1576年2月23日，由丹羽長秀負責監督營造，天下聞名的近江國安土城的本丸修筑完成。一座堅城佇立在琵琶湖畔，信長于同日移居安土城。可剛剛搬入新家的信長根本高興不起來。因為前不久，原將軍足利義昭帶著妻妾和畠山昭賢等人從紀伊國逃到毛利家領內，導致毛利家決定對信長正面開戰。另外，在足利義昭的鼓動下，原本從屬于信長的丹波國領主波多野秀治、波多野秀尚兄弟對織田家豎起反旗。接著石山本愿寺和紀伊雜賀黨也再次舉兵，反信長活動出現了愈演愈烈的情況。
4月14日，石山本愿寺內，足利義昭組織毛利輝元、本愿寺顯如等反信長勢力召開集會。“可惡的信長，這次一定讓他好看。”足利義昭信心十足的說。雖然義昭已經被流放，但仍以將軍的身份坐在上座。“這次集本愿寺、雜賀黨、波多野、毛利我們四家之力一定要打敗信長”。顯如上人分析道：“織田信長連年征戰，已是強弩之末，現在出兵，一定能旗開得勝。”“好，只要大家幫我奪回將軍職位，賞賜少不了大家的。”就這樣以足利義昭為首的第二次信長包圍網正式開始。
“報，信長大人，本愿寺、雜賀黨、波多野聯軍約3萬人馬在大坂集結。南近江坂本城的明智光秀大人請求援軍。”正在書房把玩地球儀的信長接到了探馬的消息。“知道了，退下吧”。信長一邊轉著地球儀一邊在思考對策，北方留柴田勝家以防上杉，不能動。近江猴子準備出兵播磨，不能動。信忠鎮守東邊以防武田，也不能動。算來算去，能夠出動的兵力除了安土城的1萬人，也只有近畿的明智光秀和新降服的有岡城城主荒木村重了。唉，可誰能為大將呢？正在信長苦惱之時。“報，細川藤孝求見”。“快請”。“參見主公。”“請起”。“光秀大人的坂本城危險了，不知道主公何時出兵？”。“哈哈，看來你是擔心光秀了（明智光秀與細川藤孝是好友），不瞞你說，家中能征慣戰的將領都沒在身邊，我正為此事發愁呢。”“臣保舉一人，可為先鋒。”“何人？”“赤母衣眾出身的原田直政”。“好，目前軍情緊急也只能如此了，那就命原田直政為大將，你為監軍，傾安土城全力之兵攻打本愿寺！”。
荒木村重以及原田直政率兵趕到了坂本城，明智光秀急忙上前迎接。“光秀殿下，現在軍情如何？”原田問道。“目前對方在葦原扎下營寨，估計不久就會進攻坂本城。這段時間，通過我對敵方的觀察，他們糧草充足，時不時總有船只駛入木津灣，將物資搬運到三津寺去。目前只有備戰守城，好等待取勝的機會。”“既然知道了對方的屯糧重地，就應該前去偷襲，切斷敵軍的糧草補給。”原田直政一臉急切立功的樣子說道。一旁的細川藤孝說道：“不可，深入敵后太危險了。”“大丈夫豈能貪生怕死，信長大人既然委我重任，我一定要建功立業。明日，你們幫我牽制敵人，我率3000士兵奇襲三津寺”。荒木村重說道：“原田大人既然執意一戰，我等一定盡力幫你贏取時間。”細川藤孝搖了搖頭，“若如此，我需留2000人馬守城，坂本城絕對不能有失。”“那好，明日就荒木與明智大人隨我出戰”。
雖說只是牽制敵人，但波多野和石山軍的反擊讓明智光秀和荒木村重感覺到十分棘手。波多野方由大將荒木氏綱帶領“丹波赤鬼”赤井直正和“丹波青鬼”谷井教業對戰光秀隊，石山軍則派出下間賴廉、下間仲孝兩員大將對戰荒木村重。開戰沒多久，下間賴廉就識破了荒木村重誘敵牽制的戰略，以鐵炮隊進行防守，對來挑釁的織田軍進行炮火壓制。荒木村重沒有辦法只能被逼著與石山中進行了正面交鋒。光秀見狀也率領部隊與波多野軍戰在了一處。此時，原田直政率領3000士兵已經到達了三津寺，他率領眾人殺入了寺內，但寺內別說物資了，一個人都沒有。“不好，中計了！”就在原田直政覺醒的一剎那，從寺廟大殿的屋頂上發來令人驚悚的笑聲：“哈哈哈，原田直政，我們雜賀黨等你多時了！”。發出笑聲的正是雜賀黨首領鈴木佐大夫。“重秀、重朝，好好招呼我們的客人。”話音剛落，事先在四面屋頂埋伏好的鐵炮隊都擺出了準備射擊的姿勢。“撤退，撤退”原田直政瘋狂的喊了起來，那還撤的了，雜賀黨早已把寺院團團圍住。“射擊！”隨著鈴木佐大夫一聲號令，數百條火舌從屋頂放出，織田軍頓時亂作一團。鈴木重秀身穿無袖紅衣，頭上捆著黃色布帶，手持改造過的雜賀鐵炮，在打了幾槍過后，無聊地說道：“這么射擊太沒意思了，我要挑個給力的目標”。身邊手下的人說道：“那個盔甲上有綠色條紋的武士便是原田直政。”“好，看我給他來一發。”原田直政早已殺得盔歪甲斜，但還是無法沖到寺外，最后被鈴木重秀一槍爆頭，死于非命。得知原田直政噩耗的明智光秀和荒木村重，準備退回坂本城，但退路讓雜賀黨切斷，只能退守天王寺堡壘以待援軍。
細川藤孝聞訊，急忙寫信給信長稟明一切，請求援軍。信長得知消息后，肺都快氣炸了。“廢物！傳命令下去，原田直政戰敗沒收其一族領地！另外，去岐阜城調佐久間信盛，統尾張、三河、大和、河內、和泉、紀伊六國的兵力圍攻本愿寺。”信長心中想到，這個時候也只有佐久間這樣的老將才能相信了。但是時不我待，等大軍到來的話，估計坂本城就兇多吉少了。看來我還是需要拿出桶狹間那會兒的魄力才行，于是帶領淺井降將磯野員昌、堀秀政、金森長近三人，親自到若江城動員征兵。到了5月5日，只召集到3000余人。
5月7日上午，信長的3000人馬來到了天王寺堡壘外圍，包圍這里的聯軍足有1萬5千人之眾。望著人山人海的敵軍，信長絲毫沒有猶豫，親自帶領眾人殺向敵陣。“好久沒有這么痛快了，跟我沖！”。信長親自帶頭沖鋒，使得織田軍士氣大振，頓時下間仲孝的營地亂作一團。再說天王寺堡壘中，明智光秀聽到外面大亂，急忙拉起荒木村重向外觀看。“這是織田家木瓜紋的旗幟，援軍到了！”明智光秀興奮的說道。“快看，那不是主公么？坐騎是星河原毛，武器是宗三左文字，沒錯是主公。”荒木村重感動的熱淚盈眶。“咱倆找個時機，與信長大人里應外合定能取勝突圍。”就這樣，又一場激戰即將展開。