3.2　高分子試劑

3.2.1　概述

高分子試劑在有機合成中的應用始于20世紀60年代。1963年Merrifeld提出了用固相法合成多肽，其主要目的是為了改進液相法合成多肽過程中非常繁雜的氨基酸保護和去保護過程，使多肽的合成更加簡便、快速、有效，極大地提高了多肽合成的效率。1984年Merrifield因此獲得了諾貝爾化學獎。從20世紀70年代起，在普通有機合成領域廣泛開展了使用高分子試劑的研究。20世紀80年代末，在固相有機合成基礎上發展起來的組合化學技術的開發和應用開辟了新藥開發的全新途徑。

小分子試劑參與的化學反應通常在均相反應下進行，而在多數情況下有高分子試劑參與的化學反應為多相反應。

小分子試劑參與的均相反應，過程包括反應、分離和純化（如圖3-1），其中分離和提純過程所需要的時間有可能遠超過反應時間，這將大大降低生產效率。

高分子試劑參與的有機合成反應與常規有機合成反應最大的差別在于有不易溶解和熔融的高聚物參與。高分子試劑主要可分為高分子負載的反應底物和高分子負載的小分子試劑。

高分子負載的反應底物是將底物通過適當的化學反應固載到聚合物載體上，然后這種高分子底物與低分子試劑反應得到聚合物負載的產物，再通過一定的方法將產物從聚合物上脫除，濾去高分子載體，所得粗產物留在濾液中，經簡單的純化后得到所需的產物，其過程如圖3-2所示。高分子底物也可以與多種小分子試劑進行多步反應，經過多次過濾后，在最后一步將反應產物從底物上切割下來，例如多肽、多糖和寡核苷酸的固相合成過程即是此類反應的代表。

高分子負載的反應試劑是將低分子的反應試劑通過一定的結合方式固載到聚合物上，然后，按化學式計算量或過量進行反應，通常這種試劑經過一次反應后必須再生。圖3-3為高分子負載的反應試劑參與有機合成反應的過程。

3.2.2　高分子試劑的制備

高分子試劑從結構上可以分為聚合物骨架以及反應官能團兩部分。高分子試劑的載體可以是有機聚合物，如聚苯乙烯，也可以是無機聚合物，如硅膠。相比較而言，前者的熱穩定性和機械穩定性較差，而后者則易在堿性介質中溶解。目前用于高分子試劑的載體仍然以有機聚合物為主。反應官能團是參與后續有機合成的各種基團，如酯基、酰氨基、羥基等。

有機聚合物方便易得，價格相對低廉，并且能夠為其所負載的反應提供可利用的環境效應，如擴散效應、基位隔離效應、協同作用等。對于高分子試劑所用的聚合物，要求具有以下的特性。

①不溶于普通的有機溶劑，但要能夠溶脹。

②有一定的剛性和柔性，機械穩定性好，不易破損。

③容易功能基化，有較高的功能基化度，功能基分布較均勻。

④聚合物上的功能基容易為反應試劑所接近。

⑤在固相反應中不發生副反應。

⑥能通過簡單、經濟和轉化率高的反應進行再生，重復使用。

目前制備高分子試劑的路線主要有兩條，一是利用化學鍵合將小分子試劑或化學反應活性官能團負載在聚合物上，二是利用絡合、離子交換、吸附等作用力將小分子試劑與高分子絡合劑、離子交換樹脂、有機吸附劑等相結合，將上述聚合物試劑化。第一種方法所得的試劑相對穩定，但將最終產物從聚合物上切割下來較困難，第二種方法小分子試劑與聚合物的結合力相對較弱，易于將最終產物與聚合物進行分離。基于反應時穩定性的考慮，高分子試劑在結構上以化學鍵負載小分子試劑為主。

