包括離子、分子、膠粒、液滴和微粒狀態(tài)）分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體分散體系。液體制劑具有如下特點。

1.液體制劑的優(yōu)點

（1）藥物以分子或微粒狀態(tài)分散在介質(zhì)中，分散度大，吸收快，能迅速地發(fā)揮藥效。

（2）給藥途徑多，可內(nèi)服，也可外用，如用于皮膚、黏膜和腔道等。

（3）易于分劑量，服用方便，特別適用于嬰幼兒和老年患者。

（4）能減少某些藥物的刺激性，如調(diào)整藥物濃度，避免溴化物、碘化物等固體藥物口服后由于局部濃度過高而引起的胃腸道刺激。

（5）某些固體藥物制成液體制劑后，有利于提高藥物的生物利用度。

2.液體制劑的缺點

（1）藥物分散度大，受分散介質(zhì)影響，易引起化學(xué)降解，使藥效降低甚至失效。

（2）液體制劑體積較大，攜帶、運輸、貯存都不方便。

（3）水性液體制劑容易霉變，需加入防腐劑。

（4）非均相液體制劑，藥物分散度大，分散粒子具有較大比表面積，易產(chǎn)生物理穩(wěn)定性問題。

二、液體制劑的分類

根據(jù)藥物分散情況不同分為均相液體制劑、非均相液體制劑。根據(jù)給藥途經(jīng)和應(yīng)用方式分為口服液體制劑、耳用液體制劑、眼用液體制劑等。

1.按分散系統(tǒng)分類

（1）均相液體制劑：為均勻分散體系，從外觀看是均勻澄明溶液，藥物以分子、離子狀態(tài)分散于液體分散介質(zhì)中，吸收速度和顯效速度快，屬熱力學(xué)穩(wěn)定體系，其中的溶質(zhì)稱為分散相，溶劑稱為分散介質(zhì)。均相液體制劑根據(jù)分散相不同分為：①低分子溶液劑，是由低分子藥物分散在分散介質(zhì)中形成的液體制劑，分散微粒小于1nm；②高分子溶液劑，由高分子化合物分散在分散介質(zhì)中形成的液體制劑，也包括由表面活性劑形成的締合膠體溶液，又稱親液膠體或締合膠體溶液，分散相微粒大小為1～100nm。

（2）非均相液體制劑：為多相分散體系，其中固體或液體藥物以分子聚集體、微?；蛐∫旱涡问椒稚⒃诜稚⒔橘|(zhì)中，屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系。非均相液體制劑分為溶膠劑、乳劑和混懸劑。各類常見液體制劑的特征見表5-1。

2.按給藥途徑和應(yīng)用方法分類

（1）內(nèi)服液體制劑：如滴劑、口服液、糖漿劑、乳劑、混懸劑、合劑等

（2）外用液體制劑：①皮膚用液體制劑，如洗劑、搽劑等；②五官科用液體制劑，如滴鼻劑、滴眼劑、洗眼劑、含漱劑、滴耳劑等；③直腸、陰道、尿道用液體制劑，如灌腸劑、灌洗劑等。

三、液體制劑的質(zhì)量要求

均相液體制劑應(yīng)是澄明溶液，非均相液體制劑的藥物粒子應(yīng)分散均勻；液體制劑濃度應(yīng)準(zhǔn)確；口服液體制劑應(yīng)外觀良好，口感適宜；外用的液體制劑應(yīng)無刺激性；液體制劑應(yīng)有一定的防腐能力，保存和使用過程不應(yīng)發(fā)生霉變；包裝容器應(yīng)適宜，方便患者攜帶和使用。

四、液體制劑的常用溶劑

溶劑對藥物的溶解和分散起重要作用，對液體制劑的質(zhì)量影響很大，優(yōu)良的液體溶劑應(yīng)具備對藥物具有較好的溶解性和分散性；化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物發(fā)生反應(yīng)；不影響主藥的藥效和含量測定；毒性小、無刺激性，無臭味且具防腐性；成本低廉等特點。

1.極性溶劑

（1）水：水是最常用的溶劑，缺點是有些藥物在水中不穩(wěn)定、易霉變、不宜久儲。

（2）甘油：甘油不是油，有高極性和強親水性。甘油可用于外用和內(nèi)服制劑中，對酚、鞣質(zhì)和硼酸的溶解度比水大。對皮膚有保濕、滋潤、延長藥物局部藥效作用，10％甘油對皮膚和黏膜無刺激性，30％甘油有防腐性。

（3）二甲基亞砜（DMSO）：DMSO有“萬能溶劑”之稱，溶解范圍廣泛，水溶性、脂溶性及許多難溶于水、甘油、乙醇的藥物皆可溶解。

2.半極性溶劑

（1）乙醇：能溶解生物堿、苷類、揮發(fā)油、樹脂、色素等；與水、甘油、丙二醇可任意混合，20％以上的稀乙醇即有防腐作用，40％以上乙醇可延緩某些藥物的水解；在制劑中一般用作溶劑、防腐劑、消毒殺菌劑。

