第四章　解熱鎮痛藥及非甾體抗炎藥

學習目標

【知識目標】

1.了解解熱鎮痛藥的分類。

2.講出解熱鎮痛藥的定義、分類及主要代表藥物。

3.知道阿司匹林、對乙酰氨基酚、吡羅昔康、布洛芬等典型藥物的化學結構、理化性質及作用特點。

【能力要求】

1.能寫出阿司匹林、對乙酰氨基酚、吡羅昔康、布洛芬等典型藥物的結構特點。

2.能應用典型藥物的理化性質、構效關系解決該類藥物的制劑調配、鑒別、貯存保管及臨床應用問題。

解熱鎮痛藥是指既能使發熱病人的體溫降至正常，又能緩解中等程度疼痛的一類藥物，其中多數兼有抗炎和抗風濕的作用。

解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥的作用機制都是通過選擇性地抑制花生四烯酸環氧化酶的活性，阻斷或減少前列腺素的生物合成而達到消炎、解熱、鎮痛作用。這兩類藥物在本質上并無區別，總稱為非甾類抗炎藥。

第一節　解熱鎮痛藥

解熱鎮痛藥是一類能使發熱病人的體溫降至正常，并能緩解疼痛的藥物。解熱鎮痛藥和嗎啡類鎮痛藥不同，其作用部位主要是在外周，鎮痛范圍限于頭痛、牙痛、神經痛、肌肉痛、關節痛和月經痛等慢性鈍痛，對于急性銳痛如創傷性疼痛和內臟平滑肌痙攣所致的絞痛等幾乎無效。這類藥物大多數對風濕病和痛風疼痛能減輕其癥狀，除苯胺藥物均有一定抗炎作用，不易產生耐受性及成癮性。

一、藥物概述

解熱鎮痛藥按其化學結構類型可分為三類：水楊酸類、苯胺類和吡唑酮類。19世紀以前，人們就知道咀嚼柳樹皮能緩解牙疼，1838年從柳樹皮中提取得到水楊苷，后經水解氧化得到鄰羥基苯甲酸（水楊酸）。1875年發現水楊酸鈉具有解熱鎮痛和抗風濕作用并應用到臨床，但其對胃腸道刺激性較大。1898年德國化學家霍夫曼將水楊酸的羥基乙酰化制得乙酰水楊酸（阿司匹林）。與水楊酸鈉比較，解熱鎮痛作用強，毒副作用小，臨床應用至今仍然是良好的解熱鎮痛和抗風濕病藥物。同時還發現阿司匹林具有明顯抑制血小板聚集，防治血栓性疾病等新的作用。由于阿司匹林結構中有游離的羧基，口服用藥對胃黏膜有刺激性，長期使用或劑量過大可誘發并加重潰瘍病，甚至引起胃出血。因此，對阿司匹林進行了一系列的結構修飾，以尋找療效更好、毒副作用更小的水楊酸衍生物。如阿司匹林鋁、水楊酰胺、貝諾酯、賴氨匹林等。

阿司匹林鋁解熱鎮痛作用與阿司匹林相當，口服后在胃中幾乎不吸收，進入小腸才分解成兩分子的阿司匹林，故對胃刺激性小。水楊酰胺鎮痛作用是阿司匹林的7倍，對胃幾乎無刺激性。

貝諾酯是乙酰水楊酸與對乙酰氨基酚所形成的酯。它是阿司匹林的前藥，由于阿司匹林中的羧基已成酯，該藥對胃無刺激作用，不良反應小，病人易于耐受，更適用于老人和兒童使用，可用于感冒、發燒、頭痛、風濕性關節炎及其他發熱所引起的疼痛。

為了克服口服給藥對胃腸道的刺激，可將阿司匹林與堿性氨基酸成鹽生成賴氨匹林，成鹽后其水溶性增加，可配成注射劑使用，避免了胃腸道的副反應。

1875年人們發現苯胺有很強的解熱鎮痛作用，但對中樞神經系統毒性大，并能嚴重破壞血紅蛋白，造成組織缺氧，因此無藥用價值。1886年將苯胺乙酰化，得到了乙酰苯胺，也具有較強的解熱鎮痛作用，曾用于臨床，但大劑量或連續使用易中毒，引起虛脫、貧血等現象，而且它在體內容易水解產生苯胺，毒性仍然很大，可導致出現高鐵血紅蛋白和黃疸，故臨床上早已不用。在研究苯胺和乙酰苯胺的代謝過程時發現，兩者均被氧化生成毒性較低的對氨基苯酚，對氨基苯酚也有解熱鎮痛作用，但毒性仍較大。故將對氨基苯酚進行結構改造。首先，經羥基醚化得到對乙酰氨基苯乙醚（非那西丁），亦曾廣泛用于臨床，但由于它對腎的毒性極大且易致癌，現已被淘汰；其次，氨基乙酰化得到對乙酰氨基酚（撲熱息痛），是一個優良的解熱鎮痛藥，毒副作用小，尤其適用于胃潰瘍病人及兒童，現在仍是臨床上常用的解熱鎮痛藥，但不能大劑量使用。

