第五章　鎮痛藥

學習目標

【知識目標】

1.講出嗎啡及其衍生物的作用機制和構效關系。

2.了解合成鎮痛藥的分類與典型藥物。

3.知道阿片受體和阿片樣物質。

【能力要求】

1.能認識嗎啡、噴他佐辛、哌替啶、氨基酮、美沙酮、芬太尼等的理化性質與結構式。

2.能應用典型藥物的理化性質、構效關系解決該類藥物的制劑調配、鑒別、貯存保管及臨床應用問題。

疼痛是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內的對應，也是一種保護性警覺功能。疼痛是一種不愉快的知覺和情緒，兼有生理和心理的因素，是多種疾病的常見癥狀之一。劇烈疼痛不僅使患者感覺痛苦，還會引起血壓下降、呼吸衰竭甚至休克等嚴重癥狀，在很多情況下都需要對患者作鎮痛的治療。現常用于鎮痛的藥物有兩大類，一類是抑制前列腺素生物合成的解熱鎮痛藥（非菌類抗炎藥）；一類是與阿片受體作用的鎮痛藥，習慣上稱作麻醉性鎮痛藥，簡稱鎮痛藥。兩類藥物的作用機制不同，適應證和副作用也不同。

鎮痛藥是指作用于中樞神經系統，選擇性地抑制痛覺但并不影響意識，也不干擾神經沖動傳導的藥物。大多數鎮痛藥屬于阿片類生物堿及其同類人工合成代用品，總稱為阿片類藥物，包括阿片生物堿中的主要成分嗎啡、對嗎啡進行結構修飾或結構簡化發展的合成鎮痛藥、體內存在的具有嗎啡樣鎮痛作用的肽類物質。本類藥物多通過激動體內存在的阿片受體（μ、κ、δ三種亞型）而產生鎮痛和呼吸抑制效應。

本類藥物的鎮痛作用強大，多用于嚴重創傷或燒傷等的銳痛，副作用較為嚴重，反復應用后易產生成癮性、耐受性以及呼吸抑制等，一旦停藥即出現戒斷癥狀，危害極大，因此本類藥物又稱麻醉性（或成癮性）鎮痛藥，應用受到限制，受國家頒布的《麻醉藥品和精神藥品管理條例》管理。

鎮痛藥根據其與阿片受體相互作用的關系，可分為阿片受體激動劑、阿片受體部分激動劑、阿片受體拮抗劑。按結構和來源又可分作嗎啡生物堿、半合成和全合成的鎮痛藥三大類。

一、嗎啡及其衍生物

（一）嗎啡

最早應用的鎮痛藥是阿片生物堿，系從罌粟或白花罌粟未能成熟果實的乳汁（阿片）中提取而得。嗎啡為其中的主要成分，另還有可待因、蒂巴因、罌粟堿等20余種生物堿以及三萜類和甾類等多種復雜成分。1805年德國藥師Serturner從阿片中分離出嗎啡，1847年確定分子式。1925年Gulland和Robinson確定了嗎啡的化學結構。1952年Gazte和Tschudi完成了化學全合成工作，開創了嗎啡類鎮痛藥研究的先河，為合成鎮痛藥的開發打下了基礎。1968年完成其絕對構型的研究，70年代后，逐漸得出其作用機制。

嗎啡是由5個環（A、B、C、D、E）稠合而成的復雜結構，含有部分氫化的菲環，每個環上有固定的編號。環上有5個手性碳原子（5R，6S，9R，13S和14R）。天然存在的嗎啡為左旋體，為μ受體激動劑，B/C環呈順式，C/D環呈反式，C/E環呈順式。C5、C6、C14上的氫均與胺鏈呈順式，C4、C5的氧橋與C9、C13的乙胺鏈為反式。左旋嗎啡在質子化狀態時的構象成三維的“T”形，環A、B和E構成“T”形的垂直部分，環C、D為其水平部分，環D為椅式構象，由于7，8位為雙鍵相連，環C呈半船式構象，6α-羥基處于平伏鍵。嗎啡及本類藥物的鎮痛活性與其立體結構嚴格相關，右旋體（+）-嗎啡已被合成，但無鎮痛及其他生理活性。

