第三章　鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥和抗精神失常藥

第一節(jié)　鎮(zhèn)靜催眠藥

能緩和激動(dòng)、消除躁動(dòng)、恢復(fù)安靜情緒的藥物稱為鎮(zhèn)靜藥，該類藥物往往具有抗焦慮作用；能促進(jìn)和維持近似生理睡眠的藥物稱為催眠藥。鎮(zhèn)靜藥和催眠藥之間并沒有明顯界限，只有量的差別：小劑量具有鎮(zhèn)靜效果；中等劑量具有催眠效果；大劑量因深度抑制而產(chǎn)生麻醉作用，但是過(guò)量使用鎮(zhèn)靜催眠藥往往會(huì)危及生命。由于此類藥物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，且大部分藥物具有一定的成癮性和耐受性，因而分別被列為國(guó)家精神品一類藥和二類藥。

鎮(zhèn)靜催眠藥按照結(jié)構(gòu)分可以分為第一代的巴比妥類、第二代的苯二氮?類取代，且苯巴比妥類藥物在麻醉藥章已有涉及，因而這里就不再討論。

一、苯并二氮?類

1.苯并二氮?類的發(fā)展

苯并二氮?類藥物是氯氮?（又稱利眠寧，Librium）。后來(lái)發(fā)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)上連接氮的氧原子不是生物活性必須結(jié)構(gòu)，因而經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾最后得到地西泮（Diazepam），地西泮的活性超過(guò)氯氮?，且毒性也更低。

對(duì)地西泮的結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究和改造，得到硝西冸（Nitrazepam）、氟西泮（Flurazepam）和氟硝西泮（Flunitrazepam）等。并通過(guò)研究它們的代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)了毒性更低、作用更強(qiáng)的奧沙西冸（Oxazepam）、勞拉西泮（Lorazepam）和替馬西泮（Temazepam）。

為了進(jìn)一步提高此類藥物的鎮(zhèn)靜催眠活性，延長(zhǎng)此類藥物的作用時(shí)間，將苯并二氮雜?的1、2位接上三唑環(huán)，這樣不但提高此類藥物的穩(wěn)定性（結(jié)構(gòu)中1、2位在體內(nèi)不容易發(fā)生水解），而且提高了與受體的親和力（分子中增加了氮原子數(shù)）。此類藥物主要有艾司唑侖（Estazolam）、三唑侖（Triazolam）和溴替唑侖（Brotizolam）。

2.苯并二氮?類的構(gòu)效關(guān)系

3.典型藥物

［通用名］地西泮；Diazepam。

［化學(xué)名］1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜?-2-酮。

［CAS號(hào)］439-14-5。

［理化性質(zhì)］本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末；粉末，味微苦。微溶于水，可溶于乙醇，易溶于三氯甲烷及丙酮，略溶于乙醚。Mp.130～134℃。本品的水解按1，2位或4，5位間開環(huán)。其中4，5位開環(huán)反應(yīng)可逆。在體溫及酸性條件下，主要是4，5位開環(huán)水解。當(dāng)7位或1，2位上有強(qiáng)吸電子基時(shí)，水解在4，5位進(jìn)行。

［合成］先以對(duì)硝基氯苯和苯乙腈在堿性條件下反應(yīng)生成苯并異唑，然后與硫酸二甲酯發(fā)生N-甲基化反應(yīng)，再還原得到2-甲氨基-5-氯二苯酮；與氯乙酰氯反應(yīng)得到氯乙酰化物，最后在六次甲基四胺鹽酸鹽的作用下環(huán)合得到地西泮。

［代謝］本品代謝有兩種途徑，一種是先去甲基得到去甲地西泮，再氧化得到奧沙西泮；另一種是先氧化得到替馬西泮，然后再去甲基化得到奧沙西泮。兩種代謝方式殊途同歸，最后都得到奧沙西泮，而其中的代謝物替馬西泮和奧沙西泮都是具有活性好于地西泮的鎮(zhèn)靜催眠藥物。

［臨床應(yīng)用］本品為臨床常用于失眠、焦慮、癲癇及相關(guān)神經(jīng)官能癥。

［通用名］艾司唑侖；Estazolam。

［化學(xué)名］6-苯基-8-氯-4H-［1,2,4］-三氮唑［4,3-a］［1,4］苯并二氮雜?。

［CAS號(hào)］29975-16-4。

［理化性質(zhì)］本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末；味微苦。水中幾乎不溶，可溶于甲醇，易溶于三氯甲烷。Mp.229～232℃。本品結(jié)構(gòu)中的5、6位的亞胺鍵在酸性條件下極不穩(wěn)定，室溫下即可水解開環(huán)，但在堿性條件下可逆性地環(huán)合。

［臨床應(yīng)用］本品為作用強(qiáng)，用量小，毒副作用小，對(duì)肝腎功能、骨髓等均無(wú)影響，適用于焦慮、失眠、恐懼、癲癇和手術(shù)前鎮(zhèn)靜等。

二、其他類鎮(zhèn)靜催眠藥

其他鎮(zhèn)靜催眠藥有水合氯醛（Chloral hydrate）、唑吡坦（Zolpidem）、佐匹克隆（Zopiclone）、扎來(lái)普隆（Zaleplon）、美樂(lè)托寧（Melatonin）等。

（1）水合氯醛　水合氯醛是現(xiàn)存最古老的安眠藥之一。早在1831年，人們就發(fā)現(xiàn)了這藥物，但直到1861年，人們才拿它作為安眠藥。由于其效果顯著，很快就廣為流行，在19世紀(jì)末到20世紀(jì)初，曾經(jīng)盛極一時(shí)，即使在溴化鹽、巴比妥鹽陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)之后，水合三氯乙醛仍舊被運(yùn)用于內(nèi)外科臨床上。一直到所有安眠藥的終結(jié)者——苯并二氮?類被發(fā)明之后，水合氯醛才敗下陣來(lái)，但即使到現(xiàn)在，偶爾還是會(huì)被運(yùn)用于精神科病人的鎮(zhèn)定上，在小兒科也會(huì)用作手術(shù)前的鎮(zhèn)定劑。水合氯醛口服或直腸給藥后，在肝臟和其他組織中迅速還原成中樞抑制作用更強(qiáng)的活性代謝產(chǎn)物三氯乙醇。由于此藥具有不舒服的臭味和胃腸道刺激性，因而往往將其制備成各種前藥，如卡波氯醛（Carbocloral）和三氯福司（Triclofos）。

（2）唑吡坦　是第一個(gè)非苯并二氮?類催眠藥，具有咪唑并吡啶結(jié)構(gòu)，可選擇性地與苯并二氮?受體亞型結(jié)合，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜催眠作用，且對(duì)呼吸系統(tǒng)無(wú)抑制作用。

（3）佐匹克隆　是吡嗪并吡咯酮類催眠藥，通過(guò)激動(dòng)苯并二氮受體，增強(qiáng)γ-氨基丁酸受體（GABA）的抑制作用，不僅縮短睡眠潛伏期，還能提高睡眠質(zhì)量，且對(duì)記憶幾乎無(wú)影響。

（4）扎來(lái)普隆　1999年上市的新型的非苯并二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥，幾乎沒有耐藥性和依賴性，是一種短效催眠藥，對(duì)入睡困難者效果尤佳。

（5）美樂(lè)托寧　又稱為褪黑素，是松果體分泌的肽類激素，對(duì)許多系統(tǒng)有廣泛的調(diào)節(jié)作用，對(duì)睡眠調(diào)節(jié)尤為突出。