1941年，英國政府面對德國飛機狂轟濫炸的嚴酷現(xiàn)實，放棄了制造原子彈的念頭。7月，英國派遣科學(xué)家代表團訪美，敦促美國加緊原子武器的制造，團長奧利芬特請勞倫斯幫助說服美國政府，說明用鈾235作為原子彈材料，以及利用加速器提煉鈾235的現(xiàn)實可行性。勞倫斯立印想到羅伯特·奧本海默。奧本海默曾指導(dǎo)學(xué)生幫助他搞電磁分離鈾的實驗，效果極佳，使成本下降了50％—70％，給他留下了深刻印象。

這是奧本海默第一次參與核武器的發(fā)展計劃。憑借敏銳的洞察力，他立即看出了快中子對釋放原子能、制造原子彈的重要性。他出席了一系列最高級會議，參加討論與編制發(fā)展這種武器的戰(zhàn)略計劃。10月21日，在斯克內(nèi)克塔迪通用汽車公司的實驗室里召開了一次重要會議，討論生產(chǎn)原子彈的重要問題。在會上奧本海默提出了制造一枚原子彈所需鈾235數(shù)量的計算結(jié)果。根據(jù)他提供的數(shù)據(jù)整理的會議報告，成了原子彈設(shè)計的一個藍圖。

1942年1月，國防委員會（NDRC）鈾組主席康普頓正式聘請奧本海默參加原子彈“快速裂變”的研制工作，4個月后，他成了原子彈關(guān)鍵項目的負責人。歷史把制造原子彈的科學(xué)技術(shù)問題委任給了奧本海默。1941年底爆發(fā)子珍珠港事件，美國正式對日本宣戰(zhàn)。奧本海默認為贏得戰(zhàn)爭勝利已成為當時第一位的問題，他必須全力以赴投入原子彈的研制工作。

1942年夏天，奧本海默邀請了一批美國物理學(xué)界的精英在伯克利行政辦公大樓開會，研究原子彈的基本形狀、結(jié)構(gòu)、尺寸和實現(xiàn)核裂變的手段，壓攏與引爆的時間，制造原子彈的關(guān)鍵工藝與估算爆破威力等。組織工作有條不紊，幾周內(nèi)取得了重大進展。奧本海默初步展示了他科學(xué)組織家的才華，深受科學(xué)家們的贊賞。他們都把成功歸于奧本海默非凡的才能、敏捷的思路和善于綜合他人新思想的才干。

然而就在這次討論會上，特勒提出了利用輕元素的核聚變而不用重元素的核裂變來制造氫彈的構(gòu)想。費米進一步指出，原子核裂變后引起的高溫可能會引發(fā)核聚變，使氘放出更大的能量，氘核聚變放出的能量約為鈾235裂變時放出能量的5倍，而氘的制取要較鈾235便宜得多、方便得多。這本是科學(xué)思想的正常討論，但特勒多次在會上堅持要先制造氫彈。當時不論從技術(shù)上、戰(zhàn)略思想上、準備條件上、或從任務(wù)進度上都不可能馬上安排試制氫彈，只能把試制原子彈作為首要的戰(zhàn)略目標。從此，在奧本海默和特勒之間埋下了不和的種子，影響了各自后半生的命運。

由于原子彈試制任務(wù)日益擴大，與軍方的關(guān)系更加密切，1942年9月，軍方派格羅夫斯準將來主持“曼哈頓特區(qū)”，即原子彈的試制工作。他和奧本海默的出身、經(jīng)歷、情趣、學(xué)識、科學(xué)素養(yǎng)、甚至外形都大相徑庭；但他很快發(fā)現(xiàn)奧本海默學(xué)識淵博，具有正確評價各種技術(shù)方案和立即將關(guān)鍵的科學(xué)技術(shù)問題闡述清晰的卓越才能。在他和奧本海默就曼哈頓工程首次全面交換意見時，奧本海默根據(jù)原子彈工程的研制保密性強、而又急需展開學(xué)術(shù)思想自由交流的矛盾，提出建立綜合大型實驗室的主張，即把分散在高等學(xué)校的理論物理學(xué)家、實驗物理學(xué)家、數(shù)學(xué)家、化學(xué)專家、軍事專家、冶金和爆破專家集中于一處——該處須遠離交通樞紐及居民密集區(qū)，對外完全隔絕，保密工作可萬無一失，而內(nèi)部則可自由交流學(xué)術(shù)思想。格羅夫斯將軍采納了他的意見，并任命他為綜合實驗室主任（即后來的洛斯阿拉莫斯實驗室主任）。誰知這個任命遭到了聯(lián)邦調(diào)查局的堅決反對，認為奧本海默左翼活動的歷史根本不適宜于擔任機密性如此強的科研領(lǐng)導(dǎo)工作。