嗎啡失去一分子水，重排生成阿撲嗎啡，鎮痛作用大大降低，催吐作用顯著增強，可用作誤食毒物不能洗胃患者的催吐劑。

嗎啡雖有優良的鎮痛功效，但副作用較為嚴重，容易成癮和抑制呼吸中樞，加之結構復雜，全合成困難，自1833年嗎啡用于臨床后，尋找成癮性小、不良反應少的藥物一直是研究開發新鎮痛藥的目標。這方面的工作包括早期開展的對嗎啡化學結構的修飾、簡化嗎啡結構發展的合成鎮痛藥以及嗎啡的拮抗劑等。

（二）嗎啡的半合成衍生物

早期嗎啡的結構改造多從其官能團或局部結構改造入手，合成一系列半合成衍生物。嗎啡分子中有一些可被修飾的中心，如3位或6位羥基醚化、酰化，6位羥基氧化成酮，17位環狀叔氨基的改變，7、8位的雙鍵氫化以及新基團的引入，使嗎啡的藥理作用發生明顯的改變，為構效關系研究提供了有價值的資料，也發現不少更優良的新藥。

（1）3位、6位結構改造　嗎啡3位酚羥基烷基化，通常導致鎮痛活性降低，成癮性也降低。可待因是嗎啡的一個重要的衍生物，體內鎮痛活性為嗎啡的20％，體外活性僅為嗎啡的0.1％。可待因為鎮痛藥和鎮咳藥，適用于中度疼痛，作為中樞麻醉性鎮咳藥，是臨床上最有效的鎮咳藥之一，有輕度成癮性。口服或肌注均吸收良好，主要在肝臟代謝。可待因在體內轉化為嗎啡而產生作用，研究表明，嗎啡3位酚羥基是重要的活性結構。

嗎啡分子中3、6位兩個羥基酰化，其二乙酸酯稱為海洛因，鎮痛及麻醉作用均強于嗎啡，毒性也大5～10倍，成癮性更大。這是由于酰化后親脂性增強，靜脈注射后更易透過血腦屏障到達中樞，經代謝轉變為6-乙酰嗎啡，對μ受體激動作用強于嗎啡，欣快感更強。海洛因在1874年上市后，由于更易成癮、產生耐受性和身體依賴性而被定為禁用的毒品。

（2）6位氧化，7、8位還原結構改造　將嗎啡結構中7、8位間雙鍵氫化還原，6位醇羥基氧化成酮，得氫嗎啡酮，鎮痛作用為嗎啡的8～10倍，在氫嗎啡酮分子中14位引入羥基，得羥嗎啡酮，兩者均用于臨床，鎮痛作用強于嗎啡，但副作用也增大。將氫嗎啡酮與羥嗎啡酮的3位羥基甲基化，分別得到氫可酮、羥考酮，兩者均用作鎮痛藥，鎮痛作用弱于嗎啡。

（3）17位結構改造　N-甲基的改變對活性有較特別的影響。去N-甲基嗎啡的鎮痛作用及成癮性均降低，N-氧化物或N-季銨鹽均無鎮痛作用。將嗎啡的N-CH3用其他烷基、鏈烯烴或芳烴基取代，其中活性最強的為苯乙基嗎啡，鎮痛作用約為嗎啡的14倍。

一般說來，嗎啡17位N-甲基換成烯丙基或小環甲基，可成為嗎啡拮抗劑。如將羥嗎啡酮結構中的17位N-甲基換成烯丙基或環丙甲基，分別得納洛酮、納曲酮，結構的變化導致嗎啡對受體的活性作用發生逆轉，由激動劑轉為拮抗劑。納洛酮是研究阿片受體功能的重要工具藥，也可作為嗎啡類藥物中毒的解毒劑。納曲酮拮抗作用是納洛酮的2～3倍，作用時間也長，也是專一性的拮抗劑。

