1568年末，日本的格局又出現了新的情況。西國方面，毛利元就打敗了尼子氏，成為了中國地方（日本地區的稱呼，像東海，近畿，陸奧一樣）的霸主。而近畿地方，面對信長上洛的形勢，三好家分裂成了兩派，以松永久秀帶領的主降派和以三好長逸為首的主戰派。關東地區，武田信玄見今川家已經無力回天，所以轉和德川家康結成聯盟，共分今川領地，武田攻駿河國，德川攻遠江國。北條氏康見武田毀盟，也轉與上杉結盟，共同對付武田，由今川軍師太原雪齋結成的武田今川北條“三國同盟”就此瓦解。而在京都，完成上洛的信長，則迎來了新的挑戰。

信長平定南近江后，從坂本城出兵，帶領足利義昭直奔京都御所。不久，大軍抵達京都，信長下令言明軍紀，不得影響百姓正常生活。為了保護足利義昭的安全，信長命令在京都附近修筑二條城。之后，京都附近的商人們、大名們、就連天皇手下的大紅人——菊亭晴季也來祝賀。可是在宴會上，義昭深深感到自己這個新上任的將軍完全沒有信長的風頭大。信長把京都的工作交給“猴子”和明智光秀之后，自己便動身回到了岐阜。

信長雖然對上洛十分高興，但是也慢慢的察覺到了自己和義昭之間不可調和的矛盾。這時，一個不速之客來到了岐阜。那就是曾經計劃殺害13代將軍的三好三人眾的筆頭——松永久秀。他的來意很明確，就是想投靠信長，然而對于這個曾經殺害將軍的人信長是如何處置的呢？答案令人難以想象，信長接受了降書。后來，事實證明信長這么做確實是對的，因為以松永久秀的影響力，近畿的其他勢力紛紛也向信長遞交了降書。

而義昭這邊，隨著信長逐漸平定近畿，自己也不斷感到空虛。義昭認為，是時候向世人說明一下自己和信長的關系了。于是義昭準備給信長加封，第一次是給信長所有統治地方的管領官職，沒想到被信長拒絕了。第二次加封信長為左近衛大將，也被信長拒絕了。這時候義昭才真正明白了自己不過是信長的傀儡而已。信長則一邊利用足利公方的名義向各大寺院和商人征取軍費，一邊關注著義昭的動向。在日野城攻略戰中送信的甲賀忍者們，受到了信長的欣賞，被信長收入自己帳下。而柴田和佐久間等人也在不斷的討伐三好家的亂黨。

就這樣過了一年，1570年，近畿逐漸平定，但義昭的小動作越來越多，不但開始加固城墻，而且招兵買馬。信長也注意到了這一點，于是親自寫信給義昭，其中的主要內容是限制義昭的權力：“第一，凡將軍欲發御內書（請奏天皇的奏折）必須先爭得信長的同意；第二，以前義昭所發布的任何指令視為無效；第三，對屬下進行嘉獎或責罰時必須由信長處理；第四，關于天下政務皆由信長處理，無須請示將軍；第五，天下大定后，一切禮儀由將軍實行。”這封信，信長是委托明智光秀轉給義昭的。義昭看后大怒，雙方的冷戰又加劇了。

最后義昭認識到了光靠自己的力量是不能對付信長的，于是發布密詔給各個有實力的大名，命他們討伐信長。最先接到密詔的就是曾經收留過義昭的越前朝倉家，接著伊勢的北畠家，已經降伏的三好義繼，就連本愿寺和紀伊的雜賀黨也對信長樹立反旗。遠在西國的毛利也收到了邀請，武田信玄也因此斷絕了和信長的同盟關系。信長這次面臨著很大的危機，到底該何去何從呢？