吡唑酮類藥物是5-吡唑酮類衍生物，具有明顯的解熱、鎮痛和一定的抗炎作用，一般用于高熱和鎮痛。主要有安替比林、氨基比林、安乃近。由于該類藥物過敏反應較多，對造血系統有影響，限制了它們在臨床的應用。

二、典型藥物

阿司匹林　Aspirin

化學名為2-（乙酰氧基）苯甲酸。

本品以水楊酸為原料，醋酐為酰化劑，在硫酸催化下，進行乙酰化反應即得。

在阿司匹林的合成過程中，由于醋酐具有較強的脫水作用，會產生副產物乙酰水楊酸酐，乙酰水楊酸酐會引起較強的過敏性反應，故成品其總含量應該控制在0.003％以下。

同時，由于原料水楊酸中可能混有苯酚等雜質，在制備阿司匹林的過程中會產生乙酰苯酯和乙酰水楊酸苯酯，它們在碳酸鈉溶液中不溶解（阿司匹林在碳酸鈉溶液中溶解），故藥典中規定應檢查阿司匹林在碳酸鈉溶液中的不溶性雜質。

本品為白色結晶或結晶性粉末，無臭或微帶醋酸臭，味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚，微溶于水或無水乙醚。熔點為135～140℃。溶液顯酸性，在氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液中溶解，但同時分解。

阿司匹林在堿性條件下水解后，用硫酸酸化可析出水楊酸的白色沉淀。

本品在制備過程中，會由于反應而帶入未反應的水楊酸或在貯存的過程中，發生酯水解，從而生成水楊酸。利用水楊酸結構中具有酚羥基的性質，加入FeCl3溶液呈現紫色而進行鑒別。

阿司匹林水解生成水楊酸，由于結構中具有酚羥基，因此遇到空氣容易氧化生成一系列醌式有色物質，這是阿司匹林不穩定易變色的主要原因，因此阿司匹林應置于密閉容器中于干燥處貯存。

本品主要用于感冒、頭痛、神經痛、牙痛、肌肉痛、關節痛、急慢性風濕痛及類風濕痛等癥的治療。由于具有抑制血小板凝聚的作用，本品還用于防治動脈血栓和心肌梗死。

對乙酰氨基酚　Paracetamol

化學名為N-（4-羥基苯基）乙酰胺，俗稱撲熱息痛。

本品為白色結晶或結晶粉末，無臭，味微苦。熔點為168～172℃。易溶于熱水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。本品飽和水溶液pH為6時性質穩定。

本品結構中具有酚羥基，遇FeCl3溶液反應溶液顯示藍紫色。

本品在酸性和堿性條件下可發生水解反應，生成對氨基苯酚和醋酸。

本品在生產中可能含有少量中間體對氨基苯酚，或因貯存不當使得成品部分水解生成對氨基苯酚。由于對氨基苯酚毒性大，故藥典規定其含量不得超過十萬分之五。具體鑒別方法主要有：

（1）對氨基苯酚在空氣中容易氧化生成醌亞胺類化合物，顏色逐漸加深，由黃色變成紅色至棕色，最后成黑色。

（2）對氨基苯酚在堿性條件下與亞硝基鐵氰化鈉生成藍色的配位化合物。可以用此法對對氨基苯酚進行限量檢查。

Na2［Fe（CN）5NO］+H2O→Na2［Fe（CN）5H2O］+NO

（3）對氨基苯酚在酸性條件下，與亞硝酸鈉反應，生成重氮鹽，再與堿性β-萘酚試液偶合生成紅色的偶氮化合物。

本品臨床上廣泛用于感冒、發燒、頭痛、關節痛、神經痛及痛經等癥的治療，正常劑量下對肝臟無損害，毒副作用也比較小。

安乃近　Analgin

化學名為［（1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-4-基）甲氨基］甲烷磺酸鈉鹽一水合物。

本品為白色或略帶微黃色的結晶或結晶性粉末，無臭，味微苦。在水中易溶，略溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚。