（4）6、14橋和7位取代結構改造　在C環的C6與C14之間引入一橋鏈乙烯基，形成一個新的稠環，可得到鎮痛活性成百倍增高的高效鎮痛藥埃托啡，其鎮痛效力為嗎啡的2000～10000倍，但治療指數低，副作用大。將埃托啡的橋乙烯基氫化，得二氫埃托啡，其鎮痛作用更強，副作用也小，可用于緩解癌癥疼痛。進一步將二氫埃托啡中的N-甲基換以烯丙基或環丙甲基，得到既有鎮痛作用又有拮抗作用的雙重作用藥物，如烯丙基降依托啡，其鎮痛效力為嗎啡的10～15倍，成癮性低，用于癌癥解痛。將橋鏈乙烯基氫化飽和，可增強其鎮痛和拮抗作用并降低副作用。二丙諾啡為專一性拮抗劑，作用為納洛酮的1.5倍。1976年上市的丁丙諾啡為長效拮抗性鎮痛藥，鎮痛效力和作用時間分別是嗎啡的30倍和2倍，未見成癮性和明顯副作用，是緩解癌癥或術后疼痛的理想藥物。

（三）典型藥物

鹽酸嗎啡　Morphine Hydrochloride

化學名為17-甲基-3-羥基-4，5α-環氧-7，8-二脫氫嗎啡喃-6α-醇鹽酸鹽三水合物。

本品從植物罌粟的漿果濃縮物即阿片中提取，得到粗品嗎啡后經精制成鹽酸鹽。

本品為白色、有絲光的針狀結晶或結晶性粉末；無臭；遇光易變質。在水中溶解，在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。

嗎啡自古代就被用于鎮痛，天然存在的嗎啡為左旋體，旋光度為-110°～-115°，右旋體無鎮痛及其他生理活性。

嗎啡結構中有酚羥基和叔氨基，為兩性分子，與酸可生成穩定的鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽。臨床上用嗎啡的鹽酸鹽配制注射液。

嗎啡及其鹽類具還原性，在光照下能被空氣氧化，可生成偽嗎啡（又稱雙嗎啡）和N-氧化嗎啡，偽嗎啡的毒性較大。故本品應避光，密閉保存。

嗎啡鹽類的水溶液在酸性條件下穩定，在中性或堿性條件下易被氧化。故配制嗎啡注射液時，應調整pH為3～5，還可充入氮氣，加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧劑，使其保持穩定。

嗎啡在酸性溶液中加熱，可脫水并進行分子重排，生成阿撲嗎啡，其具有鄰苯二酚的結構，極易被氧化，可用稀硝酸氧化成鄰苯二醌而顯紅色，用作鑒別。阿撲嗎啡為多巴胺受體的激動劑，可興奮中樞的嘔吐中心，臨床上用作催吐劑。

嗎啡有多種顏色反應用作鑒別，這些反應現仍是各國藥典的法定鑒別方法。如嗎啡鹽酸鹽的水溶液與中性三氯化鐵試液反應顯藍色，與甲醛硫酸溶液反應顯藍紫色（Marquis反應），與鉬硫酸試液反應呈紫色，繼變為藍色，最后變為綠色（Frohde反應）。

本品口服后，在胃腸道易吸收，但肝臟的首過效應顯著，生物利用度低，故常用皮下注射。在肝臟，60％～70％的嗎啡通過3位或6位羥基與葡萄糖醛酸結合，被認為是嗎啡產生鎮痛作用的形式。代謝還可脫N-甲基為去甲基嗎啡，去甲基嗎啡的活性低、毒性大。20％以游離的形式自腎臟排出。