如前所述，以化學鍵合的高分子試劑有兩種制備途徑。第一種途徑是從合成單體出發，首先制備含有化學反應活性中心結構并具有可聚合基團的活性單體，然后利用聚合反應將單體聚合制備成高分子反應試劑。第二種途徑是以某種商品聚合物為載體，利用特定化學反應，將具有化學反應活性中心結構的小分子試劑接枝到聚合物骨架上，構成具有相同氧化還原反應活性的高分子反應試劑。用這兩種方法得到的高分子試劑在結構特點上有所不同。前一種方法得到的試劑反應活性中心在整個聚合物中分布均勻，活性中心的密度較大，但是形成的高分子試劑的機械強度受聚合單體的影響較大，難以得到保障。用后一種方法得到的高分子試劑其反應活性中心一般主要分布在聚合物表面和淺層，活性點擔載量較小，試劑的使用壽命受到一定限制，但是其機械強度受活性中心的影響不大。下面舉例說明這兩種制備方法。

（1）利用含可聚合基團小分子試劑的聚合反應制備　這種方法中，主要要注意對反應活性基團的保護，同時控制聚合物的交聯密度、孔隙率等，從而增大試劑的比表面積及通透性，以利于后續固相有機化學反應的進行。

如醌型氧化還原高分子反應試劑的合成即可從合成可聚合的小分子單體出發，利用小分子試劑的聚合實現，如圖3-4所示。首先以溴取代的二氫醌為起始原料，經與乙基乙烯基醚反應，對酚羥基進行保護，形成酚醚。再在強堿正丁基鋰的作用下，在溴取代位置形成正碳離子；正碳離子與環氧乙烷反應，得到羥乙基取代物；羥乙基在堿性溶液中發生脫水反應，得到可聚合基團——乙烯基，再經聚合反應生成聚烯烴類高分子骨架，脫去保護基團即可得到具有與常規醌型氧化還原試劑同樣性能的高分子反應試劑。

（2）利用高分子反應向聚合物載體上引入反應活性基團　這種合成方法主要有兩個步驟，即聚合物載體的合成過程以及向載體上引入反應活性基團的功能基化過程。在固相有機合成中，最普遍使用的載體是由烯類單體和二烯類單體通過懸浮共聚合制得的球狀交聯共聚物，因為這類共聚物載體有固定的物理形態，容易進行批量處理和化學修飾。最常用的烯類單體有苯乙烯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯等，二烯類單體有二乙烯基苯、雙丙烯酸乙二醇酯，此外還有丁二烯、馬來酸雙烯丙酯。其中用得最多的是苯乙烯/二乙烯基苯的共聚物。這是由于合成這種載體的單體價格適宜，性能滿足需求，聚合物鏈上懸掛的苯環很容易通過芳環的取代反應引入各種所需的功能基團。采用不同的聚合方法可以得到線形、凝膠型、大孔或大網狀的載體，可滿足不同有機反應條件的需要。在上述合成的聚合物載體的基礎上，通過大分子的化學反應，引入所需要的化學反應活性基團，從而得到目標高分子試劑。

如硫醇型高分子試劑即可利用高分子反應向作為聚合物載體的聚苯乙烯上引入硫醇基團，如圖3-5所示。首先利用合成的苯乙烯-二乙烯苯共聚物，利用氯甲醚與苯環的反應向苯環上引入氯甲基制備氯甲基化聚苯乙烯，然后與NaHS發生親核聚代反應，直接生成含硫醇基的聚苯乙烯聚合物。

除有機聚合物外，一些無機聚合物也可作為高分子試劑的載體，如硅膠和玻璃這些聚合物是由—Si—O—Si—O—鍵結構組成，其結構中還含有大量的羥基，這些羥基可以通過適當的反應將功能基連接到載體上，如圖3-6所示。