（2）丙二醇：黏度、毒性和刺激性較甘油小，但有辛辣感；能溶解磺胺類藥、局部麻醉藥、維生素A和維生素D、揮發(fā)油等；能與水、甘油、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿混溶，但不能與脂肪油混溶；在制劑中一般用作溶劑、潤濕劑、保濕劑、防腐劑、皮膚滲透劑。

（3）聚乙二醇（PEG）：PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-600、PEG-800為液體，其中PEG-300～PEG-600常用。聚乙二醇能增加藥物溶解度，能與水、乙醇、甘油、丙二醇任意比例互溶；能溶解許多水溶性的無機鹽和水不溶性的有機物；在制劑中一般用作溶劑、助溶劑。

3.非極性溶劑

（1）脂肪油：為常用非極性溶劑，包括花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油；能溶解固醇類激素、油溶性維生素、游離生物堿、揮發(fā)油、芳香族藥物；多用于外用制劑，如滴鼻劑、洗劑、搽劑等；易氧化酸敗，也易與堿性物質(zhì)發(fā)生皂化反應(yīng)而影響制劑質(zhì)量。

（2）液體石蠟：能溶解生物堿、揮發(fā)油及一些非極性藥物，與水不能混溶；有潤腸通便的作用，可作口服制劑和搽劑、灌腸劑的溶劑，輕質(zhì)型多用于外用滴鼻劑、噴霧劑等，重質(zhì)型多用于軟膏、糊劑中。

（3）乙酸乙酯：易氧化、變色，需加入抗氧劑，常作為搽劑的溶劑。

五、增加藥物溶解度的方法

藥物發(fā)揮療效的前提是吸收，而吸收的前提是溶解。由于人體是水性機體，藥物必須在水中具有一定的溶解度，才有可能通過體液的流動和傳輸，進(jìn)入病變部位，從而發(fā)揮作用。因此，絕對不溶解的藥物無法顯示療效。迄今人類所發(fā)現(xiàn)的化學(xué)藥物，大多數(shù)在水中的溶解度不大，一定程度上限制了其藥理藥效的發(fā)揮。如何提高藥物的溶解度，一直是藥學(xué)專家研究的熱門難題。

溶解度是指在一定溫度下藥物溶解在溶劑中達(dá)到飽和時的濃度，是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。如無特別說明，均指在水中的溶解度。常用％（w/w，g/g）表示，如咖啡因在20℃水溶液中溶解度為1.46％（w/w）。

藥物在溶劑中的溶解度是藥物分子與溶劑分子間相互作用的結(jié)果。若藥物分子間的作用力大于藥物分子與溶劑分子間作用力，則藥物溶解度小；反之，則溶解度大，即“相似相溶”。

多數(shù)藥物為有機弱酸、弱堿及其鹽類，這些藥物在水中的溶解度受pH值影響很大。一般向難溶性鹽類的飽和溶液中加入含有相同離子化合物時，其溶解度降低，這是由于同離子效應(yīng)的影響。如許多鹽酸鹽類藥物在0.9％氯化鈉溶液中的溶解度比在水中低。一般來說，藥物的溶解度隨著溫度的升高而增加，此外藥物溶解度還受添加劑的影響。

目前，比較成熟的增加藥物溶解度的方法有如下幾種。

（1）可溶法：即把難溶性弱酸、弱堿類藥物制成可溶性鹽類，使之成為離子型極性化合物，增加其溶解度。

（2）潛溶法：即更換溶劑或選用混合溶劑的方法。藥物在單一溶劑中的溶解能力差，但在混合劑中比單一溶劑更易溶解的現(xiàn)象稱為潛溶，這種混合溶劑稱為潛溶劑。這是由于兩種溶劑分子對藥物分子不同部位作用的結(jié)果。

（3）助溶法：即加助溶劑的方法。一些難溶性藥物，加入第三種物質(zhì)，通過形成復(fù)合物、螯合物、絡(luò)合物、締合物、復(fù)鹽等形式，促使藥物在水中的溶解度增加。第三種物質(zhì)常被稱為助溶劑。如碘在水中溶解度為1:2950，加入適量碘化鉀，能配成含碘5％的水溶液，其中碘化鉀為助溶劑。

常用助溶劑可分為兩大類：有機酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸等；酰胺類化合物，如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。

（4）增溶法：即使用表面活性劑作增溶劑的方法。將難溶性藥物分散于表面活性劑形成的膠團(tuán)中，增加了藥物溶解度，所得制劑穩(wěn)定性好，還可防止藥物氧化和水解。對于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為15～18。常用的增溶劑為非離子型表面活性劑，如聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類等。

（5）修飾法：即藥物分子結(jié)構(gòu)修飾法。在一些難溶性藥物的分子中引入親水基團(tuán)以增加其在水中的溶解度。

六、液體制劑的附加劑

1.增溶劑、助溶劑

用于增加藥物溶解度，內(nèi)容如前所述。

2.防腐劑

水性液體制劑易被微生物污染，尤其含糖、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)的液體制劑，即使抗生素類藥物液體制劑，因其抗菌譜有限，有時也會生霉長菌。