嗎啡作用于阿片受體，產生鎮痛、鎮咳、鎮靜作用。臨床上主要用于抑制劇烈疼痛，亦用于麻醉前給藥。已發現在腸道中存在有阿片受體，故嗎啡能產生便秘的不良反應。

二、合成鎮痛藥物

嗎啡的半合成衍生物在不同程度上具有嗎啡樣的副作用，且需要以嗎啡為原料，天然來源則受到限制。對嗎啡分子進行結構簡化，發展了合成鎮痛藥，其分子結構中不存在嗎啡結構母體，按化學結構類型可分為嗎啡喃類、苯并嗎喃類、哌替啶類、氨基酮類等幾大類。

（一）嗎啡喃類

嗎啡喃類化合物是嗎啡分子去除呋喃環后衍生物。結構中B/C環呈順式，C/E環呈反式，與嗎啡立體結構相同。N-甲基嗎啡喃鎮痛作用弱，在其結構中引入3-羥基，左旋體稱左啡諾，鎮痛作用約為嗎啡的4倍，其對μ受體的親和性增加與較大的親脂性可能是其作用增強的主要原因。左啡諾C9、C13和C14的絕對構型與天然嗎啡構型相同，B/C環順式。布托啡諾是κ受體激動劑、μ受體拮抗劑，成癮性小，對減輕中度至重度疼痛作用安全而有效，并有較低依賴性和濫用傾向。這種具有激動-拮抗作用的藥物也稱為拮抗性鎮痛藥，與完全激動劑不同，對痛覺缺失有最高限度效應。在與一個μ激動劑同時給藥時，由于對μ受體具有拮抗作用，可能出現急性戒斷癥狀。

（二）苯并嗎喃類

1.藥物概述

研究過程中進一步簡化嗎啡喃的結構，打開C環，僅保留A、B、D環，形成6，7-苯并嗎喃類，C環裂開后在原處保留小的烴基作為C環殘基，立體構型與嗎啡更相似，鎮痛作用增強。1959年首先研制出非那佐辛，其后又研制出噴他佐辛、氟痛新等優良鎮痛藥。非那佐辛為μ受體激動劑，鎮痛作用是嗎啡的10倍；噴他佐辛是μ受體的微弱拮抗劑、κ受體激動劑，成癮性很小。氟痛新鎮痛作用比噴他佐辛強，并具有安定和肌肉松弛作用。

2.典型藥物

噴他佐辛　Pentazocine

化學名為（+）-1，2，3，4，5，6-六氫-6，11-二甲基-3-（3-甲基-2-丁烯基）-2，6-亞甲基-3-苯并吖辛因-8-醇。

本品為白色或微褐色粉末；無臭，味微苦。不溶于水，可溶于乙醇，易溶于三氯甲烷，略溶于乙醚，微溶于苯和乙酸乙酯，熔點150～155℃。

本品是第一個用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮痛藥。結構中有3個手性碳，具有旋光性，左旋體的鎮痛活性比右旋體強20倍，臨床上用其消旋體。環上6，11位甲基呈順式構型。

結構中存在叔氮原子，可與酸成鹽，臨床上常用其鹽酸鹽。由于存在酚羥基，本品的稀硫酸溶液遇三氯化鐵呈黃色。本品鹽酸溶液可使高錳酸鉀溶液褪色。

本品口服后自胃腸道吸收，肝臟首過代謝，口服生物利用度低。經肝代謝而失活，代謝產物及本品的葡萄糖苷經尿排出，代謝過程如下：

噴他佐辛的制備系以3，4-二甲基吡啶為原料，與碘甲烷及氯化對甲氧基芐基鎂縮合，再經還原及環合生成中間體2'-羥基-N'，5，9-三甲基-6，7-苯嗎喃；經酰化、氰化和水解制成5，9-二甲基-2'-羥基-6，7-苯嗎喃，與二甲基溴丙烯反應即得。

本品為阿片受體部分激動劑，作用于κ型受體，大劑量時有輕度拮抗嗎啡的作用。臨床上主要用于鎮痛，鎮痛效力為嗎啡的1/3，為哌替啶的3倍。本品優點是副作用小，成癮性小。