在高分子試劑制備過程中，除以共價鍵的形式將反應活性中心與聚合物骨架相連之外，還通過離子鍵或者配位鍵與聚合物作用，將其與聚合物結合在一起。比如聚乙烯吡啶樹脂可以與BH3絡合形成高分子還原劑，用于將活性苯甲醛和二苯酮等還原成相應的醇。強堿型離子交換樹脂與硼氫化鈉作用，利用離子交換過程，可以制備具有硼氫化季銨鹽結構的高分子還原試劑。除此之外，弱堿性陰離子交換樹脂與、、、等還原性陰離子作用，可以生成具有不同還原能力的高分子試劑。采用強酸型陽離子交換樹脂與各種氧化還原型陽離子反應，可以生成具有不同氧化還原能力的高分子試劑。相對來說，這種高分子化方法制備得到的高分子試劑雖然在穩定性方面稍差一些，但是制備方法相對簡單，回收和再生容易，因此也具有良好的發展前途。

3.2.3　高分子試劑的種類及應用

如前所述，高分子試劑主要有高分子氧化還原試劑、高分子磷試劑、高分子鹵代試劑、高分子烷基化試劑、高分子酰基化試劑等，在本文中針對常用的幾種試劑進行簡單的說明。

3.2.3.1　高分子氧化還原試劑

高分子氧化還原試劑包括高分子氧化試劑、高分子還原試劑和高分子氧化還原型試劑。在這些試劑參與的反應中存在著電子轉移過程。

（1）氧化還原型高分子試劑　氧化還原型高分子試劑是一類既有氧化作用，又有還原功能，自身具有可逆氧化還原特性的一類高分子化學反應試劑。根據其分子活性中心的結構特征，常見的有以下5類，即含醌式結構的高分子試劑、含硫醇結構的高分子試劑、含吡啶結構的高分子試劑、含二茂鐵結構的高分子試劑和含多核雜環芳香烴結構的高分子試劑。圖3-7中給出了它們的母核結構類型和典型的氧化還原反應，其中的高分子骨架在試劑中一般只起擔載活性中心的作用。

高分子氧化還原試劑不僅可用于有機合成反應，還可以用于環境保護領域。以醌型高分子氧化還原試劑為例，它具有選擇性氧化作用，在不同條件下可以使不同有機化合物氧化脫氫，生成不飽和鍵，如使均二苯肼氧化脫氫生成偶氮苯染料中間體［圖3-8（a）］，還可以與二氯化鈀催化劑組成一個反應體系，以廉價石油工業產品乙烯連續制取在化工上具有重要意義的乙醛［圖3-8（b）］。醌型高分子氧化還原反應試劑與Na2CO3和NaOH配成水溶液，可將導入的污染氣體H2S氧化成固體硫磺，消除氣味，從而在環保方面得到應用［圖3-8（c）］。

醌型氧化還原高分子反應試劑還有一些其他用途，如作為厭氧細菌培養時的氧氣吸收劑，化學品儲存和化學反應中的阻聚劑，彩色照相中使用的還原劑以及用于制作氧化還原試紙等。

（2）高分子氧化試劑　高分子氧化試劑只能用于氧化反應，它在保持試劑氧化活性的前提下，通過高分子化可以降低試劑的揮發性和敏感度，增加其物理和化學穩定性。目前常用的高分子氧化試劑有高分子過氧酸試劑和高分子硒試劑，其結構如圖3-9所示。

上述高分子過氧酸穩定性好，不會爆炸，在20℃下可以保存70天，-20℃時可以保存7個月無顯著變化。高分子過氧酸可以使烯烴氧化成環氧化合物（采用芳香骨架型過氧酸）或鄰二羥基化合物（采用脂肪族骨架過氧酸）。

高分子硒試劑不僅消除了低分子有機硒化合物的毒性和氣味，而且還具有良好的選擇氧化性。這種高分子氧化試劑可以選擇性地將烯烴氧化成為鄰二羥基化合物，或者將環外甲基氧化成醛。