格羅夫斯將軍親自審閱了奧本海默的檔案材料，堅持認為奧本海默的非凡才能和工作熱忱完全可以抵消其歷史問題。他大權(quán)在握，頂住了聯(lián)邦調(diào)查局的種種壓力。聯(lián)邦調(diào)查局不發(fā)給奧本海默保安許可證，格羅夫斯照用他不誤，帶他去選擇綜合大型實驗室的地址，參加最機密的會議。1943年7月格羅夫斯向當局發(fā)出一份保薦奧本海默的報告：“希望立刻允許朱利葉·羅伯特·奧本海默參加工作，不受你們那些情報的限制，設(shè)計工作絕對不能缺少奧本海默?！彼K于為奧本海默爭取到了保安許可證。

奧本海默費了相當時日，歷盡艱辛，選擇了他少年時騎馬旅游過的新墨西哥州山區(qū)洛斯阿拉莫斯，作為發(fā)展原子彈的綜合實驗室基地，這里既能滿足保密要求，又能較快地為百余名科學(xué)家提供生活和工作場所。對此，格羅夫斯一下子就拍板決定了。1943年3月，奧本海默完成了各種籌建組織工作后，前往洛斯阿拉莫斯主持工作。

實驗室正式投入運行后，科學(xué)家們立即就原子彈制造的兩個“攔路虎”展開了熱烈的討論。這兩個“攔路虎”是：（1）能使原子彈的兩個彈芯在瞬間壓到一塊的機構(gòu)和方法；（2）是用鈾235還是用钚239才能更快地制成原子彈。奧本海默的學(xué)生澤爾貝爾對原子彈制造的機理作了全面系統(tǒng)的發(fā)言，供科學(xué)家們討論。他還介紹了一種“槍式”結(jié)構(gòu)，說明其能把兩塊亞臨界鈾壓到一塊，迅速引起核爆炸。

國家標準局來的一位青年物理學(xué)家內(nèi)德邁爾則提出了“內(nèi)爆法”的構(gòu)想，即將可裂變物質(zhì)制成空心球，周圍包以炸藥；當炸藥點燃后，利用外部周圍產(chǎn)生的壓力使空心球向內(nèi)擠壓，形成一個超過臨界質(zhì)量的實心球，從而迅速引起核爆炸。這個思想新穎奇特，但工藝細節(jié)他一時還說不清，因而遭到科學(xué)家們的圍攻和非議。然而，奧本海默卻獨具慧眼，積極支持內(nèi)德邁爾進行實驗和計算，形成“槍式結(jié)構(gòu)”與“內(nèi)爆法”。兩種工藝方案齊頭并進的局面。后來“內(nèi)爆法”在制造原子彈中屢建奇功，大大推進了原子彈的研制進程。

當時，沒有任何工廠能提供足夠的鈾235或钚239作為原子彈的實驗材料，這樣，就談不上制造原子彈了。格羅夫斯便下令立即建立橡樹嶺氣體分離、電磁分離鈾235的兩個巨型工廠，并在漢福特建立生產(chǎn)钚的巨大反應(yīng)堆。為了與德國爭時間、搶速度，這三個大工廠都是采取邊實驗、邊建設(shè)、邊開工的辦法投產(chǎn)的。當時問題之多、矛盾之大、擔子之重都是難以想象的。

為了適應(yīng)戰(zhàn)時科研的特殊需要，使科研工作有條不紊地高效運轉(zhuǎn)，奧本海默把綜合實驗室分為四個部，由有名望、有真才實學(xué)的科學(xué)家分別領(lǐng)導(dǎo)：貝特負責理論部，肯尼迪負責化學(xué)冶金部，巴徹爾負責實驗物理部，伯森斯海軍上校負責軍械部及工程。后來隨著工程的進展和擴大，又增設(shè)了一些部，或做了些調(diào)整。奧本海默本人負責總的科學(xué)技術(shù)規(guī)劃、協(xié)調(diào)和進度平衡。

由于把钚的提純及其他研制工作交給了洛斯阿拉莫斯實驗室，生產(chǎn)、建筑人員猛增，人口一下突破了3500人，增加了幾十倍。原來只為100多名科學(xué)家提供的科研及后勤設(shè)置遠遠不敷需要，飲水不足，伙食較差，住房擁擠，交通堵塞，問題成堆，怨聲載道。