（三）哌替啶類

1.藥物概述

第一個合成鎮痛藥哌替啶是于1939年在研究阿托品的類似物時意外發現的，為典型的μ受體激動劑，這一發現對嗎啡合成代用品的研究起了極大的推進作用。其結構比嗎啡大大簡化，只保留其結構的A環和D環，可以看作嗎啡的A、D環類似物。存在兩種構象，一種為苯環處于直立鍵，另一種則處于平伏鍵，后者是哌替啶鎮痛的活性構象。

進一步的結構修飾，得到了一系列的哌啶類藥物，按化學結構又可分為4-苯基哌啶類和4-苯氨基哌啶兩類。

2.典型藥物

鹽酸哌替啶　Pethidine Hydrochloride

化學名為1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽。又名杜冷丁。

本品為白色結晶性粉末；無臭或幾乎無臭。在水或乙醇中易溶，在三氯甲烷中溶解，在乙醚中幾乎不溶，pKa（HB'）=8.7。易吸潮，遇光易變質，故應密閉保存。熔點186～190℃。其苦味酸鹽熔點188～191℃。

本品具酯的特性，在酸催化下易水解，在pH=4時最穩定，短時煮沸不致分解。

本品為典型的阿片μ受體激動劑，鎮痛作用是嗎啡的1/6～1/8，但成癮性亦弱，不良反應較少。由于起效快，作用時間較短，常用于分娩時鎮痛，對新生兒的呼吸抑制作用較小。本品的口服效果較嗎啡好。

本品在肝臟代謝，主代謝物為水解的哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，并與葡萄糖醛酸結合經腎臟排出。其中去甲哌替啶的鎮痛活性僅為哌替啶的一半，而驚厥作用較大。

（四）氨基酮類藥物

1.藥物概述

早期發現的具有堿性側鏈的芴-9-羧酸酯類化合物具有一定的鎮痛作用。在此類化合物的構效關系研究基礎上獲得了鎮痛藥美沙酮，1946年進入臨床，其左旋體鎮痛作用強，右旋體作用極弱，供藥用的為其外消旋體。美沙酮為μ受體激動劑，其作用與嗎啡相當，但耐受性、成癮性發生較慢，戒斷癥狀輕，可用作戒毒藥。

美沙酮為阿片受體非環狀配體，是一個高度柔性分子，由于羰基極化，碳原子上帶有部分正電荷，與氨基氮原子上孤對電子相互吸引，通過非共價鍵的相互作用可使之與哌替啶構象相似，可以看作是開環的哌啶類化合物。對其結構進行改造，可得到右嗎拉胺和右丙氧芬。右嗎拉胺的鎮痛作用較嗎啡強，且口服效果良好，成癮性等副作用也較小。右丙氧芬于1957年用于臨床，其右旋體具有鎮痛作用，是成癮性很小的鎮痛藥，鎮痛作用為嗎啡的1/15，適用于由慢性病引起的疼痛。

2.典型藥物

鹽酸美沙酮　Methadone Hydrochloride

化學名為4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮鹽酸鹽。

本品無色結晶或白色結晶性粉末；無臭，味苦。熔點230～234℃。易溶于醇和三氯甲烷，在水中溶解，不溶于醚和甘油。水溶液在20℃時pKa=8.25。1％水溶液pH為4.5～6.5。

本品具有旋光性，其左旋體旋光度為-145°，鎮痛活性大于右旋體。臨床上常用其外消旋體。

本品羰基位阻較大，因而化學反應活性顯著降低，不能生成縮氨脲或腙，也不能被鈉汞齊或異丙醇鋁還原。本品水溶液遇常見生物堿試劑，能生成沉淀，例如與苦酮酸產生沉淀；與甲基橙試液亦可產生黃色的鹽（1:1）沉淀，加入過量氫氧化鈉液，析出游離堿，熔點76℃。