能抑制微生物生長發(fā)育的物質(zhì)稱為防腐劑。理想防腐劑應(yīng)該具備用量小，在抑菌濃度范圍對人體無毒性和刺激性；水中溶解度能達(dá)到有效抑菌濃度；抗菌譜廣，最好對一切微生物有殺菌作用；性質(zhì)穩(wěn)定，不與制劑成分起反應(yīng)，無特殊味道和氣味等特點。常用的防腐劑如下所述。

（1）苯甲酸及其鹽：苯甲酸未解離的分子抑菌作用強，所以在酸性溶液中抑菌效果好，最適pH值是4，常用濃度為0.03％～0.1％。

（2）羥苯酯類：也稱尼泊金類，有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯4種類型，其中丁酯抗菌力最強，溶解度最小。本類防腐劑混合使用有協(xié)同作用。酸性藥液中效果好。常用濃度為0.01％～0.25％。

（3）山梨酸及其鹽：起防腐作用的是未解離的分子，在pH值為4的水溶液中效果好。最低抑菌濃度：細(xì)菌為0.02％～0.04％，酵母菌、真菌為0.8％～1.2％。

（4）苯扎溴銨：又稱新潔爾滅，為陽離子表面活性劑。作防腐劑使用濃度為0.02％～0.2％。

（5）醋酸氯己定：又稱醋酸洗必泰，為廣譜殺菌劑，用量0.02％～0.05％。

（6）其他防腐劑：如桉葉油、桂皮油、薄荷油等。

3.矯味劑

內(nèi)服液體制劑應(yīng)色、香、味俱佳。矯味劑系指藥品中用以改善或屏蔽藥物不良?xì)馕逗臀兜赖乃幱幂o料。矯味劑一般包括甜味劑、芳香劑、膠漿劑和泡騰劑4類。

（1）甜味劑：天然甜味劑中以蔗糖、甜菊苷應(yīng)用較廣泛。其中蔗糖最常用，以單糖漿或果汁糖漿形式應(yīng)用，常加入山梨醇、甘油等多元醇以防蔗糖結(jié)晶析出。合成甜味劑常用阿斯巴甜和糖精鈉。阿斯巴甜為氨基酸類甜味劑，甜度約為蔗糖的200～400倍，味道綿軟柔和，近年應(yīng)用廣泛。

（2）芳香劑：用以改善制劑氣味的香料和香精稱為芳香劑。香料由于來源不同，分為天然香料和人造香料兩類。天然香料有從植物中提取的芳香揮發(fā)性物質(zhì)，如檸檬、茴香、薄荷油等，以及此類揮發(fā)性物質(zhì)制成的芳香水劑、酊劑、醑劑等。人造香料亦稱香精，是在人工香料中添加適量溶劑調(diào)配而成，如蘋果香精、橘子香精、香蕉香精等。

（3）泡騰劑：泡騰劑系利用有機酸（如枸櫞酸、酒石酸）與碳酸氫鈉混合，遇水后產(chǎn)生大量二氧化碳，由于二氧化碳溶于水呈酸性，能麻痹味蕾而矯味。用于苦、澀、咸味制劑，與甜味劑、芳香劑配合使用，清涼味佳。

（4）膠漿劑：膠漿劑具有黏稠緩和的性質(zhì)，可干擾味蕾的味覺而具有矯味作用。常用的有海藻酸鈉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素（MC）、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）等的膠漿。常于膠漿中加入甜味劑，增加其矯味作用。

4.著色劑

著色劑能改善制劑外觀顏色，用來識別制劑濃度、區(qū)分應(yīng)用方法和減少病人對服藥的厭惡感，尤其是選用的顏色與矯味劑若能配合協(xié)調(diào)，更易為患者接受。著色劑還可用于標(biāo)識藥物類別，凸顯企業(yè)文化，起到警戒、醒目、安撫等作用。

（1）天然色素：常用的有植物性和礦物性色素。植物性色素有甜菜紅、胭脂紅、姜黃、胡蘿卜素等，礦物性色素有氧化鐵（棕紅色）等。

（2）合成色素：人工合成色素的特點是色澤鮮艷、價格低廉，但大多數(shù)毒性較大，故用量不宜過多。我國批準(zhǔn)的內(nèi)服合成色素有莧菜紅、檸檬黃、胭脂紅、胭脂藍(lán)和日落黃，通常配成1％貯備液使用，用量不得超過萬分之一。外用色素有伊紅、品紅、美藍(lán)、蘇丹黃G等。

5.其他附加劑

（1）抗氧劑：如焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等。

（2）pH值調(diào)節(jié)劑：如硼酸緩沖液、磷酸鹽緩沖液等。

（3）金屬離子絡(luò)合劑：如依地酸二鈉等。