本品溶于稀鹽酸中，加次氯酸鈉試液，產生瞬間消失的藍色，加熱煮沸后變成黃色。

本品水溶液的pH為6.0～7.0，放置在空氣中易氧化漸變成黃色，因此應避光密閉保存。

本品與稀鹽酸共熱后，產生二氧化硫和甲醛的特臭。

由于本品分子4位上的N-亞甲基磺酸鈉具有還原性，可被碘氧化成硫酸鹽。

本品起效快而強，適用于兒童的退熱。但該藥物的解熱鎮痛作用與不良反應均較強，因此限制了它的臨床應用。

第二節　非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥物的研究始于19世紀末水楊酸鈉的使用。曾一度發展緩慢，直到20世紀60年代吲哚美辛（Indomethacin）和其他芳基乙酸衍生物的發現及在臨床使用，推動了非甾體抗炎藥的迅速發展，現已有不少新藥陸續應用于臨床，其中以芳基苯甲酸類較多，廣泛用于風濕、類風濕關節炎、風濕熱、骨關節炎、紅斑性狼瘡和強直性脊椎炎等炎癥，對感染性炎癥也有一定的療效。

非甾體抗炎藥按化學結構主要分為芳基乙酸類、芳基丙酸類及1，2-苯并噻唑類。

一、藥物概述

風濕病人具有大量的色氨酸代謝產物，這些代謝物中都有吲哚結構，吲哚乙酸具有抗炎作用。因此對吲哚乙酸類進行了廣泛的研究，以尋求有效的抗炎藥物，由此發展了芳基乙酸類藥物。從吲哚乙酸結構改造著手，在350個吲哚類衍生物中發現了吲哚美辛具有很強的抗炎活性，引起了人們極大的興趣，并合成了大量衍生物。如吲哚拉辛、舒林酸、托美丁、依托度酸等。

芳基丙酸類抗炎藥種類較多，近年來還不斷有新的藥物出現，是進展較快的一類非甾體抗炎藥。如布洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬、萘普生等。

1，2-苯并噻嗪類抗炎藥物也被稱為昔康類非甾體抗炎藥，具有4-羥基-1，2-苯并噻嗪-3-（N-芳基）羧酰胺-1，1-二氧的基本結構，其中1，2-苯并噻嗪酸性烯醇式是保持抗炎活性的必需結構。此類藥物結構中含有烯醇基，不含羧基，但具有酸性，解離常數在4～6之間，較一般非甾體抗炎藥的胃腸道刺激反應小。研究表明，該類藥物對COX-2的抑制作用比COX-1的作用強，有一定的選擇性。此類藥物包括吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、替諾昔康等，這些藥物抗炎作用較強、毒性較小、半衰期較長。

二、典型藥物

吲哚美辛　Indometacin

化學名為2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸，俗稱消炎痛。

本品為類白色或微黃色結晶性粉末，幾乎無臭，無味。溶于丙酮，略溶于乙醚、乙醇、甲醇及氯仿，微溶于苯，不溶于水，溶于氫氧化鈉溶液。熔點為158～162℃。

本品在空氣中穩定，但遇光會逐漸分解，水溶液在pH2～8時較穩定，但在強酸或強堿條件下水解，生成對氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸。后者再脫羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基-1H-吲哚。5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸和5-甲氧基-2，3-二甲基-1H-吲哚可進一步被氧化生成有色物質，且隨溫度升高，水解變色更快。

本品的稀堿溶液與重鉻酸鉀試液共熱后，用硫酸酸化并緩緩加熱，顯紫色；如與亞硝酸鈉溶液共熱，用鹽酸酸化顯綠色，放置后，漸變黃色。

本品對緩解炎癥疼痛作用明顯，是最強的前列腺素合成酶抑制劑之一。因副作用較大，主要作為對水楊酸類有耐受性、療效不顯著時的替代藥物，也可用于急性痛風和炎癥發熱。

布洛芬　Ibuprofen

化學名為2-（4-異丁基苯基）丙酸，俗稱異丁苯丙酸。

本品為白色結晶性粉末，稍有特異臭。本品幾乎不溶于水，可溶于丙酮、乙醚、三氯甲烷、氫氧化鈉或碳酸鈉水溶液。

本品與氯化亞砜試液作用后，與乙醇反應生成酯；在堿性條件下，加鹽酸羥胺試液，生成羥肟酸，然后在酸性條件下，加三氯化鐵試液生成紅色至暗紫色的羥肟酸鐵。

本品在臨床上廣泛應用于類風濕性關節炎、骨關節炎、強直性脊椎炎、神經炎等，并可緩解術后疼痛、牙痛、痛經、軟組織疼痛等。一般病人耐受性良好，治療期間血液常規及生化值均未見異常。