本品游離堿的有機溶液在30℃貯存時，形成美沙酮的N-氧化物。

本品水溶液光照射部分分解，溶液變成棕色，pH發生改變，旋光率降低。

本品為阿片受體激動劑，鎮痛效果比嗎啡、哌替啶強，其左旋體鎮痛作用比右旋體強20倍。適用于各種劇烈疼痛，并有顯著鎮咳作用，毒性較大，有效劑量與中毒劑量比較接近，安全度小，但成癮性較小，臨床上主要用于海洛因成癮的戒除治療（脫癮療法）。

美沙酮的制備系由環氧丙烷與二甲胺進行胺化反應，經氯化、縮合，制得4-二甲氨基-2，2-二苯基戊腈（不溶于正己烷的異構體分離），再與溴化乙基鎂反應和水解后得美沙酮，成鹽即得本品。

三、鎮痛藥的構效關系

在大量嗎啡類似物的基礎上，進行了構效關系研究，見圖5-1。

同時對嗎啡類藥物立體構象進行了研究，嗎啡以及合成鎮痛藥具有相似的立體構象：當嗎啡中的哌啶環為椅式構象時，苯基以直立鍵取代在哌啶環的4位上。合成鎮痛藥哌替啶、噴他佐辛等通過鍵的旋轉，可轉變為相似的構象；美沙酮為開鏈化合物，通過羰基碳的部分正電荷與氮原子上的未共用電子對配位，可形成類似的哌啶環，也成相似的構象。