（3）高分子還原試劑　高分子還原反應試劑只能進行還原反應。常見的高分子還原試劑主要是在高分子骨架上引入還原性金屬有機化合物（如有機錫）［圖3-10（a）］，或者還原性基團（如肼類基團）［圖3-10（b）］。

高分子錫還原試劑可以將苯甲醛、苯甲酮和叔丁基甲酮等鄰位具有能穩定正碳離子基團的含羰基化合物還原成相應的醇類化合物，并具有良好的反應收率和選擇性。肼是一種溫和的還原性官能團，主要用于不飽和化合物的加氫反應。

3.2.3.2　高分子鹵代試劑

高分子鹵代試劑能夠將鹵素原子按照一定要求選擇性地轉遞到反應物的特定部位，其反應得到的鹵代烴是重要的化工原料和反應中間體。高分子鹵代試劑克服了常用鹵化試劑揮發性和腐蝕性較強、容易惡化工作環境并腐蝕設備的缺點，還可以簡化反應過程和分離步驟。鹵代試劑中高分子骨架的空間和立體效應也使其具有更好的反應選擇性。目前常見高分子鹵代試劑主要有二鹵化磷型、N-鹵代酰亞胺型、三價碘型3種，如圖3-11。

二氯化磷型高分子氯化試劑的主要用途是從羧酸制取酰氯和將醇轉化為氯化烴，其優點是反應條件溫和，收率較高，試劑回收后經再生可以反復使用。高分子N-溴代酰亞胺（NBS）可以對羥基或其他活潑氫進行溴代反應，還可以用于對不飽和烴的加成反應以制備飽和雙取代鹵代烴。相對于小分子同類試劑，高分子NBS試劑的轉化率有所降低，原因可能是高分子骨架對小分子試劑有屏蔽作用。經過高分子化后NBS試劑的選擇性有所提高。三價碘型高分子鹵代試劑主要用于氟代和氯代反應，也用于上述兩種元素的加成反應。應當指出，當采用三價碘高分子氟化劑進行氟的雙鍵加成反應時，常常伴有重排反應發生，得到的產物常為偕二氟化合物，應當注意。

3.2.3.3　高分子酰基化試劑

酰基化反應是對有機化合物中氨基、羧基和羥基進行酰化反應，分別生成酰胺、酸酐和酯類化合物。這一類反應是可逆的，為了使反應進行完全，往往要求加入的試劑過量，因此反應后過量試劑以及反應產物的分離就成了合成反應中比較耗時的步驟。高分子酰基化試劑由于其在反應體系中的難溶性，使其在反應后的分離過程相對容易。目前應用較多的高分子酰基化試劑有高分子活性酯和高分子酸酐。

高分子活性酯試劑在結構上分成兩部分：高分子骨架和與之相連的酯基（圖3-12）。在高分子活性酯中，酰基是通過共價鍵以活性酯的形式與聚合物中的活潑羥基相連接，生成的高分子活性酯有很高的反應活性，可以與有親核特性的化合物發生酰基化反應，將酰基轉遞給反應物。

高分子酸酐也是一種很強的酰基化試劑，其結構如圖3-13所示。

高分子活性酯酰基化試劑主要用于肽的合成，它可以將均相的溶液合成轉變為固相合成，從而大大提高合成的效率。為了提高收率，活性酯的用量是大大過量的，反應過后多余的高分子試劑用比較簡單的過濾方法即可分離，試劑的回收再生容易，可重復使用，反應選擇性好。高分子酸酐可以使含有S和N原子的雜環化合物上的胺基酰基化，而對化合物結構中的其他部分沒有影響。這種試劑在藥物合成中已經得到應用，如經酰基化后對頭孢菌素中的氨基進行保護，可以得到長效型抗菌藥物。

除了以上介紹的高分子試劑以外，其他類型的高分子試劑還包括高分子烷基化試劑、高分子親核試劑、高分子縮合試劑、高分子磷試劑、高分子基團保護試劑和高分子偶氮傳遞試劑。它們的制備方法與前面介紹的方法有相類似的規律，其應用范圍也呈日趨擴大之勢。

