第一節　概述

一、藥物的純度

雜質是指藥物中存在的無治療作用或影響藥物的穩定性和療效，甚至對人健康有害的物質。

藥物的純度，是指藥物的純凈程度。在藥物的研究、生產、供應和臨床使用等方面，必須保證藥物的純度，才能保證藥物的有效和安全。通常可從藥物的結構、外觀性狀、理化常數、雜質檢查和含量測定等方面作為一個有聯系的整體來表明和評定藥物的純度，所以在藥物的質量標準中就規定了藥物的純度要求。藥物中含有雜質是影響純度的主要因素，如藥物中含有超過限量的雜質，就有可能使理化常數變動，外觀性狀產生變異，并影響藥物的穩定性；雜質增多也使含量明顯偏低或活性降低，毒副作用顯著增加。因此，藥物的雜質檢查是控制藥物純度的一個非常重要的方面，所以藥物的雜質檢查也可稱為純度檢查。

一般化學試劑不考慮雜質的生理作用，其雜質限量只是從可能引起的化學變化上的影響來規定。故一般情況下不能與臨床用藥的純度互相代替。

隨著分離檢測技術的提高，通過對藥物純度的考察，能進一步發現藥物中存在的某些雜質對療效的影響或其具有的毒副作用。且隨著生產原料的改變及生產方法與工藝的改進，對于藥物中雜質檢查任務或限量要求也就有相應的改變或提高。

二、雜質的來源

藥物中雜質的檢查任務是根據可能存在的雜質來確定的，因此，只有了解藥物中雜質可能的來源，才可能有針對性地制定出雜質檢查的任務。藥物中存在的雜質主要來源于藥物的生產過程和藥物的貯藏過程。

（1）在生產過程中引入的，藥物在生產過程中由于原料不純、反應不完全、副反應的發生、加入的試劑和溶劑等在精制時未完全除凈、生產器皿有雜質等原因，可能引入未作用完全的原料、試劑、中間體或副產物以及其他雜質。例如以水楊酸為原料合成阿司匹林時，若乙酰化反應不完全可能引入水楊酸；地塞米松磷酸鈉在生產過程中使用大量甲醇和丙酮，可能會殘留在成品中，藥物在制成制劑的過程中，也可能產生新的雜質，如鹽酸普魯卡因注射劑高溫滅菌過程中，水解產生對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，而干燥的鹽酸普魯卡因原料則不會產生這兩種雜質，因此《中國藥典》現行版規定鹽酸普魯卡因原料藥不必檢查對氨基苯甲酸，而注射劑則要檢查此雜質。在藥物的生產過程中，常需用到試劑、溶劑，這些化合物若不能完全除去，也會引入有關雜質；如使用酸性或堿性試劑處理后，可能使產品中帶有酸性或堿性雜質；用有機溶劑提取或精制后，在產品中就可能有殘留有機溶劑。

（2）在貯藏過程中，在溫度、濕度、日光、空氣等外界條件影響下，或因微生物的作用，引起藥物發生水解、氧化、分解、異構化、晶型轉變、聚合、潮解和發霉等變化而產生的物質。其中，藥物因發生水解及氧化反應而產生雜質較為常見，如酯、內酯、環酰胺、鹵代烴及苷類等藥物在水分的存在下容易水解。如阿司匹林可水解產生水楊酸和醋酸；阿托品可水解產生莨菪醇和消旋莨菪堿等。在酸、堿性條件下或溫度高時，水解反應更易發生。具有酚羥基、巰基、亞硝基、醛基以及長鏈共軛多烯等結構的藥物，在空氣中易被氧化，引起藥物變色、失效甚至產生毒性的氧化產物，如二巰基丙醇易被氧化為二硫化物；用作麻醉劑的乙醚在日光、空氣及濕氣作用下，易氧化分解為醛及有毒的過氧化物。四環素在酸性條件下，可形成毒性較大的差向四環素；重酒石酸腎上腺素左旋體在溫度升高時可消旋化等。

三、雜質的種類

為了更好地認識雜質，有針對性和目的性地控制藥物中雜質存在的水平，現將雜質按性質和作用以及來源分類。

1.按性質分類

（1）影響藥物穩定性的雜質　一些雜質的直接作用是導致藥物不穩定，發生物理或化學改變，如水分的存在常會使含酯、酰胺等結構的藥物水解，分解產物常影響到藥物的安全性和有效性；金屬離子的存在，常催化氧化還原反應，如Cu2+催化，使維生素A、維生素E易被氧化等。

（2）毒性雜質　Ag+、Hg2+、Pb2+、Sb2+、Sn2+、Cd2+等離子的過量存在，常導致人體中毒，影響到用藥安全，應嚴格控制其限量。

（3）信號雜質　一些雜質，如氯化物、硫酸鹽等少量的存在，不會對人體產生危害，但此類雜質的水平可以反映藥物的生產工藝和儲存狀況是否正常，有助于控制和提高生產水平，因此，此類雜質又稱為“信號雜質”。控制這類雜質的限量，同時也就控制了有關雜質的限量。

2.按特點分類

（1）一般雜質　一般雜質是指在自然界中分布較廣，在多種藥物的生產和貯藏過程中容易引入的雜質，由于對此類雜質的控制涉及多種藥物，故在各版藥典的附錄中均規定了它們的檢查方法。《中國藥典》現行版四部通則規定了氯化物、硫酸鹽、硫化物、硒、氟、氰化物、鐵鹽、重金屬、砷鹽、銨鹽、干燥失重、水分、熾灼殘渣、易炭化物、殘留溶劑等任務的檢查方法。

（2）特殊雜質　特殊雜質是指在個別藥物的生產和貯藏過程中引入的雜質。如阿司匹林中的水楊酸、腎上腺素中的酮體、硫酸阿托品中的莨菪堿等，一般來說，某種雜質只存在于特定的藥物中，故其檢查方法收載于該藥物的質量標準，即藥典的正文中。

藥物中所含雜質按其結構又可分為無機雜質和有機雜質。按其性質還可分為信號雜質和有害雜質，信號雜質本身一般無害，但其含量的多少可反映出藥物的純度水平；有害雜質對人體有害，在質量標準中要加以嚴格控制。

藥典中規定的各種雜質檢查任務，系指該藥品在按既定工藝進行生產和正常貯藏過程中可能含有或產生并需要控制的雜質。凡藥典未規定檢查的雜質，一般不需要檢查。對危害人體健康、影響藥物穩定性的雜質，必須嚴格控制其限量。