吡羅昔康　Piroxicam

化學名為2-甲基-4-羥基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物，俗稱炎痛喜康。

本品為類白色或微黃綠色的結晶性粉末，無臭無味。易溶于氯仿，略溶于丙酮，微溶于乙醇或乙醚，幾乎不溶于水，溶于酸。熔點為198～202℃，熔融時同時分解。

本品分子中含有烯醇式羥基結構，顯弱酸性，因此易溶于堿。

本品的氯仿溶液加FeCl3試液，顯玫瑰紅色，這是其鑒別反應。

本品抗炎作用略強于吲哚美辛，具有明顯的鎮痛、抗炎及一定的消腫作用，副作用較小。臨床用于風濕性和類風濕性關節炎，也可用于術后、創傷后疼痛及急性痛風等治療。

同步測試

一、選擇題

（一）A型題（最佳選擇題）

1.下列與撲熱息痛的性質描述不相符的是（　）。

A.為白色結晶或粉末

B.易氧化

C.用鹽酸水解后具有重氮化及偶合反應

D.在酸性或堿性溶液中易水解成對氨基酚

E.易溶于氯仿

2.阿司匹林雜質中，能引起過敏反應的是（　）。

A.水楊酸

B.醋酸苯酯

C.乙酰水楊酸酐

D.水楊酸苯酯

E.乙酰水楊酸苯酯

3.具有1，2-苯并噻嗪結構的藥物是（　）。

A.吲哚美辛

B.酮洛芬

C.萘普生

D.布洛芬

E.吡羅昔康

4.僅有解熱鎮痛作用，而不具有抗炎、抗風濕作用的藥物是（　）。

A.布洛芬

B.阿司匹林

C.對乙酰氨基酚

D.萘普生

E.吡羅昔康

5.能夠拼合成貝諾酯的兩種藥物是（　）

A.阿司匹林和丙磺舒

B.阿司匹林和對乙酰氨基酚

C.布洛芬和對乙酰氨基酚

D.舒林酸和丙磺舒

E.舒林酸和對乙酰氨基酚

6.非甾體抗炎藥物的作用機制是（　）。

A.抑制二氫葉酸還原酶

B.抑制二氫葉酸合成酶

C.抑制花生四烯酸環氧化酶

D.抑制黏肽轉肽酶

（二）B型題（配伍選擇題）

A.阿司匹林

B.對乙酰氨基酚

C.兩者均是

D.兩者均不是

1.解熱鎮痛藥（　）

2.可抗血栓形成（　）

3.規定檢查碳酸鈉不溶物（　）

4.水解產物可進行重氮化、偶合反應（　）

5.可制成前藥貝諾酯（　）

A.貝諾酯

B.雙氯芬酸

C.安乃近

D.吡羅昔康

E.酮洛芬

6.1，2-苯并二噻嗪類非甾體抗炎藥（　）

7.吡唑酮類解熱鎮痛藥（　）

8.芳基乙酸類非甾體抗炎藥（　）

9.芳基丙酸類非甾體抗炎藥（　）

（三）X型題（多項選擇題）

1.藥典規定檢查乙酰水楊酸中碳酸鈉不溶物，是檢查（　）。

A.游離水楊酸

B.對氨基酚

C.乙酸苯酯

D.乙酰水楊酸苯酯

D.乙酰水楊酸苯酯

E.水楊酸苯酯

2.解熱鎮痛藥根據結構不同可分為（　）。

A.苯胺類

B.苯酰胺類

C.1，2-苯并噻嗪類

D.水楊酸類

E.吡唑酮類

3.對乙酰氨基酚具有的性質有（　）。

A.為白色結晶性粉末

B.遇三氯化鐵試液顯藍紫色

C.其水溶液不穩定，會發生水解

D.為解熱鎮痛藥，無抗炎作用

E.代謝產物具有肝毒性

二、問答題

1.阿司匹林的生產中可能帶入的雜質是什么？怎么對雜質進行鑒別？

2.撲熱息痛保存時顏色加深的主要原因是什么？

3.寫出阿司匹林的合成路線。

4.撲熱息痛在生產中可能帶入的雜質是什么？怎樣對雜質進行鑒別？

（趙艷霞）