3.2.4　在高分子載體上的固相合成

（1）固相合成法概述　1963年，Merrifield報道了在高分子載體上利用高分子反應合成肽的固相合成法（solid phase synthesis），從而為有機合成史揭開了新的一頁。采用常規的液相合成法合成舒緩激肽的九肽化合物，一般需要1年時間才能完成；而Merrifield用他發明的固相合成法合成同樣的化合物僅僅用了8天的時間。因此固相合成法以其特有的快速、簡便、收率高的特點而引起人們的極大興趣和關注，獲得了飛速發展。

固相合成通常是指利用連接在固相載體上的活性官能團與溶解在有機溶劑中的不同試劑進行連續多步反應，得到的合成產物最終與固相載體之間通過水解進行分離的合成方法。其主要特點是簡化了多步驟的合成，可通過快速的抽濾、洗滌進行反應的后處理，避免了液相肽合成中復雜的分離純化步驟。通過使用大大過量液體反應試劑，可以提高反應產率。目前這種固相合成方法已經廣泛應用于多肽、寡核苷酸、寡糖等生物活性大分子的合成研究。某些難以用普通方法合成的大環化合物，以及光學異構體的定向合成等也通過固相合成方法得到解決或改善，極大地推動了合成化學研究的進展。有機固相合成法還是組合化學中的重要基石之一。

有機固相合成是指在合成過程中采用在反應體系中不溶的有機高分子試劑作為載體進行的合成反應，整個反應過程自始至終在高分子骨架上進行。在整個多步合成反應過程中，中間產物始終與高分子載體相連接。在固相合成中，含有雙官能團或多官能團的低分子有機化合物試劑首先與高分子試劑反應，以共價鍵的形式與高分子骨架相結合。這種一端與高分子骨架相接，另一端的官能團處在游離狀態的中間產物能與其他小分子試劑在高分子骨架上進行單步或多步反應。反應過程中過量使用的小分子試劑和低分子副產物用簡單的過濾法除去，再進行下一步反應，直到預定的產物在高分子載體上完全形成。最后將合成好的化合物從載體上脫下即完成固相合成任務。在圖3-14中給出最簡單的固相合成示意圖。圖中—X表示高分子固相合成試劑，X表示連接官能團。

固相合成用的高分子試劑必須具備以下兩種結構，即高分子載體以及連接反應性小分子和高分子載體并能夠用適當化學方法斷鍵的連接官能團。

高分子載體通常為苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物以及它們的衍生物，如氯甲基樹脂、Pam樹脂、Waq樹脂和氨基樹脂等，也有采用聚酯等其他類型的聚合物，甚至可以采用功能化纖維如紙片、棉花等。

連接結構首先要有一定反應活性，能夠與參與反應的小分子發生化學反應，并在兩者間生成具有一定穩定性的化學鍵，并要保證在隨后的合成反應中該鍵不斷裂，在整個合成過程中十分穩定。其次，生成的連接鍵又要有一定的化學活性，能夠采用特定的方法使其斷裂，而不破壞反應產物的結構，保證固相合成反應后可以定量地切割下反應產物。連接結構需要根據固相合成的對象進行選擇，由于目前固相合成主要用于多肽、寡核苷酸和寡糖的合成，因此連接用官能團主要為活性酯、酸酐、酰鹵、羥基、氨基、氯甲基苯等。此外用于其他有機合成反應的連接分子還有一些雙官能團化合物，如含氨基、羥基、巰基、溴、羧基、醛基等的化合物。