同步測試

一、選擇題

（一）A型題（最佳選擇題）

1.以下屬于嗎啡喃類的合成鎮痛藥是（　）。

A.鹽酸哌替啶

B.酒石酸布托啡諾

C.鹽酸布桂嗪

D.苯噻啶

E.右丙氧芬

2.以下藥物分子中有兩個手性碳的是（　）。

A.鹽酸美沙酮

B.右丙氧芬

C.鹽酸布桂嗪

D.苯噻啶

E.嗎啡

3.以下對哌替啶描述錯誤的是（　）。

A.易吸潮，遇光易變質

B.又名杜冷丁

C.口服生物利用度約為50％，需注射給藥

D.分子中有酯鍵，易被水解失效

E.體內代謝生成的去甲哌替啶，驚厥作用大2倍，產生毒性

4.以下分子中沒有雙鍵，卻存在順反異構體的藥物有（　）。

A.布桂嗪

B.苯噻啶

C.溴己新

D.哌替啶

E.曲馬多

5.以下鎮痛藥中以其左旋體供藥用，右旋體無效的是（　）。

A.美沙酮

B.芬太尼

C.哌替啶

D.布桂嗪

E.嗎啡

6.下列藥物中屬于哌啶類的合成鎮痛藥有（　）。

A.布桂嗪

B.美沙酮

C.哌替啶

D.噴他佐辛

E.苯噻啶

7.鹽酸嗎啡注射液放置過久，顏色變深，發生的化學反應是（　）。

A.水解反應

B.還原反應

C.加成反應

D.氧化反應

E.聚合反應

8.嗎啡易被氧化變色是由于分子結構中含有的基團是（　）。

A.醇羥基

B.雙鍵

C.醚鍵

D.哌啶環

E.酚羥基

9.嗎啡具有堿性，與鹽酸可生成穩定的鹽，這是由于嗎啡結構中含有的功能基團是（　）。

A.伯氨基

B.仲氨基

C.叔氨基

D.雙鍵

E.苯基

10.下列藥物中屬于氨基酮類的合成鎮痛藥是（　）。

A.納曲酮

B.美沙酮

C.氫嗎啡酮

D.納洛酮

E.羥嗎啡酮

（二）B型題（配伍選擇題）

A.右丙氧芬

B.鹽酸曲馬多

C.磷酸可待因

D.鹽酸布桂嗪

E.枸櫞酸芬太尼

1.右旋體用于止痛，鎮咳作用很小，而其左旋體用于鎮咳，幾乎無鎮痛作用（　）

2.鎮痛作用弱于嗎啡，主要用作中樞性鎮咳藥（　）

A.具有4-苯基哌啶結構

B.具有3-庚酮結構

C.具有4-苯氨基哌啶結構

D.具有N-甲基環己胺結構

E.具有哌嗪結構

3.鹽酸美沙酮（　）

4.枸櫞酸芬太尼（　）

5.鹽酸哌替啶（　）

6.鹽酸布桂嗪（　）

A.嗎啡

B.哌替啶

C.美沙酮

D.納洛酮

E.芬太尼

7.為合成鎮痛藥，化學結構屬哌啶類，鎮痛作用弱于嗎啡，有成癮性（　）

8.為合成鎮痛藥，化學結構屬哌啶類，鎮痛作用強于嗎啡，作用時間短暫，臨床用于輔助麻醉（　）

9.為天然生物堿，鎮痛作用強，成癮性大，臨床用作鎮痛藥，屬麻醉性藥物，須按國家法令管理（　）

10.為阿片受體拮抗劑，臨床用于嗎啡等引起的呼吸抑制的解救（　）

（三）X型題（多項選擇題）

1.以下是鹽酸美沙酮的代謝途徑的是（　）。

A.羥基還原

B.甲基氧化

C.N-氧化

D.N-去甲基化

E.苯環羥基化

2.以下藥物中屬于麻醉藥品，需按國家有關法令管理的是（　）。

A.鹽酸哌替啶

B.磷酸可待因

C.鹽酸曲馬多

D.鹽酸美沙酮

E.鹽酸嗎啡

3.以下對嗎啡氧化有促進作用的是（　）

A.日光

B.重金屬離子

C.堿性條件

D.中性條件

E.空氣中的氧

4.美沙酮化學結構中含有的基團是（　）。

A.苯基

B.酮基

C.二甲氨基

D.芳香氨基

E.酚羥基

5.下列藥物中屬于哌啶類的合成鎮痛藥的有（　）。

A.布托啡諾

B.哌替啶

C.美沙酮

D.芬太尼

E.噴他佐辛

6.以下與嗎啡性質相符的有（　）。

A.在鹽酸或磷酸存在下加熱后，再加稀硝酸呈紅色

B.遇光易變質

C.顯芳伯胺的特征反應

D.與鉬硫酸試液反應呈紫色，繼變為藍色

E.與甲醛硫酸試液反應呈紫堇色

7.按化學結構分類合成鎮痛藥有（　）。

A.哌啶類

B.氨基酮類

C.苯基酰胺類

D.嗎啡喃類

E.苯嗎喃類

8.以下與鎮痛藥受體相符的是（　）。

A.一個平坦的結構與藥物的苯環相適應

B.有一個陽離子部位與藥物的負電中心相結合

C.有一個陰離子部位與藥物的正電中心相結合

D.有一個方向合適的凹槽與藥物的叔氮原子相適應

E.有一個方向合適的凹槽與藥物結構中相當于嗎啡的C15/C16烴基部分相適應

9.以下描述與嗎啡相符的是（　）。

A.具有部分氫化的菲環母核

B.具有5個手性碳原子，呈左旋性

C.易發生氧化反應，顏色變深，生成毒性較大的偽嗎啡

D.易發生還原反應，失去活性

E.由阿片中提取得到

10.以下與苯噻啶相符的是（　）。

A.化學結構中含有噻吩環和哌啶環

B.化學結構與賽庚啶類似

C.具有抗組胺作用

D.為阿片受體激動劑，用作強鎮痛藥

E.臨床用于治療偏頭痛

二、問答題

1.合成類鎮痛藥按結構可以分成幾類？這些藥物的化學結構類型不同，但為什么都具有類似嗎啡的作用？

2.根據嗎啡與可待因的結構，解釋嗎啡可與中性三氯化鐵反應，而可待因不反應，以及可待因在濃硫酸存在下加熱，又可以與三氯化鐵發生顯色反應的原因。

（吳蔚）