（2）多肽的固相合成　在本文中我們以多肽的固相合成來說明有機固相合成的應用。

肽是由多種氨基酸相互之間進行縮合反應形成酰胺鍵（肽鍵）構成的。多肽合成對于人工合成蛋白質及核酸有著重要的意義。如蛋白質是由以氨基酸為基本單元，按照一定次序連接而成的各種肽組合構成的，因此人工合成蛋白質必須以肽的合成為起點。在多肽的合成中，保證氨基酸的序列是相當重要的，因此需要大量的基團保護、分離過程，采用有機固相合成則可大大簡化這一過程，提高合成效率。

在肽的固相合成中最常用的載體是氯甲基苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，它具有良好的力學性能和理想的活性基團。固相法合成肽的基本步驟如圖3-15所示。

首先氨基得到保護的氨基酸與高分子載體（高分子氯甲基苯試劑）反應，分子間脫HCl。產物以酯基的形式與載體相連接，在載體上構成一個反應增長點。然后在保證生成的酯基不破壞的條件下進行脫氨基保護反應，一般是條件溫和的酸性水解反應。脫保護的氨基作為進一步反應的官能團。第三步是取另外一個氨基受到保護的氨基酸與載體上的氨基發生酰化反應，或者通過與活性酯的酯交換反應形成酰胺鍵。反復重復第2步和第3步反應，直到所需要序列的肽鏈逐步完成。最后用適宜的酸（氫溴酸和乙酸的混合液，或者用三氟乙酸及氫氟酸）水解解除端基保護，并使載體和肽之間的酯基斷開制得預期序列的多肽。

用固相合成法合成多肽時，由于是在最后一步反應時才把合成好的肽從載體上脫下來，在此之前的反應中間環節，只需將不溶解的載體及其固化的反應物濾出洗凈即可達到純化的目的，因此在合成的全過程中不需要再精制和提純。但是為了使每一步反應都能定量進行，以保證生成的肽的序列不發生錯誤，在反應中氨基酸等反應試劑都是大大過量的，反應過后過量的試劑可以回收再用。固相合成法已經成為多肽的標準合成方法，目前已經廣泛采用自動蛋白質合成儀進行多肽的自動合成。此外對多肽和蛋白質的結構分析也往往需要借助于固相合成方法，目前它的應用已經大大超出了原來的范圍。

（3）固相合成法在有機合成中的應用　固相合成法在一些特殊拓撲結構的化合物的合成中也有重要的地位，如在化學和數學上都有重要意義的hooplanes化合物或輪烷（rotaxanes），這是一種很特殊的輪形結構。從拓撲學的觀點看，這種化合物的合成是非常困難的，甚至得到僅供分析用的微量產品都非常難。固相合成法具有分離純化相對容易、反應試劑可以大大過量、反應可以多次重復、試劑可以回收等優點，因此是解決上述合成困難的有效方法之一。

如圖3-16所示的hooplanel的合成。hooplanel的結構由兩部分組成。一是由10個碳原子組成的飽和碳鏈構成的“軸”，“軸”兩端通過醚鍵與大體積的三苯基甲基相連接，與輪子部分鎖定在一起。另一部分由30個碳原子構成的大環構成，大環如同“車輪”一樣套在“軸”上。首先以常規合成方法合成其中的大環結構部分，然后將此大環結構通過酯基臨時固定到高分子載體上。將此帶有大環的高分子載體在適宜的反應條件下與癸二醇（“車軸”）和三苯甲基氯（“螺栓”）一起進行固相反應，按概率推算至少應有小部分癸二醇分子能夠插入大環中，并在插入期間與三苯甲基氯反應而“擰緊螺栓”，得到預期產物。大量沒有插入大環而又套上“螺栓”的癸二醇反應副產物以及過量的試劑通過過濾和清洗除去，高分子載體上只留下套在一起的產品和仍在“守株待兔”的固化大環。反復重復以上反應過程（>70次），理論上即可產生一定量的固化在載體上的產物。經水解反應將產物與聚合物載體分離；再經純化除去未反應的大環化合物，即可得到hooplanel。